Timozīns β4 aizsargā un uzlabo nieru un aknu veselību

Timozīna β4 iespējamās ietekmes apraksts, pamatojoties uz literatūras datiem. (Tas nav produkta apraksts, atruna ir lapas apakšā)

Timozīns β4 aizsargā un uzlabo nieru un aknu veselību

Timozīns β4 (Tβ4), pazīstams arī kā timbetasīns, ir dabīgs organismā sastopams proteīns, kas palīdz aizsargāt šūnas, mazina iekaisumu, veicina jaunu asinsvadu augšanu un novērš audu rētas veidošanos. Tas labvēlīgi iedarbojas gan uz nierēm, gan aknām, kuras bieži vien bojā līdzīgi kaitīgi procesi, piemēram, oksidatīvais stress, hiperaktīva imūnsistēma, asinsvadu bojājumi un pārmērīga rētaudu uzkrāšanās. Nieru slimību pētījumos timozīnam β4 ir vairākas svarīgas funkcijas: tas uztur neskartu filtrējošo šūnu (tā saukto podocītu) struktūru, novērš imūnšūnu radītos bojājumus un samazina rētaudu veidošanos (fibrozi). Lietojot to ārēji no organisma (kā medikamentu), tas var aizsargāt nieres no asinsrites traucējumiem, mazināt kaitīgos signālus, piemēram, TGF-β un α-SMA, nieru rētaudos, kā arī uzlabot urīna olbaltumvielu līmeni un nieru audus diabēta modeļos, neietekmējot veselās nieres. 

Līdzīgi arī aknu slimību gadījumā tā ir izrādījusies noderīga visdažādākajās situācijās, neatkarīgi no tā, vai bojājumus izraisījuši toksīni (piemēram, CCl₄ vai acetaminofēns), bloķēti žultsvadi, alkohola un baktēriju izraisīts iekaisums vai aknu bojājums pēc cilmes šūnu transplantācijas. Timozīns β4 palīdz samazināt aknu šūnu bojāeju, atjauno aknu antioksidatīvo aizsardzību, vājina iekaisuma ceļus, piemēram, NF-κB un TLR4, un palēnina rētas veidošanos, izslēdzot rētas veidojošās aknu šūnas (stellate cells). Tas arī palīdz aktivizēt dabiskās aizsargprogrammas aknās.

Timozīns β4 (Tβ4) aizsargā nieru darbību vairākos apstākļos.

Uztur nieru šūnu struktūru un mazina iekaisumu glomerulonefrīta gadījumā. Vasilopoulou et al. (2016) atklāja, ka timozīns β4 dabiski sastopams nieru šūnās, ko sauc par podocītiem, kuri ir būtiski asins filtrēšanai nierēs [1]. Pelēm, kas ģenētiski inženierijas ceļā bija izveidotas, lai tām trūktu timozīna β4, sākotnēji nieres izskatījās normālas, bet pēc pakļaušanas imūnmediētai nieru slimībai tās bija ievērojami bojātas. Šīm pelēm bija sliktāka nieru funkcija, vairāk iekaisumu ap filtrācijas vienībām un lielāks rētaudu līmenis salīdzinājumā ar normālām pelēm. To podocīti arī novirzījās no savas normālās pozīcijas, laboratorijas testos apstiprinot, ka timozīns β4 palīdz podocītiem palikt savā vietā, stabilizējot to iekšējo struktūru. Pētījums liecina, ka dabiskajam timozīnam β4 ir aizsargājoša nozīme, jo tas uztur podocītu stabilitāti un mazina iekaisumu un fibrozi nieru slimību gadījumā. Svarīgi, ka pētījumā, kurā piedalījās 191 pacients ar sepsi intensīvās terapijas nodaļā, Zhang et al (2021) izmērīja timozīna β4 līmeni asinīs īsi pēc uzņemšanas slimnīcā [2]. Pacientiem ar zemāku timozīna β4 līmeni biežāk attīstījās akūti nieru bojājumi (AKI), bija nepieciešama dialīze un viņi nomira septiņu vai 28 dienu laikā. Statistiskie modeļi apstiprināja, ka zems timozīna β4 līmenis būtiski palielināja šos riskus, un izdzīvošanas analīze parādīja, ka šajā grupā bija augstāks nieru mazspējas un nāves gadījumu skaits. Šie rezultāti liecina, ka timozīnu β4 var izmantot kā biomarķieri, lai prognozētu nieru bojājumus un vispārējo prognozi kritiski slimiem sepses pacientiem, apstiprinot tā zināmo pretiekaisuma un aizsargājošo iedarbību.

