Timozīns β4: dabiska terapeitiska molekula ar pieaugošu medicīnisko potenciālu

Nosaukumu skaidrojums

Timozīns β4 ir peptīds, kas sastāv no 43 aminoskābēm. To sarunvalodā dēvē arī par TB-500. Tas ir nedaudz maldinoši, jo oficiāli TB-500 peptīds ir timozīna β4 fragments, kas veidots no 4 vai 7 aminoskābēm. Praksē, sakot TB-500, lielākoties tiek domāts timozīns β4 (43aa) - ļoti labi izpētīts reģenerācijas peptīds.

Mūsu ieteikums ir tāds, ka, lai nesajauktu šīs vielas, vienmēr jārunā par aminoskābju daudzumu peptīdā:

• Oficiālajā un sarunvalodā timozīna β4 sastāvā vienmēr ir 43 aminoskābes.
• TB-500 (43aa) - tas ir timozīns β4 ar 43 aminoskābēm.
• TB- 500 (4aa) - tas ir timozīna β4 fragments, kas satur tikai 4 aminoskābes. Tas ir mazāk pētīts.
• Tb-500 (7aa) - var būt arī 7 aminoskābju versija.

Timozīna β4 iespējamās ietekmes apraksts, pamatojoties uz literatūras datiem. (Tas nav produkta apraksts, atruna ir lapas apakšā)

Timozīns β4 (Tβ4), pazīstams arī kā timbetasin, ir neliels olbaltumviela, ko veido 43 aminoskābes. Tas dabiski sastopams cilvēka un peles organismā. Zinātnieki ir radījuši arī laboratorijas (rekombinantās) versijas, lai to izmantotu pētniecībā un agrīnās medicīniskās testēšanas sākumā. Tā ķīmiskā formula ir C₂₁₂H₃₅₀N↪N₅₆O₇₈S, un tā masa ir aptuveni 4963 vienības (daltoni) [1].

Tas ir vislabāk pazīstams ar savām dziedinošajām un aizsargājošajām īpašībām organismā. Pētījumi liecina, ka tas palīdz ātrāk sadzīt brūcēm, veicina jaunu asinsvadu augšanu un samazina pietūkumu, rētas un orgānu bojājumus. Tas darbojas, palīdzot šūnām pārvietoties uz ievainojuma vietu, palielinot organisma dabiskos dziedinošos signālus (piemēram, VEGF ar HIF-1α) un aizsargājot tādus audus kā sirds, plaušas, aknas un kauli. Šķiet, ka tas arī aktivizē tādus procesus kā autofāgija, kas palīdz izvadīt bojātās šūnas.

Ir iespējams iegādāties ķīmisku reaģentu, kas satur TB-500 43 aa Invitro pētījumiem.

Aminoskābes timozīna beta 4 olbaltumvielā [1].

Šo priekšrocību dēļ tā tiek pārbaudīta dažādiem medicīniskiem lietojumiem - no sirds bojājumu un asinsrites traucējumu ārstēšanas līdz ādas dzīšanas uzlabošanai. Viena no versijām ar nosaukumu RGN-259 tiek testēta kā acu piliens retas radzenes slimības ārstēšanai. Jau ir pabeigts drošības pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem, kas liecina par pieaugošo interesi par šo daudzfunkcionālo terapeitisko peptīdu medicīnas pētniecībā.

Timozīna β4 drošums un paredzama farmakokinētika

Pirmajā klīniskajā pētījumā ar cilvēkiem Wang et al (2021) pārbaudīja timozīna β4 laboratorijas versiju (NL005) ar veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem Ķīnā [2]. Pētījums sastāvēja no divām daļām: viena grupa saņēma vienreizēju intravenozu devu no 0,05 līdz 25,0 mikrogramiem uz kilogramu, bet otra grupa 10 dienas saņēma ikdienas intravenozas devas 0,5, 2,0 vai 5,0 mikrogramus uz kilogramu. Abās grupās ārstēšana tika labi panesta - nopietnas blakusparādības vai devu ierobežojošas problēmas netika novērotas. Vienas devas lietošanas grupā aptuveni 57% dalībnieks ziņoja par vieglām līdz vidēji smagām blakusparādībām, kas bija mazāk nekā 70% dalībnieks, kas ziņoja par placebo grupā. Atkārtotu devu grupā 67% ārstētajiem dalībniekiem bija vieglas blakusparādības, salīdzinot ar 83% placebo grupā. Lielākā daļa blakusparādību bija labdabīgas un īslaicīgas, piemēram, nelielas laboratorisko rezultātu, EKG rādījumu vai audzēja marķieru izmaiņas.

Bija paredzams arī tas, kā organisms apstrādā narkotiku. Vienas devas lietošanas grupā maksimālā koncentrācija asinīs palielinājās, palielinoties devai, no 1,99 ng/ml pie mazākās devas līdz 230,07 ng/ml pie lielākās devas. Proporcionāli palielinājās arī kopējā zāļu iedarbība. Pusperiods (laiks, ko zāles paliek organismā) nedaudz palielinājās, lietojot lielākas devas, no aptuveni 0,5 līdz 2,1 stundai. Vairāku devu grupā zāles neuzkrājās organismā 10 dienas. Zāļu izvadīšanas ātrums no organisma un tilpums, kurā tās izplatījās, bija stabils. Svarīgi ir tas, ka ļoti nedaudziem dalībniekiem tika novērota imūnreakcija uz zālēm - tikai vienam dalībniekam vienas devas lietošanas grupā un diviem dalībniekiem vairāku devu lietošanas grupā, un šīs reakcijas bija īslaicīgas. Šie rezultāti liecina, ka zāles ir drošas, neizraisa būtisku imūnsistēmas reakciju un organismā uzvedas nemainīgi, padarot tās par labu kandidāti turpmākiem pētījumiem, tostarp miokarda infarkta ārstēšanai.

Timozīns β4 droši mazina smaga sausās acs sindroma simptomus

Timozīnu β4 saturoši acu pilieni ievērojami atvieglo smaga sausās acs sindroma simptomus. Sosne et al (2015) veica 2. fāzes klīnisko pētījumu, lai pārbaudītu 0,1% timozīnu β4 saturošus acu pilienus (ar nosaukumu RGN-259) pacientiem ar smagu sausās acs sindromu, tostarp pacientiem ar sausām acīm, kas radušās transplantāta pret saimnieku slimības (GVHD) dēļ [3]. Pacienti lietoja pilienus sešas reizes dienā 28 dienas, kam sekoja 28 dienas bez ārstēšanas. Pacienti, kas lietoja RGN-259, 56. dienā ziņoja par 35,1% mazāku diskomforta sajūtu acīs un 59,1% mazāku acu virsmas bojājumu simptomu skaitu, salīdzinot ar placebo grupu. Uzlabojās arī citi simptomi, piemēram, asaru stabilitāte un asaru tilpums. Netika konstatētas nekādas drošības problēmas, un ārstēšana tika labi panesta. Šie rezultāti apstiprina RGN-259 piemērotību kā potenciālu ārstēšanas līdzekli cilvēkiem ar smagu sausās acs sindromu.

Timozīns β4 uzrāda plašu drošības rezervi

Timozīna β4 intravenozajai lietošanai veseliem cilvēkiem ir plaša drošības robeža. Citā pētījumā Ruff et al (2010) testēja sintētisko timozīnu β4 veseliem brīvprātīgajiem, izmantojot četras dažādas intravenozas devas - 42, 140, 420 un 1260 mg [4]. Pēc drošības pārbaudes viņi 14 dienas vienu reizi dienā iedeva tādas pašas devas. Abās fāzēs ārstēšana tika labi panesta. Visas blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas, un nopietnu reakciju nebija. Zāļu darbības veids organismā (farmakokinētika) palielinājās proporcionāli devai, un laiks, ko tās uzturējās organismā, bija ilgāks, lietojot lielākas devas. Šie rezultāti atbalsta turpmākus timozīna β4 pētījumus stāvokļos, kas saistīti ar vāju asins plūsmu, piemēram, insulta vai miokarda infarkta gadījumā.

Timozīns β4 paātrina hronisku kāju čūlu dzīšanu

Lokāli lietots timozīna β4 gels paātrina kāju čūlu dzīšanu. Otrās fāzes klīniskā pētījumā, kas tika veikts astoņos centros Eiropā, Guarnera et al (2010) testēja lokāli lietotu timozīna β4 gelu (ieskaitot 0,03% versiju) 73 pacientiem ar hroniskām kāju čūlām, kuru cēlonis ir slikta asinsrite (venozas čūlas) [5]. Ārstēšana tika izmantota kopā ar standarta aprūpi, piemēram, kompresijas pārsējiem un brūču attīrīšanu. 0,03% želeja izrādījās visefektīvākā: aptuveni 25% pacientam trīs mēnešu laikā brūces pilnībā sadzija, īpaši pacientiem ar vieglām vai vidēji smagām čūlām. Ārstēšana bija droša, un nopietnas blakusparādības netika novērotas. Šī dziedinošā iedarbība apstiprina iepriekš laboratorijā iegūtos datus, ka timozīns β4 veicina ādas reģenerāciju, stimulējot ādas šūnu kustību, kolagēna veidošanos un jaunu asinsvadu augšanu.

Pētījums par mērenu sausās acs sindromu liecina par daļēju ieguvumu 

II fāzes klīniskā pētījumā, izmantojot specializētu vides stresa modeli (Controlled Adverse Environment, CAE™), Sosne un Ousler (2015) pētīja acu pilienu, kas satur 0,1% timozīna β4 (RGN-259), ietekmi 72 pieaugušajiem ar vidēji smagu līdz smagu sausās acs sindromu [6]. Šis viena centra, randomizētais, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums ilga 28 dienas un ietvēra sešas plānotas vizītes 32 dienu laikā. Dalībniekiem pēc nejaušības principa tika piešķirts saņemt RGN-259 vai placebo. Galvenie pētījuma mērķi - acu diskomforta sajūtas samazināšanās un mazāka radzenes krāsas maiņa - neuzrādīja statistiski nozīmīgu uzlabojumu plānotajā mērījumu punktā 29. dienā. Tomēr vairāki citi rezultāti bija pozitīvi ārstētajai grupai. Salīdzinot ar placebo, 28. dienā CAE™ iedarbības radītais diskomforts samazinājās par 27%, un ievērojami uzlabojās centrālās un augšējās radzenes veselība. Uzlabojās arī citi simptomi, piemēram, acu apsārtums, asaru stabilitāte un ikdienas simptomu novērošana. Nebija novērota ar zālēm saistīta nevēlama blakusiedarbība, un drošības novērtējumi neuzrādīja nekādas problēmas dažādu acu veselības pārbaužu laikā. Lai gan primārie galīgie rādītāji netika sasniegti paredzētajā laikā, šie rezultāti liecina, ka timozīns β4 bija drošs un uzrādīja daudzas labvēlīgas pazīmes, kas liecina par nepieciešamību veikt plašākus pētījumus un, iespējams, pārplānot rezultātu mērījumus.

Timozīns β4 hronisku radzenes čūlu ārstēšanā

Atsevišķā līdzjūtīgas lietošanas gadījumu sērijā Dunn et al (2010) pētīja četrus pacientus vecumā no 47 līdz 84 gadiem ar ilgstošām neirotrofiskām radzenes čūlām, ko izraisīja tādi apstākļi kā herpes zoster ophthalmicus un diabēts [7]. Šiem pacientiem pēc parastās ārstēšanas, piemēram, ar antibiotikām, mitrinošiem līdzekļiem, steroīdu pilieniem vai aizsarglēcām, uzlabojumu nebija. Viņiem četras nedēļas četras reizes dienā četras reizes dienā lietoja timozīnu β4 saturošus acu pilienus (piegādātājs RegeneRx Biopharmaceuticals). Rezultāti liecināja par individuāliem uzlabojumiem: vienam pacientam radzenes bojājums pilnībā sadzīvoja 25 dienu laikā un palika slēgts līdz 56. dienai; citam pacientam līdz 28. dienai ievērojami samazinājās bojājuma izmērs; trešajam pacientam bija vērojama aizkavēta, bet pakāpeniska dzīšana līdz 70. dienai; un ceturtajam pacientam bojājums sadzīvoja līdz 42. dienai un palika slēgts. Neviens no pacientiem neziņoja par sāpēm vai blakusparādībām, un visiem pacientiem palielinājās komforts un samazinājās apsārtums. Ir zināms, ka timozīns β4 palīdz atjaunot acs audus, mazina iekaisumu un regulē dziedēšanā iesaistītos enzīmus, un šī nelielā pētījumu sērija atbalsta turpmākus klīniskos pētījumus par grūti ārstējamiem radzenes bojājumiem.

Timozīns β4 samazina dzīšanas laiku 

Pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēkiem liecina, ka timozīns β4 var paātrināt brūču dzīšanu un samazināt laiku, kas nepieciešams, lai brūces pilnībā aizvērtos. Dzīvnieku modeļos, kuros izmantoja pilna ādas biezuma brūces, piemēram, normālām žurkām, ar diabētu slimām pelēm, ar steroīdiem ārstētām žurkām un novecojušām pelēm, tas konsekventi palīdzēja ātrāk dzīt brūces [9]. Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar venozām čūlām un dekubīta čūlām, tiem, kuri saņēma timozīnu β4 un dzīvoja apmēram mēnesi ātrāk nekā tiem, kuriem tika lietots placebo. Kamēr pētījumos ar dzīvniekiem tika aplūkots brūču dzīšanas ātrums, pētījumos ar cilvēkiem galvenā uzmanība tika pievērsta laikam, kas nepieciešams, lai šīs brūces pilnībā sadzītu. Šķiet, ka tas darbojas, izmantojot vairākus dziedēšanā iesaistītus mehānismus, tostarp veicinot šūnu kustību, palīdzot cilmes šūnām atjaunot audus, mazinot iekaisumu, aizsargājot šūnas no bojājumiem un, iespējams, samazinot infekcijas risku. Šie rezultāti liecina, ka tas ir universāls līdzeklis gan normālu, gan grūti dzīstošu brūču ārstēšanai. Tomēr vēl ir vajadzīgi papildu pētījumi, lai apstiprinātu tās priekšrocības, noteiktu labāko devu un formu un identificētu pacientus, kuri varētu gūt vislielāko labumu.

Timozīna β4 gēls vēnu kāju čūlu ārstēšanā

Lai pārbaudītu timozīna β4 lietošanu venozo kāju čūlu gadījumā, Guarnera et al (2007) izstrādāja rūpīgi kontrolētu Eiropas pētījumu, kas tika veikts 10 Itālijas un Polijas slimnīcās [10]. Pētījums bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums ar trim devu grupām, katrā no kurām bija 24 dalībnieki, un trīs no četrām saņēma timozīnu β4. Visi dalībnieki saņēma arī standarta brūču aprūpi, tostarp kompresijas zeķes un brūču attīrīšanu. Dalībnieki 84 dienas uz čūlām lietoja timozīna β4 gelu vai placebo gēlu, un pēc vēl 14 dienām tika veikta turpmāka pārbaude. Pētnieki mērīja, cik daudz čūlu bija pilnībā sadzijušas līdz 84. dienai un cik ilgā laikā vidēji tās bija sadzijušas. Viņi arī rūpīgi uzraudzīja drošību, pārbaudot timozīna β4 līmeni asinīs un ik nedēļu veicot laboratoriskos izmeklējumus. Ziņojuma sagatavošanas laikā pētījums vēl turpinājās, un pirmajā grupā (mazākā deva) bija iekļauts 21 cilvēks. Pētījuma stiprās puses bija stingri akls pētījums, rūpīga uzraudzība un precīzs brūces izmēra mērījums. Tomēr ierobežojumi bija mazs kopējais parauga lielums - 72 cilvēki, un pašlaik trūkst datu par rezultātiem.

Timozīna β4 plašas priekšrocības ādas dziedēšanā

Timozīns β4 veicina ādas brūču dzīšanu un audu reģenerāciju. Kleinman un Sosne (2016) plašākā apskatā apkopoti gan laboratorijas, gan cilvēku pētījumi par timozīna β4 ietekmi uz ādas dzīšanu [8]. Šis peptīds dabiski sastopams cilvēka audos un trombocītos, un tas ir pārbaudīts dažādās formās - piemēram, lokāli lietojamos želejos, injekcijās un sintētiskās vai dimeriskās versijās - gan dzīvniekiem, gan cilvēkiem. Dzīvnieku modeļos timozīns β4 konsekventi palīdzēja brūcēm ātrāk sadzīt, pat tādos sarežģītos gadījumos kā novecošanās, diabēts, steroīdu lietošana vai slikta asinsrite. Tas veicināja asinsvadu augšanu, ādas šūnu kustību un sakārtotu kolagēna struktūru, vienlaikus samazinot rētas veidošanos. Modeļos ar ierobežotu asins plūsmu tas uzlaboja arī ādas plāksteru izdzīvošanu un atveseļošanos pēc ekstremitāšu išēmijas, īpaši kombinācijā ar lēnas izdalīšanās sistēmām. Pētījumi ar dzīvniekiem parādīja, ka nedaudz augstāks dzīšanas ātrums bija ar peptīda dimeriskajām (dubultajām) formām, salīdzinot ar parasto monomēru.