Tas arī samazina nieru rētas un šūnu bojāeju. Yuan et al (2017) pētīja žurku nieru bojājuma modeli, kurā tika bloķēts viens urīnvads, kas izraisīja nieru rētas un šūnu bojājumus [3]. Sistēmiska timozīna β4 lietošana 14 dienas samazināja urīna olbaltumvielu zudumu un uzlaboja audu izskatu mikroskopā, īpaši lielākās devās. Tas arī samazināja rēta veidošanā iesaistīto kaitīgo olbaltumvielu (TGF-β un α-SMA) aktivitāti un palielināja aizsargājošo olbaltumvielu (E-kadherīna) līmeni. Gan laboratoriskajos izmēģinājumos, gan izmēģinājumos ar dzīvniekiem tas novērsa šūnu bojāeju un bloķēja TGF-β izraisītās bojājošās izmaiņas nieru šūnās. Tas liecina, ka timozīns β4 palīdz aizsargāt nieres, apturot procesus, kas izraisa fibrozi un šūnu bojājumus. Turklāt tas aizsargā nieres no asinsrites traucējumiem, apkarojot oksidatīvo stresu un iekaisumu. Aksu et al (2021) testēja timozīnu β4 žurkām ar nieru bojājumiem, ko izraisīja asins plūsmas bloķēšana un tai sekojoša atjaunošana (išēmija-reperfūzija) [4]. Timozīna β4 ievadīšana pirms vai tieši pēc asins plūsmas bloķēšanas ievērojami samazināja nieru bojājuma marķierus asins un mikroskopiskajos pētījumos. Tas mazināja oksidatīvo stresu, samazināja ar iekaisumu saistīto molekulu (piemēram, TNF-α, IL-1β, IL-6 un NF-κB) līmeni un bloķēja fermentus, kas veicina šūnu nāvi un audu noārdīšanos. Šo iedarbību kombinācija aizsargāja nieres, atjaunojot antioksidantu līdzsvaru un mazinot kaitīgās šūnu reakcijas.

Citos pētījumos ir apstiprināts, ka tas uzlabo nieru veselību pelēm ar diabētu un palīdz kontrolēt cukura un lipīdu līmeni asinīs. Zhu et al. (2015) 12 nedēļas katru dienu lietoja timozīnu β4 pelēm ar diabētu, kas ir nosliece uz nieru bojājumiem [5]. Salīdzinot ar neārstētām pelēm, grupā, kas saņēma timozīnu β4, bija mazāk olbaltumvielu urīnā un labāka nieru audu struktūra. Šie ieguvumi parādījās vienlaikus ar cukura līmeņa asinīs, jutības pret insulīnu un triglicerīdu līmeņa uzlabojumiem. Interesanti, ka veselām pelēm bez diabēta nebija novērotas nekādas izmaiņas, kas liecina, ka ieguvumi var būt raksturīgi diabētiskām nieru slimībām. Iegūtie rezultāti atbilst timozīna β4 pretiekaisuma un asinsvadus atbalstošajai iedarbībai diabētiskās nefropātijas gadījumā.

Timozīns β4 uzrāda spēcīgu aizsargājošu ietekmi uz aknām dzīvnieku bojājumu un fibrozes modeļos

Tas mazina toksisko ķīmisko vielu izraisītos aknu bojājumus, kontrolējot oksidatīvo stresu un iekaisumu. Li et al (2017) pētīja, kā timozīns β4 palīdz aizsargāt aknas no toksiskas ķīmiskas vielas - tetrahloroglekļa (CCl₄) - bojājumiem [6]. Gan pelēm, gan žurkām CCl₄ paaugstināja aknu enzīmu (ALT, AST) līmeni, izraisīja iekaisumu un fibrozi (TNF-α, IL-1β, TGF-β1, α-SMA) un izraisīja redzamus aknu bojājumus, tostarp rētas un audu nekrozi. Tomēr, ievadot dzīvniekiem timozīnu β4, kaitīgā ietekme ievērojami samazinājās. Tas palīdzēja normalizēt antioksidantu (piemēram, SOD un glutationa) līmeni, pazemināja iekaisuma marķierus, piemēram, NF-κB p65, un uzlaboja aknu audu struktūru. Kopumā iegūtie rezultāti liecina, ka tas aizsargā aknas, mazinot oksidatīvo stresu un nomierinot iekaisumu, kas savukārt palīdz novērst ilgtermiņa rētas veidošanos . Turklāt timozīns β4 palīdz novērst aknu rētas veidošanos, samazinot stellātu šūnu aktivitāti un bloķējot Notch ceļus. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, Hong et al (2017) pierādīja, ka tas var arī tieši samazināt aknu fibrozi, ietekmējot aknu stellātās šūnas, kas ir galvenās par rētas veidošanos atbildīgās šūnas [7]. Pelēm, kas bija pakļautas CCl₄ iedarbībai, tas samazināja fibrozi izraisošo gēnu līmeni. Laboratorijā kultivētās stellātu šūnās timozīns β4 samazināja gan rētas veidošanos, gan šūnu augšanas signālus. Mehāniski tas darbojās, samazinot Notch2 un Notch3 - divu olbaltumvielu, kuru līmenis fibrotiskās aknās bija paaugstināts - aktivitāti. Šie rezultāti liecina, ka tas var palēnināt aknu rētas veidošanos, mērķtiecīgi iedarbojoties uz zvaigžņotajām šūnām un nomierinot tās, izmantojot Notch signalizācijas ceļu.