Agrīnie drošības pētījumi ar cilvēkiem neuzrādīja būtiskas blakusparādības vai izmērāmu zāļu līmeni asinīs pēc lokālas lietošanas. Trīs nelieli II fāzes pētījumi ar cilvēkiem ar hroniskām brūcēm, piemēram, izgulējumiem, venozām čūlām un pemfigus, parādīja ātrāku dzīšanu, lietojot 0,02-0,03% timozīna β4 saturošus gelus, īpaši 4.-9. ārstēšanas nedēļā [8]. Lielākas vai mazākas devas nebija tik efektīvas, kas apstiprina optimālas devas nozīmīgumu. Peptīds darbojas vairākos veidos: tas aizsargā šūnas, samazinot iekaisumu, ierobežojot šūnu bojājumus un kontrolējot kaitīgās molekulas; tas veicina atjaunošanos, palīdzot ādas un asinsvadu šūnām kustēties un augt; un tas var pat veicināt reģenerāciju, aktivizējot cilmes šūnas un matu folikulus. Šī iedarbība ir saistīta ar konkrētiem peptīda fragmentiem un dažādiem šūnu signalizācijas ceļiem, tostarp tiem, kas saistīti ar ATP receptoriem, PI3K/AKT un siltuma šoka proteīniem.

Praksē 0,02-0,03% gela lietošana vienu reizi dienā 8 līdz 12 nedēļas šķiet daudzsološa pieeja hronisku brūču ārstēšanai. Ir pierādīts, ka I un II fāzes pētījumos aptuveni 200 pacientiem timozīns β4 ir drošs, un pat pētījumos ar lielām intravenozām devām netika novērotas nopietnas blakusparādības [8]. Lai gan timozīns β4 var veicināt šūnu migrāciju un asinsvadu augšanu, kas dažkārt ir saistītas ar vēža attīstību, ādas pētījumos nav novērota audzēju veicinoša ietekme, un daži pierādījumi pat liecina par pretvēža iedarbību dažu vēža veidu, piemēram, multiplās mielomas, gadījumā. Pārskatā secināts, ka turpmākajos pētījumos būtu jācenšas pielāgot devu atkarībā no brūces tipa, labāk noteikt peptīda iedarbību molekulārā līmenī un lielākos pētījumos ar cilvēkiem pārbaudīt modernākas versijas, piemēram, dimēru formas vai aktīvos fragmentus [8].

Timozīns β4 epidermolīzes bulozes (EB) gadījumā

Timozīns β4 ir pierādījis terapeitisko potenciālu pemfigus un citu smagu ādas bojājumu ārstēšanā. Tas ir arī pierādījis potenciālu tādu smagu ādas bojājumu ārstēšanā kā pemfigus (EB) - reta ģenētiska saslimšana, kas izraisa trauslu ādu un biežas pūslīšu veidošanās. Šī slimība ir sāpīga un palielina infekcijas, rētaudu, invaliditātes un pat ādas vēža risku. Pašlaik ārstēšana galvenokārt ir atbalstoša un sniedz ierobežotu atvieglojumu [11]. Tas ir neliels peptīds, kas dabiski sastopams lielākajā daļā audu un šķidrumu, tostarp brūču šķidrumos, un kas atbalsta dažādus dzīšanas procesus. Tas palīdz mazināt iekaisumu, novērš šūnu bojāeju, stimulē asinsvadu veidošanos, samazina rēta veidošanos un var aizsargāt pret infekciju.

Dažādiem peptīda reģioniem ir specifiskas lomas. Piemēram, daži posmi palīdz mazināt iekaisumu un fibrozi, bet citi palīdz šūnām izdzīvot, veicina šūnu kustību, stimulē jaunu asinsvadu veidošanos vai veicina sirds audu atjaunošanos. Runājot par mehānismiem, tas palīdz mazināt iekaisumu, bloķējot noteiktus šūnu signālus, piemēram, NF-κB, aizsargā ādas šūnas no bojājumiem, palielina barības vielu piegādi, stimulējot jaunu asinsvadu veidošanos, uzlabo ādas šūnu migrāciju un saistīšanos, kā arī samazina rētas, uzlabojot kolagēna nogulsnēšanos ādā. Tam piemīt arī antimikrobiālas un antioksidantas īpašības, kas var palīdzēt novērst infekcijas un oksidatīvā stresa radītos bojājumus [11].

II fāzes pētījumā, kurā piedalījās aptuveni 30 dalībnieki, pacientiem ar EB tika pārbaudītas trīs lokālas devas. Lai gan galīgais mērķis - pilnīga sadzīšana līdz 56. dienai - netika sasniegts, grupā, kas saņēma timozīnu β4, 14. dienā brūču platības bija mazākas nekā placebo grupā. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) vairs nepieprasa pilnīgu brūču slēgšanu kā primāro rezultātu EB pētījumos, kas nozīmē, ka joprojām tiek ņemti vērā daļēji uzlabojumi. Timozīna β4 spēja mazināt sāpes, uzlabot dzīšanu un atvieglot aprūpi padara to par piemērotu kandidātu EB ārstēšanai, jo īpaši ņemot vērā, ka jaunākās gēnu terapijas joprojām ir sarežģītas un dārgas. Visos līdz šim veiktajos ādas pētījumos tas ir uzrādījis labvēlīgu drošības profilu, pat gados vecākiem, cukura diabēta un EB pacientiem [11].

Citi iespējamie ieguvumi veselībai, pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem 

Uzlabo glikēmijas kontroli un jutību pret insulīnu.

Timozīns β4 uzlabo glikozes līmeni asinīs un palielina jutību pret insulīnu muskuļu audos. Zhu et al (2012) pētījumā pētnieki 12 nedēļas lietoja ikdienas timozīna β4 devas pelēm ar diabētu, lai noskaidrotu, vai tas palīdz regulēt cukura līmeni asinīs [12]. Pelēm ar diabētu (īpašs celms ar nosaukumu KK Cg-Ay/J) injicējot ievadīja 100 ng timozīna β4 uz 10 g ķermeņa svara. Salīdzinot ar neārstētām diabēta pelēm, tām, kurām tika ievadīts timozīns β4, glikozes tolerances testos bija labāki rezultāti, zemāks HbA1c līmenis (ilgtermiņa cukura līmeņa asinīs rādītājs), samazināts triglicerīdu līmenis un augstāks adiponektīna (hormona, kas palīdz palielināt organisma jutību pret insulīnu) līmenis. Svarīgi, ka tas arī uzlaboja muskuļu šūnu reakciju uz insulīnu, pastiprinot signālu, ko sauc par fosforilētu AKT. Šāda iedarbība netika novērota veselām pelēm, kas liecina, ka tas iedarbojas tieši diabēta kontekstā.

Atjauno asins plūsmu un nervu funkciju diabētiskās neiropātijas gadījumā.

Timozīns β4 atjauno bojātus mikrovaskulus un uzlabo nervu funkciju diabētiskās neiropātijas modeļos. Wang et al (2012) pārbaudīja timozīna β4 iedarbību uz pelēm ar 2. tipa diabētu, kurām attīstījās diabētiskā neiropātija (nervu bojājumi, ko izraisa augsts cukura līmenis asinīs) [13]. Tas palīdzēja atjaunot asins plūsmu un asinsvadu blīvumu sēžas nervā, kas ir galvenais nervs kājā. Tas arī uzlaboja šo nervu darbību. Diabēta nervos tas palielināja dziedinošā proteīna angiopoietīna-1 (Ang1) līmeni un samazināja angiopoietīna-2 (Ang2) līmeni, kas saistīts ar asinsvadu bojājumiem. Šīs izmaiņas tika novērotas šūnās, kas izklāj asinsvadus, un Švanna šūnās, kuras nodrošina nervu veselību. Laboratorijas testos, izmantojot cilvēka šūnas, tas arī palīdzēja aizsargāt asinsvadu augšanu augsta cukura satura apstākļos. Kopumā šie ieguvumi, šķiet, darbojas caur PI3K/AKT ceļu, kas palīdz uzturēt asinsvadu stabilitāti un funkciju, kas ir svarīgi nervu bojājumu atjaunošanai diabēta gadījumā.

Atdzīvina diabēta pacientu asinsvadu šūnas

Timozīns β4 atjauno galvenās šūnu funkcijas diabēta pacientu bojātajās asinsvadu endotēlija šūnās. Su et al. (2022) pētīja, kā timozīns β4 ietekmē asinsvadu šūnas, kas izveidotas no cilmes šūnām, kuras ņemtas no diabēta pacientiem [14]. Šīs laboratorijā audzētās šūnas (sauktas par dia-hiPSC-EC) normāli nedarbojas labi. Pēc 600 ng/ml timozīna β4 ievadīšanas šīs šūnas uzrādīja labāku izdzīvošanu, ātrāku augšanu un lēnāku novecošanu. Tās arī saražoja mazāk kaitīgu olbaltumvielu, piemēram, endotelīnu-1 (ET-1), kas var izraisīt asinsvadu sašaurināšanos, un MMP-1, kas noārda audus. Tas nenovērsa visu - tas neatjaunoja šūnu enerģijas līmeni vai dažus citus nelīdzsvarotības traucējumus -, bet tas tomēr palīdzēja vairākos svarīgos veidos. Kad šīs apstrādātās šūnas pārstādīja pelēm ar tipa diabētu, kurām bija slikta asinsrite kājās, asinsrite kājās ievērojami uzlabojās. Pētnieki secināja, ka tas uzlaboja šo pacientu iegūto šūnu izdzīvošanas un dziedināšanas spējas, aktivizējot AKT signalizāciju un samazinot kaitīgos iekaisuma faktorus.

Uzlabo ādas reģenerāciju diabēta un novecojušām pelēm. 

Timozīns β4 paātrina ādas dzīšanu pelēm ar diabētu un vecākām pelēm, pat ja to lieto kā īsu peptīdu. Philp et al (2003) pētījumā pētnieki testēja timozīnu β4 ar pelēm ar diabētu (db/db) un ļoti vecām pelēm (26 mēnešu vecumā), kurām bija dziļas ādas brūces [15]. Mērķis bija noskaidrot, vai tas var palīdzēt šīm brūcēm ātrāk sadzīt. Ārstēšanu veica lokāli, izmantojot PBS šķīdumu vai hidrogēlu. Pelēm ar diabētu tas uzlaboja brūču saraušanos (samazināja brūces lielumu) un palielināja kolagēna, kas palīdz atjaunot ādu, veidošanos. Visām pelēm ar diabētu līdz 8. dienai tika novērots pilnīgs ādas pārklājums, tātad keratinocītu (ādas šūnu) migrācijas atšķirības bija nelielas. Vecākām pelēm, kuras dabiski dzīst lēnāk, timozīns β4 ievērojami palīdzēja - tas paātrināja brūces aizvēršanos, uzlaboja keratinocītu kustību brūces virzienā un palielināja gan brūces kontrakciju, gan kolagēna līmeni. Svarīgi, ka preparāta veids (PBS vai hidrogēls) neietekmēja rezultātus - abi darbojās vienlīdz labi. Lai pārbaudītu, vai mazāka timozīna β4 molekulas daļa varētu darboties pati par sevi, pētnieki izmantoja īsu fragmentu, kas sastāv no septiņām aminoskābēm, ko sauc par LKKTETQ. Vecākām pelēm šis mazais peptīds darbojās tikpat labi kā pilnā garumā esošais timozīns β4, parādot, ka galvenā terapeitiskā iedarbība nāk no šīs konkrētās daļas, kas palīdz šūnu kustībā un kolagēna pārbūvē ar aktīna citoskeleta palīdzību.

Veicina diabētisko apdegumu dzīšanu 

Timozīns β4 veicina ādas apdegumu dzīšanu diabēta slimniekiem, uzlabojot asinsriti un mazinot iekaisumu. Kim un Kwon (2014) pētīja timozīnu β4 pelēm ar diabētu un smagiem ādas apdegumiem. Apdegumus izraisīja ar karstu ūdeni, un tie aptvēra 10 mm lielu platību [16]. Timozīnu injicēja pie brūces 5 mg/kg devā divas reizes nedēļā divas nedēļas. Salīdzinot ar neārstētām pelēm, peles, kas saņēma timozīnu β4, dzīvoja ātrāk, tām veidojās vairāk jaunu audu (granulējošo audu) un labāk auga asinsvadi brūces zonā. Turklāt tas samazināja olbaltumvielas RAGE līmeni, kas diabēta slimniekiem bieži vien ir augstā līmenī un veicina hronisku iekaisumu un sliktu brūču dzīšanu. Samazinot RAGE līmeni, tas var mazināt kaitīgo iekaisumu un palīdzēt atjaunot normālu asins plūsmu, kas ir ļoti svarīgi veiksmīgai diabēta ādas dzīšanai.

Uzrāda plašas priekšrocības brūču dziedēšanā daudzos apstākļos.

Timozīns β4 ir pierādījis spēcīgas brūču dzīšanas īpašības vairākos gadījumos, tostarp apdegumu, diabēta brūču, vēnu kāju čūlu, izgulējumu un retu ādas slimību, piemēram, pemfigus (EB), gadījumā, un gan pētījumos ar dzīvniekiem, gan cilvēkiem ir pierādījis izcilu drošību. Gao et al. (2022) pārskatīja vairākus pētījumus un konstatēja, ka visefektīvākās un vislabāk panesamās lokāli lietojamās koncentrācijas ir aptuveni 0,02-0,03% [17]. Tas dabiski atrodas trombocītos un brūču šķidrumā, kur tas mazina iekaisumu, stimulē jaunu asinsvadu veidošanos, veicina ādas šūnu migrāciju un samazina rētaudu veidošanos. Grauzēju apdegumu modeļos zemādas injekcijas (30 mg/kg divas reizes nedēļā) ievērojami paātrināja dzīšanu, īpaši kombinācijā ar citiem augšanas faktoriem, piemēram, bFGF. Diabētiskām brūcēm novecojušām pelēm, lokāli lietojot 0,01-0,03% timozīna β4, uzlabojās ādas ataugšana, asinsvadu attīstība un samazinājās iekaisums. Klīniskajos pētījumos tika konstatēts, ka 0,02% lokāla timozīna β4 lietošana paātrināja dekubitālo čūlu dzīšanu no četrām līdz deviņām nedēļām (II fāze, 72 dalībnieki), un 0,03% izraisīja pilnīgu brūču slēgšanos 33,3% pacientiem ar venozām kāju čūlām, salīdzinot ar 17,6% placebo grupā. EB pacientiem visas pārbaudītās devas (0,01%-0,10%) uzrādīja dzīšanas pazīmes, lai gan parauga lieluma ierobežojumi neļāva iegūt statistiski nozīmīgu rezultātu. 

Saskaņā ar iedarbības mehānismu viela iedarbojas visās dzīšanas fāzēs - agrīnajā fāzē, stabilizējot trombus un samazinot oksidatīvo bojājumu (ROS, NO); augšanas fāzē, stimulējot angiogenezi ar VEGF, PI3K/AKT un saistīto ceļu starpniecību; un beigu fāzē, atjaunojot ādas barjeru un novēršot pārmērīgu kolagēna vai fibroblastu uzkrāšanos. Atšķirībā no citiem augšanas faktoriem šī viela var izplatīties audos un pastiprina dabiskās dziedinošās reakcijas, neveicinot nevajadzīgu šūnu augšanu. Gao et al. norādīja arī uz ievadīšanas metodēm un drošību: lai gan intravenozi ievadītam timozīnam β4 ir īss pusperiods (~ 2,1 stunda), modernas sistēmas, piemēram, kolagēna-hitozāna sūkļi un etosomāli gēli, var pagarināt tā iedarbību. Vislabākos rezultātus dod lokāli lietojami 0,02-0,03% gēli, bet, tā kā tā iedarbībai ir zvanveida līkne, lielākas devas var nebūt labākas. Nav pierādīts, ka pat lietojot lielas intravenozas devas (līdz 1260 mg) veseliem cilvēkiem, būtu radušās drošības problēmas, taču tā augšanu stimulējošo īpašību dēļ ieteicams ievērot piesardzību cilvēkiem ar aktīvu vēzi. Hronisku brūču gadījumā autori iesaka lietot 0,02-0,03% timozīna β4 lokāli, izmantojot lēnas atbrīvošanās preparātus, kas pielāgoti pārsēju maiņas biežumam [17].

Nervu remonts diabētiskās neiropātijas gadījumā

Timozīns β4 atjauno asins plūsmu un nervu funkciju, aktivizējot angiopoetīna-1/Tie2 signalizācijas ceļu. Wang et al (2019) testēja timozīnu β4 pelēm ar diabētu un nervu bojājumiem (diabētiskā perifērā neiropātija) [18]. Pēc četru nedēļu ārstēšanas tas uzlaboja nervu vadītspēju un jutību pret temperatūru, palielināja mazo asinsvadu skaitu sēžas nervā un atjaunoja nervu aizsargbarjeras. Kad pētnieki bloķēja Tie2 receptoru, proteīnu, kas sadarbojas ar angiopoetīnu-1 (Ang1) , tas pārstāja darboties, pierādot, ka Ang1/Tie2 ceļš ir būtisks tā nervu atjaunošanas efektam. 

Atjauno nervus, nesamazinot cukura līmeni asinīs.

Turklāt ilgstoša ārstēšana ar timozīnu β4 veicina nervu reģenerāciju, neietekmējot glikozes līmeni asinīs. Atsevišķā 16 nedēļu ilgā pētījumā Wang et al (2015) pierādīja, ka, lai gan timozīns β4 nesamazināja cukura līmeni asinīs, tas uzlaboja nervu vadītspēju, sajūtas un atjaunoja veselīgu nervu struktūru (aksonu izmēru un mielīnu) [19]. Laboratoriskajos testos tas palīdzēja nervu šūnām attīstīt garākus zarus (neirītus), un šis efekts izzuda, kad tika bloķēts Tie2, atkal pierādot Ang1/Tie2 ceļa nozīmi. Šie pētījumi apstiprina, ka tas var palīdzēt labot diabēta izraisītus nervu bojājumus, uzlabojot asins apgādi un nervu struktūru, pat ja glikozes līmenis asinīs nemainās. 

Uzlabo kaulu dzīšanu un strukturālo izturību pelēm

Timozīns β4 veicina kaulu reģenerāciju, uzlabo saišu atjaunošanos un mazina kaulu zudumu iekaisuma gadījumā. Brady et al (2014) pētījumā ar peli pētīja, kā timozīns β4 ietekmē kaulu dzīšanu pēc kājas (fibulas) operācijas [20]. Peles saņēma vai nu fizioloģisko šķīdumu, vai arī timozīnu β4 6 mg/kg devā, ko injicēja organismā. 21. dienā ar timozīnu β4 apstrādātās grupas kauli bija 41% stiprāki lūzuma izturības ziņā un 25% stingrāki nekā kontroles grupā, kas liecina par spēcīgāku un kvalitatīvāku dzīšanu. Attēlos bija redzams 18% vairāk jaunizveidota mineralizēta kaula un 26% vairāk augsti mineralizēta (nobrieduša) kaula. Interesanti, ka dziedējošie audi (tā sauktais kaluss) bija 23% mazāki, ar 47% mazāk veca kaula un 31% vairāk jauna sūkļaina kaula, kas liecina par labāku kaula remodelāciju. Kopumā tas palīdzēja kaulam ātrāk sadzīt, un tas kļuva strukturāli stiprāks un efektīvāks.

Uzlabo saišu dzīšanu un mehānisko izturību

Timozīns β4 veicina saišu atjaunošanos un palielina dzīstošo audu stiepes izturību. Xu et al (2013) pētīja žurkas ar ķirurģiski pārgrieztu mediālo sānu saiti (MCL), kas ir galvenā ceļa locītavas stabilizējošā saite [21]. Viņi ielika nelielu daudzumu gela, kas saturēja tikai 1 µg timozīna β4, tieši traumas vietā. Pēc četrām nedēļām tāmosīna β4 grupas atjaunotajām saitēm bija labāka kolagēna struktūra - tās bija sakārtotākas un ar biezākām un stiprākām šķiedrām. Šīs izmaiņas nozīmēja, ka testēšanas laikā saites bija mehāniski stiprākas. Šis uzlabojums atbilst zināmai timozīna β4 lomai, kas veicina šūnu kustību, jaunu asinsvadu augšanu un kolagēna veidošanos, kas veicina labāku saišu dzīšanu.

Samazina iekaisumu un kaulu zudumu periodonta slimību modeļos.

Timozīns β4 mazina iekaisumu un aizsargā kaulus, kavējot pārmērīgu kaulu resorbciju. Lee et al (2016) pētīja timozīna β4 ietekmi uz šūnām, kas iesaistītas periodontīta un kaulu zuduma procesā [22]. Stresā pakļautās cilvēka periodonta saišu šūnās (PDLC), kas pakļautas ūdeņraža peroksīda iedarbībai, timozīna β4 līmenis dabiski samazinājās. Pievienojot papildu timozīnu β4, tas mazināja iekaisumu, samazinot kaitīgo vielu, piemēram, slāpekļa oksīda (NO), prostaglandīnu (PGE₂) un vairāku proiekaisuma citoķīnu (tostarp TNF-α un IL saimes locekļu) līmeni. Tas arī koriģēja RANKL/OPG attiecību, kas ir būtiska, lai kontrolētu kaulu masas zudumu.

Peļu kaulu smadzeņu šūnās, kas stimulētas kļūt par kaulu atjaunojošām šūnām (osteoklastiem), timozīns β4 bloķēja to veidošanos un izslēdza gēnus, kas atbild par kaulu noārdīšanos. Mehāniski tas inhibēja galvenos ceļus (MAPK un NF-κB), kas saistīti ar iekaisumu un kaulu zudumu. Turklāt Wnt5a signalizācijas ceļš ietekmēja timozīna β4 darbību - Wnt5a bloķēšana pastiprināja timozīna β4 darbību, bet Wnt5a peptīda pievienošana to pavājināja. Tas norāda, ka tas darbojas, izmantojot sarežģītu šūnu signalizācijas mijiedarbību, lai aizsargātu kaulus un mazinātu iekaisumu. 

Atbalsta augļa augšanu un orgānu attīstību grūtniecības laikā

Timozīns β4 veicina augļa augšanu un orgānu attīstību grūtniecības laikā. Veicot pētījumu ar grūsnām pelēm, Faa et al (2021) 14. un 17. grūtniecības dienā tām injicēja 6 mg/kg timozīna β4 [23]. Mātēm, kas dzimušas ārstētajām mātēm, dzimušajiem mazuļiem bija lielāks augums un attīstītāki orgāni - tostarp plaušas, sirds, nieres, smadzenes (smadzeņu garoza) un muguras striatums -, salīdzinot ar kontroles grupu. Šie rezultāti liecina, ka tas palīdz paātrināt orgānu veidošanos un augšanu, iespējams, uzlabojot asinsvadu veidošanos (angiogenezi), šūnu kustību un šūnu diferenciāciju, kas var būt lietderīgi priekšlaicīgas piedzimšanas vai aizkavētas attīstības gadījumos.

Samazina mirstību un iekaisumu smagas sepses modeļos

Timozīns β4 samazina mirstību un sistēmisko iekaisumu pēc smagas sepses. Badamchian et al (2003) pētīja grauzēju sepses modeli, izmantojot spēcīgu imūnās atbildes reakcijas ierosinātāju (LPS) [24]. Pēc LPS iedarbības dzīvniekiem bija zemāks timozīna β4 līmenis, kas tika novērots arī brīvprātīgajiem un pacientiem ar septisko šoku, kas liecina, ka iekaisuma laikā organisms patērē timozīnu β4. Pelēm, kurām 0, 2 un 4 stundas pēc LPS injekcijas deva 100 μg timozīna β4, tika konstatēta mazāka mirstība un samazināts iekaisuma signālu, piemēram, IL-1β un 6-keto-PGF1α, līmenis. Tas liecina, ka tas palīdz nomierināt pārmērīgu imūno reakciju un var pasargāt no letāla iekaisuma.

Samazina plaušu rētas un atjauno plaušu funkciju plaušu fibrozes gadījumos.

Plaušu fibrozes modelī timozīns β4 samazina plaušu rētas un uzlabo elpošanas funkciju. Bleomicīna izraisītā plaušu bojājuma modelī Yu et al (2025) ievadīja rekombinantu cilvēka timozīnu β4 (rhTβ4) pelēm inhalācijai agrīnā, vidējā vai vēlīnā plaušu bojājuma stadijā [25]. Visos gadījumos ārstēšana ar timozīnu β4 samazināja plaušu rētas, samazināja kolagēna līmeni un uzlaboja plaušu funkciju. Laboratorijas pētījumi parādīja, ka tas palēnina rētaudu veidojošo šūnu (fibroblastu) augšanu un kustību, novērš bojājošas izmaiņas plaušu gļotādas šūnās un kontrolē TGF-β1, kas ir galvenā fibrozes molekula. Tas liecina, ka tas darbojas vairākos posmos, lai aizsargātu plaušu struktūru un funkciju. 

Aizsargā sirdi un plaušas plaušu plaušu hipertensijas gadījumā.

Turklāt timozīns β4 aizsargā gan sirdi, gan plaušas plaušu hipertensijas modeļos. Wei et al. (2014) konstatēja, ka pelēm ar toksiska savienojuma (monokrotalīna) izraisītu plaušu hipertensiju tas samazina plaušu asinsspiedienu un samazina sirds labās puses paplašināšanos (labā kambara hipertrofiju) [26]. Molekulārie testi parādīja, ka tas ietekmē Notch3-Col3A1-CTGF signalizācijas ceļu, kas ir iesaistīts asinsvadu un audu remodelēšanā. Šie atklājumi norāda uz timozīna β4 spēju aizsargāt sirdi un plaušas, mazinot asinsvadu bojājošās izmaiņas.

Veicina vairāku orgānu dzīšanu ar augstu drošības profilu

Timozīns β4 veicina dzīšanu un orgānu aizsardzību vairākās sistēmās ar labvēlīgu drošības profilu. Philp un Kleinman (2010) veica plašu pārskatu, kurā parādīja, ka timozīns β4 veicina vairāku orgānu dzīšanu un aizsardzību bez būtiskām blakusparādībām [27]. Acu gadījumā lokāla lietošana 5 µg 5 µl divas reizes dienā palīdzēja ātrāk sadzīt radzenes apdegumiem un neizraisīja nevēlamu jaunu asinsvadu augšanu. Ādas gadījumā tas uzlaboja brūču dzīšanu diabēta un gados vecākiem dzīvniekiem, veicinot ādas šūnu kustību, kolagēna veidošanos un jaunu asinsvadu augšanu. Tas palīdzēja arī matu ataugšanai, aktivizējot matu folikulu darbību. Sirdī to pārbaudīja gan maziem (pelēm deva 400 ng), gan lieliem (cūkām deva 15 mg) dzīvnieku modeļiem un pierādīja aizsargājošu iedarbību, samazinot audu bojājumus, palielinot sirds šūnu izdzīvošanu un samazinot rētas pēc traumām. Sepses (LPS izraisītas) modeļos tas samazināja kaitīgo iekaisumu un palielināja izdzīvošanas rādītājus. Smadzenēs un centrālajā nervu sistēmā tas palīdzēja aizsargāt neironus no bojājumiem un veicināja oligodendrocītu - šūnu, kas veido mielīnu - aizsargapvalku ap nervu šķiedrām - augšanu. Mehāniski timozīns β4 darbojas, bloķējot iekaisuma molekulas, apturot audus noārdošos enzīmus (MMP), līdzsvarojot galvenos izdzīvošanas signālus, piemēram, NF-κB un Akt, un stimulējot cilmes šūnu darbību audu atjaunošanai. Svarīgi ir tas, ka drošības pētījumi ar žurkām un pērtiķiem neuzrādīja nekādu nevēlamu ietekmi pat lielās devās (250 mg/kg), kas norāda uz lielu drošības rezervi un lielu potenciālu lietošanai cilvēkiem [27].

Novērš plaušu bojājumus aortas reperfūzijas laikā

Timozīns β4 novērš reperfūzijas izraisītu plaušu bojājumu pēc aortas obstrukcijas. Yaman et al (2019), izmantojot aortas išēmiskā bojājuma modeli, žurkām iedeva 10 mg/kg timozīna β4 vienu stundu pirms aortas nosprostojuma vai 15 minūtes pirms asins plūsmas atjaunošanas [28]. Abas laika noteikšanas stratēģijas darbojās vienlīdz labi. Tas mazināja oksidatīvo stresu, iekaisuma citokīnus, uzlaboja antioksidantu līmeni plaušās un asinīs un mazināja audu bojājumus. Šie rezultāti liecina, ka tā ir efektīva, lai novērstu akūtu plaušu bojājumu, ko izraisa asins plūsmas pārtraukumi, īpaši operācijas vai traumas laikā.

Samazina barības vada rētas pēc operācijas

Lokāli lietots timozīna β4 gels atvieglo rīšanas grūtības pēc barības vada operācijas. Wang et al (2019) pētījumā astoņām cūkām tika veikta barības vada iekšējās gļotādas izņemšanas operācija (perianālā ESD), kas parasti izraisa sašaurinājumus [29]. Četras cūkas tika ārstētas ar lokāli lietojamu gelu, kas saturēja timozīnu β4, un četras cūkas netika ārstētas. Visām radās striktūras, bet tām, kurām tika ievadīts timozīns β4, striktūras bija mazāk smagas, tām bija nepieciešams mazāk balona procedūru barības vada atkārtotai atvēršanai (p = 0,002) un tās dzīvoja ātrāk (p = 0,012). Pētnieki uzskata, ka tas darbojās, samazinot rētaudus un veicinot šūnu kustību un dzīšanu, samazinot bieza kolagēna uzkrāšanos, kas izraisa sašaurinājumus. Netika ziņots par blakusparādībām.

saglabā asinsvadu struktūru un novērš aortas aneirismas.

Timozīns β4 aizsargā asinsvadu integritāti un palīdz novērst aortas aneirismas attīstību. Munshaw et al (2021) pētīja peles, kurām trūka timozīna β4, un atklāja, ka tām bija vājākas asinsvadu sieniņas un biežāk attīstījās aortas aneirismas, īpaši pēc angiotensīna II iedarbības [30]. Bez timozīna β4 asinsvadu sieniņu šūnas (VSMC) mainījās uz kaitīgāku tipu, izraisot rētas veidošanos. To izraisīja pārmērīga receptora PDGFRβ pārstrāde, ko parasti kontrolē timozīns β4. Kad pētnieki lietoja imatinibu, medikamentu, kas bloķē PDGFRβ, tas samazināja bojājumus pelēm, kurām trūka timozīna β4. Tas parādīja, ka timozīns β4 parasti palīdz kontrolēt asinsvadu pārbūvi, uzturot augšanas signālu līdzsvaru.

Atjauno zarnu barjeru un mazina iekaisumu CGD modeļos

Hroniskas granulomatozas slimības gadījumā timozīns β4 atjauno autofāziju un nostiprina zarnu barjeru, lai mazinātu zarnu iekaisumu. Renga et al. (2019) hroniskas granulomatozas slimības (CGD), kas ir ģenētiska imūnsistēmas slimība, modeļos ar timozīnu β4 ārstēja cilvēka un peļu imūnšūnas un CGD peles [31]. Ārstēšana atjaunoja aizsargproteīnu (HIF-1α) un ar DAPK1 palīdzību izraisīja īpaša veida šūnu attīrīšanas procesu (nekanonisku autofāziju). Tas uzlaboja aizsargājošo zarnu gļotādu, mazināja iekaisumu, novērsa kaitīgo audu mezglu (granulomu) veidošanos un uzlaboja izdzīvošanas kvalitāti. Rezultāti liecina, ka tas palīdz līdzsvarot iekaisumu un šūnu attīrīšanu zarnās, kas ir ļoti svarīgi CGD gadījumā.

Palēnina aterosklerozi un uztur asinsvadu stabilitāti.

Timozīns β4 palēnina aterosklerozes progresēšanu un saglabā asinsvadu veselību. Munshaw et al (2023) salīdzināja normālas peles ar pelēm, kas ir uzņēmīgas pret aterosklerozi (ApoE- /- ), ar pelēm, kurām trūkst timozīna β4 [32]. Pelēm, kurām trūka timozīna β4, artērijās attīstījās lielākas aterosklerotiskās plāksnītes, asinsvadu vidējā slānī bija vairāk bojājumu, un to gludās muskulatūras šūnas zaudēja veselīgumu. Tas normāli atradās šūnās, kas uztur asinsvadus veselus un funkcionālus, bet tā līmenis samazinājās slimajās šūnās. Bez timozīna β4 kaitīgais augšanas signāls (PDGFRβ) kļuva pārāk aktīvs sliktas receptoru kontroles dēļ, izraisot neveselīgu asinsvadu pārbūvi. Tas liecina, ka tam ir aizsargājoša loma artēriju stabilitātes uzturēšanā un slimības progresēšanas palēnināšanā.

Stabilizē asinsvadus un uzlabo izdzīvošanu sepses gadījumos.

Sepses gadījumā timozīns β4 aizsargā asinsvadu atbalsta šūnas, uzlabojot asinsvadu stabilitāti un izdzīvošanas rādītājus. Bongiovanni et al (2015) izmantoja gēnu terapijas pieeju, lai palielinātu timozīna β4 līmeni pelēm divas nedēļas pirms sepsi izraisošas vielas (LPS) ievadīšanas [33]. Ārstētajām pelēm bija zemāki slimības rādītāji, labāks asinsspiediens un mazāk noplūdušu asinsvadu. Vissvarīgākais - tās dzīvoja ilgāk un saglabāja pericītus - atbalsta šūnas, kas ieskauj mazos asinsvadus sirdī un muskuļos. Pierādīts, ka tas aizsargā asinsvadu barjeru, saglabā atbalsta šūnas un novērš bīstamu šķidruma noplūdi sepses laikā. 

Novērš plaušu fibrozi un šūnu bojājumus iekaisuma modeļos.

Turklāt timozīns β4 samazina plaušu bojājumus un fibrozi smaga iekaisuma modeļos. LPS izraisīta plaušu bojājuma modelī Tian et al (2022) izmantoja gēnu terapiju, lai piegādātu timozīnu β4 pelēm [34]. Ārstētajām pelēm tika konstatēti mazāki oksidatīvie bojājumi, mazāka kolagēna uzkrāšanās un mazāks iekaisums. Laboratorijā kultivētās cilvēka plaušu šūnās tas palīdzēja atjaunot bojātos mitohondrijus, samazināja šūnu bīstamības sensoru (inflammasomu) aktivizāciju un palēnināja šūnu pārvērtības, kas noveda pie fibrozes. Tas arī novērsa fibroblastu proliferāciju un rētaudu veidošanos. Kopumā tas uzturēja veselīgu plaušu šūnu aktivitāti un bloķēja vairākus ceļus, kas izraisa ilgtermiņa plaušu bojājumus.

Paātrina brūču dzīšanu, aktivizējot fermentus, kas atbildīgi par audu pārbūvi.

Timozīns β4 paātrina brūču dzīšanu, aktivizējot fermentus, kas iesaistīti audu remodelēcijā un atdalīšanā. Pētījumā par brūču dzīšanu Philp et al (2006) izmantoja timozīnu β4 peļu ādas ievainojumiem, kā arī pārbaudīja to uz cilvēka ādas un imūnšūnām laboratorijā [35]. Tas palielināja fermentu MMP-1, MMP-2 un MMP-9, kas noārda bojātos audus un palīdz augt jaunām šūnām, ražošanu. Šo iedarbību novēroja dažādos šūnu tipos, piemēram, keratinocītos, fibroblastos, endotēlija šūnās un aktivētos monocītos. Lai izraisītu šo reakciju, pietika ar nelielu timozīna β4 proteīna daļu (17-23 aminoskābes). Tas nozīmē, ka tas palīdz brūču dzīšanai ne tikai veicinot šūnu kustību un augšanu, bet arī atbrīvojot traumas vietu, lai atbrīvotu vietu jauniem audiem. Pētījuma rezultāti parāda, kā timozīns β4 savieno iekšējās šūnu struktūras kontroli ar ādas attīrīšanu un atjaunošanu dzīšanas laikā.

Pamatnostādnes par timozīna beta 4 dozēšanu

Agrīnie klīniskie pētījumi liecina, ka timozīnu β4 var droši lietot plašā devu diapazonā, un atbilstošais daudzums ir atkarīgs no lietošanas veida un ārstējamo audu veida. Pirmajos pētījumos ar cilvēkiem intravenozai lietošanai, izmantojot rekombinanto versiju (NL005), tika pārbaudītas devas no 0,05 µg/kg līdz 25 µg/kg vienreizējā devā un ikdienas infūzijas 0,5-5 µg/kg devās desmit dienas. Zāļu līmenis asinīs proporcionāli palielinājās, un zāļu pusperiods bija īss - aptuveni divas stundas, kas norāda uz paredzamu iedarbību bez uzkrāšanās organismā. Agrākā pētījumā, izmantojot ķīmiski sintezētu timozīnu β4, daudz lielākas intravenozas devas - no 42 mg līdz 1260 mg dienā divu nedēļu garumā - tika lietotas bez nopietnām blakusparādībām, kas norāda uz lielu drošības rezervi sistēmiskai lietošanai. 

Acu slimību gadījumā 0,1% timozīna β4 acu pilienu šķīdums (aptuveni 1 mg/ml), ko lietoja 4-6 reizes dienā, mazināja smagas vai inducētas sausas acs simptomus, nenokļūstot ievērojamā daudzumā asinsritē. Trīs 2. fāzes pētījumos par hroniskām ādas brūcēm tika konstatēts, ka 0,02-0,03% želeja, ko lietoja vienu reizi dienā, visefektīvāk paātrināja dzīšanu, bet mazākas (0,01%) un lielākas (0,1%) devas bija mazāk efektīvas. Turklāt pētījumā ar cūkām 0,1% gela ievadīšana barības vada rajonā palīdzēja novērst rētas veidošanos pēc ķirurģiskas rezekcijas, kas liecina par lokālākas ārstēšanas iespēju.

Kopumā tika pierādīta izcila lietošanas drošība. Rekombinētā preparāta pētījumā nedaudz vairāk nekā pusei dalībnieku radās vieglas un pārejošas laboratorisko vai EKG rezultātu izmaiņas - līdzīgi kā placebo -, un nopietnu vai ar devu saistītu blakusparādību nebija. Visas imunoloģiskās reakcijas bija vieglas un laika gaitā izzuda. Lielu devu intravenozā sintētiskā timozīna β4 pētījumā vienīgās sūdzības bija viegls reibonis vai diskomforts injekcijas vietā, bez orgānu bojājumu pazīmēm. Arī acu pilieni un ādas gēli tika labi panesti; netika novērots ar zālēm saistīts acu kairinājums, un gēls izraisīja nelielu ādas niezi vai apsārtumu tādā pašā mērā kā placebo. Svarīgi, ka atkārtota lietošana neizraisīja vielu uzkrāšanos organismā, imūnās reakcijas vai laboratoriskas orgānu bojājuma pazīmes.

Tā kā pētījumi ar cilvēkiem vēl ir tikai sākumstadijā, lielākā daļa brīdinājumu par drošību ir balstīti uz piesardzības principu. To nedrīkst lietot cilvēkiem, kuriem ir alerģija pret peptīdu vai tā sastāvdaļām. Lai gan līdz šim nav konstatēts risks saslimt ar vēzi pat augsta riska pacientiem, piemēram, ar pemfigus, tā spēja veicināt šūnu kustību un asinsvadu veidošanos nozīmē, ka tas jālieto piesardzīgi, jo īpaši cilvēkiem ar aktīvu vēzi, un vēlams tikai kontrolētu pētījumu apstākļos. Timozīna β4 lietošanas drošība grūtniecības vai zīdīšanas laikā nav pētīta, tāpēc no tā lietošanas labāk izvairīties, ja vien ieguvumi nepārprotami nav lielāki par risku. Visbeidzot, tā kā nav farmakokinētisko datu par pacientiem ar smagām aknu vai nieru slimībām, ārstiem jāsāk ārstēšana ar mazāko mikro intravenozo devu un rūpīgi jāuzrauga pacienti, ja ārstēšana ir nepieciešama.

Secinājumi

Agrīni klīniskie un laboratoriskie pētījumi liecina, ka timozīns β4 kopumā ir drošs un veicina dzīšanu vairākos veidos. Ievadot to intravenozi - laboratoriski izgatavota timozīna β4 vai līdzīgas versijas NL005 veidā - veselie cilvēki to labi panes, pat ja ievadīšana atkārtojas. Zāles aprite organismā bija paredzama, tās īslaicīgi uzturējās asinīs, neuzkrājoties un izraisīja tikai vieglas un īslaicīgas imūnreakcijas. Lietojot acu pilienu veidā, tā uzrādīja daudzsološus rezultātus acu virsmas slimību ārstēšanā. Otrās fāzes pētījumos un īpašos lietošanas gadījumos tas uzlaboja simptomus, mazināja acu virsmas bojājumus (mērīja pēc krāsojuma) un palīdzēja uzlabot asaru kvalitāti. Tomēr vienā pētījumā, kurā tika izmantots CAE™ modelis (sausās acs sindroma testēšanas sistēma), tas nesasniedza divus galvenos mērķus, bet tomēr guva panākumus vairākos svarīgos sekundārajos mērījumos.

Ādas ārstēšanā krēmi vai želejas ar timozīnu β4 mērenās devās (aptuveni 0,02-0,03%) 2. fāzes pētījumos palīdzēja ātrāk sadzīt čūlas un venozas čūlas. Šie rezultāti atbilst iepriekšējiem laboratorijas pētījumiem, kas liecina, ka tas palīdz ādas šūnām (keratinocītiem) pārvietoties brūces zonā, stimulē jaunu asinsvadu augšanu, labāk organizē kolagēna šķiedras un samazina rētu veidošanos.

Kopumā timozīns β4 ir unikāls terapeitiskais līdzeklis, kas ne tikai palīdz atjaunot bojātos audus, bet arī mazina kaitīgo iekaisumu. Pētniekiem jāturpina novērot šī līdzekļa ilgtermiņa drošība, jo īpaši cilvēkiem, kuriem var būt risks saslimt ar vēzi. Viņiem arī jāmeklē bioloģiskās pazīmes (biomarķieri), kas palīdzētu identificēt pacientus, kuri varētu gūt vislielāko labumu, un noteikt atbilstošas devas. Ja šie centieni apstiprinās līdzšinējos ieguvumus, tas varētu kļūt par vērtīgu jaunu iespēju acu un brūču slimību ārstēšanā. Tā kā intravenozi ievadīts preparāts ir drošs, tas varētu būt noderīgs arī ārkārtas situācijās, kad organismam nepieciešama ātra aizsardzība un dziedināšanas signāli, piemēram, sirdslēkmju vai insulta gadījumā.

Atruna

Šis raksts ir rakstīts izglītojošos nolūkos, un tā mērķis ir veicināt izpratni par aplūkojamo vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka raksts ir par vielu kopumā - tas nav konkrēta produkta (ķīmiskā reaģenta) apraksts. Mēs neierosinām lietot ķīmiskos reaģentus cilvēkiem - to aizliedz likums, lai produktu varētu izmantot ārstēšanai, tam jābūt reģistrētam kā medikamentam. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšana. Lasītājam par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y. un Liu, J. (2021). Pirmais randomizētais, dubultmaskēts, dubultmaskēts, vienas un vairāku devu pētījums ar rekombinantu cilvēka timozīnu β4 veseliem Ķīnas brīvprātīgajiem. Klīniskā un tulkotā zinātne, 14(5), 1949-1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050 
3. Sosne, G., Dunn, S. P. un Kim, C. (2015). Timozīns β4 būtiski atvieglo smaga sausās acs sindroma simptomus randomizētā II fāzes pētījumā. Radzene, 34(5), 491-496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379. 
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. un Zhang, Y. (2010). Randomizēts, placebo kontrolēts pētījums par vienreizēju un vairākkārtēju intravenoza timozīna beta4 devu lietošanu veseliem brīvprātīgajiem. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas gadagrāmatas, 1194, 223-229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x. 
5. Guarnera, G., DeRosa, A. un Camerini, R. (2010). Ārstēšanas ar timozīnu ietekme uz vēnu čūlām. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas gadagrāmatas, 1194, 207-212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x. 
6. Sosne, G. un Ousler, G. W. (2015). Timozīna beta 4 oftalmoloģiskais šķīdums sausās acs sindroma ārstēšanai: randomizēts, placebo kontrolēts II fāzes klīniskais pētījums, kas veikts, izmantojot kontrolētas nelabvēlīgas vides (CAE™) modeli. Klīniskā oftalmoloģija, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. un Sosne, G. (2010). Hronisku neārstējamu neirotrofisku radzenes epitēlija defektu ārstēšana ar timozīnu beta 4. Archives of Ophthalmology, 128(5), 636-638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53 
8. Kleinman, H. K. un Sosne, G. (2016). Timozīns β4 veicina ādas dzīšanu. In Vitamīni un hormoni (102. sējums, 251.-275. lpp.). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005     
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T. un Goldstein, A. L. (2012). Reģeneratīvais peptīds timozīns β4 paātrina ādas dzīšanu preklīniskajos dzīvnieku modeļos un pacientiem. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Vēstnesis, 1270, 37-44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A. un Camerini, R. (2007). Thymosin β 4 and venozas čūlas: klīniskie novērojumi par Eiropas prospektīvo, randomizēto pētījumu par drošību, panesamību un uzlabotu dzīšanu. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [lapas sagatavošanā]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003   https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003  
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J. un Kleinman, H. K. (2019). Thymosin β4: potenciāls pemfigus un citu smagu ādas bojājumu ārstēšanā. European Journal of Dermatology, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en 
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O. un Ma, J.-H. (2012). Timozīns beta 4 mazina hiperglikēmiju un uzlabo in insulīna rezistenci KK Cg-Ay/J pelēm. Diabēta pētniecība un klīniskā prakse, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/ 
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D. un Zhang, Z. G. (2012). Thymosin β4 veicina perifēriskās neiropātijas atveseļošanos II tipa diabēta pelēm. Slimību neirobioloģija, 48(3), 546-555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J. un Ye, L. (2022). Timozīns beta-4 uzlabo endotēlija funkciju un diabēta endotēlija šūnu, kas kultivētas no pacientu inducētām pluripotentām cilmes šūnām, atjaunošanās spēju. Cilmes šūnu pētniecība un terapija, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/ 
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L. un Kleinman, H. K. (2003). Timozīns beta 4 un sintētisks peptīds, kas satur tā aktīnu saistošo domēnu, veicina ādas brūču dzīšanu diabētiskām db/db un vecām pelēm. Brūču remonts un reģenerācija, 11(1), 19-24.https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/ 
16. Kim, S. un Kwon, J. (2014). Timozīns beta 4 uzlabo ādas apdegumu dzīšanu, pazeminot progresējošās glikazācijas produktu receptoru regulēšanu db/db pelēm. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Topics, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/ 
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B. un Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Angiopoietin-1/Tie2 signalizācijas ceļš veicina timozīna β4 terapeitisko ietekmi uz diabētisko perifēro neiropātiju. Neiroloģiskie izmeklējumi, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). Terapeitiskais ieguvums no ilgstošas ārstēšanas ar timozīnu β4 ir neatkarīgs no glikozes līmeņa asinīs pelēm ar diabētisku perifēro neiropātiju. Journal of Diabetes Research, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/ 
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C. un McDonald, S. J. (2014). Thymosin β4 administrēšana paātrina lūzumu dzīšanu pelēm. Journal of Orthopaedic Research, 32(10), 1277-1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/ 
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S. un Jiang, D. (2013). Thymosin β4 paātrina mediālās sānu saites traumu dzīšanu žurkām. Regulatīvie peptīdi, 184, 1-5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J. un Kim, E. C. (2016). Timozīns beta-4 kavē osteoklastu diferenciāciju un iekaisuma reakcijas cilvēka periodonta saišu šūnās. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P. un Castagnola, M. (2021). Timozīna beta-4 prenatāla lietošana uzlabo augļa attīstību un novērš priekšlaicīgu dzemdību blakusparādības. Eiropas Medicīnas un farmakoloģijas zinātņu apskats, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/ 
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H. and Goldstein, A. L. (2003). Timozīns beta(4) samazina mirstību un inhibē iekaisuma mediatorus endotoksīna izraisītā septiskā šoka gadījumā. International Immunopharmacology, 3(8), 1225-1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/ 
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. un Xu, J. (2025). Inhalēts eksogēns timozīns beta 4 inhibē bleomicīna izraisītu plaušu fibrozi pelēm, izmantojot TGF-β1 signalizācijas ceļu. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582-592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/ 
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Timozīns beta 4 aizsargā peles no monokrotalīna izraisītas plaušu hipertensijas un labā kambara hipertrofijas. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/ 
27. Philp, D. un Kleinman, H. K. (2010). Pētījumi ar dzīvniekiem ar timozīnu β4, daudzfunkcionālu peptīdu audu atjaunošanai un reģenerācijai. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1194.(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x 
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Timozīna β4 aizsargājošā ietekme pret akūtu plaušu bojājumu, ko izraisījusi vēdera aortas išēmija un reperfūzija žurkām. Medicina (Kauņa), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F. un Li, Z.-S. (2019). Lokāla timozīna β4 gela injekcija novērš barības vada sašaurināšanos pēc endoskopiskas submukozālas resekcijas cūkas modelī. Gremošanas slimības, 37(2), 87-92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M. and Smart, N. (2021). Thymosin β4 protects against aortic aneurysm through endocytic regulation of growth factor signalalling. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L. and Romani, L. (2019). Thymosin β4 promores autophagy and repair by stabilizing HIF-1α in chronic granulomatous disease. Life Science Alliance, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T. un Smart, N. (2023). Thymosin β4 saglabā asinsvadu gludās muskulatūras fenotipu aterosklerozes gadījumā, regulējot ar zema blīvuma lipoproteīniem saistīto proteīnu 1 (LRP1). International Immunopharmacology, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D'Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R. and Kupatt, C. (2015). Timozīns β4 mazina mikrocirkulācijas un hemodinamikas destabilizāciju sepses gadījumā. Bioloģiskās terapijas ekspertu atzinums, 15(Suppl 1), S203-S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/ 
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F. un Ruan, L. (2022). Timozīns β4 inhibē LPS izraisītu plaušu fibrozi pelēm, vājinot oksidatīvo bojājumu un mazinot iekaisumu. Iekaisums, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P. un Kleinman, H. K. (2006). Thymosin beta4 promores expression of matrix metalloproteinases during wound healing. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195-200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/