Turklāt timozīns β4 aizsargā aknu asinsvadus un novērš iekaisumu ar transplantāciju saistītu aknu bojājumu gadījumā. Peļu modelī, imitējot aknu bojājumu pēc cilmes šūnu transplantācijas (aknu sinusoidālās oklūzijas sindroms, HSOS), Wang et al (2023) konstatēja, ka tas palīdz aknu asinsvadu šūnām (HSEC) izdzīvot un augt [8]. Tas pasargāja tās no radiācijas izraisīta bojājuma, aktivizējot AKT signalizācijas ceļu un uzlabojot izdzīvošanas proteīnu, piemēram, Bcl-xL un Bcl-2. Timozīns β4 arī samazināja kaitīgo reaktīvo skābekļa savienojumu (ROS) daudzumu, paaugstināja antioksidantu līmeni un samazināja iekaisuma marķieru (IL-6, IL-1β, TNF-α) daudzumu. Turklāt tas bloķēja signalizācijas ceļus (TLR4/MyD88/NF-κB un p38 MAPK), kas saistīti ar iekaisumu un aknu rētas veidošanos. Šī ietekme izpaudās kā labāka aknu darbība, mazāka fibroze un veselīgāki asinsvadi ārstētajiem dzīvniekiem.

Timozīns β4 arī palīdz aknām atgūties pēc paracetamola pārdozēšanas, atjaunojot detoksikācijas mehānismus un mazinot iekaisumu. Pētījumā par paracetamola (acetaminofēns) pārdozēšanu Wang et al (2018) iedeva timozīnu β4 pelēm drīz pēc toksiskās devas [9]. Tas pazemināja aknu enzīmu līmeni, samazināja aknu šūnu bojāeju un iekaisumu, kā arī saglabāja galvenos antioksidantus, piemēram, GSH un SOD. Tas arī novērsa HMGB1 izdalīšanos, kas ir bīstams signāls, kurš pasliktina iekaisumu. Svarīgi, ka tika atjaunota autofāgija - detoksikācijas process, ko aknas izmanto, lai attīrītu bojātās vielas. Kad autofāgija tika bloķēta ar hlorokvīnu, timozīna β4 aizsargājošā iedarbība izzuda. Tas liecina, ka timozīna β4 priekšrocības lielā mērā ir atkarīgas no tā spējas restartēt aknu attīrīšanas sistēmu un atjaunot līdzsvaru.

Citā pētījumā Zhu et al (2017) konstatēja, ka timozīna β4 līmenis ir zemāks fibrotiskās peļu aknās un laboratorijā kultivētās stellātu šūnās [10]. Kad timozīna β4 līmenis tika mākslīgi samazināts, stellātu šūnas kļuva aktīvākas un ražoja vairāk ar fibrozi saistītu olbaltumvielu. Tomēr, atkal pievienojot timozīnu β4, šīs šūnas palēninājās, pārtrauca proliferāciju un pat sāka atmirt. Šis efekts bija saistīts ar PI3K/AKT ceļu, kas ir galvenais šūnu izdzīvošanas signāls. Šie atklājumi liecina, ka tas palīdz novērst un mainīt aknu rētas veidošanos, samazinot stellātu šūnu aktivitāti un palielinot to noslieci izslēgties. Tas arī samazina aknu fibrozi, iedarbojoties uz iekaisuma, oksidatīvā stresa un fibrozes ceļiem. Pētījumā, kurā piedalījās peles ar žultsceļu obstrukciju (stāvoklis, kas izraisa aknu bojājumus un rētas veidošanos), Wang et al (2023) konstatēja, ka timozīna β4 līmenis pēc bojājuma samazinājās [11]. Tomēr, ievadot papildu timozīna β4 daudzumu ar gēnu terapijas palīdzību, tas aizsargāja aknas, samazinot kaitīgo reaktīvo skābekļa sugu (ROS) līmeni, samazinot ar iekaisumu un stresu saistīto olbaltumvielu (MAPK un NF-κB) aktivitāti un palēninot aknu rētainošo šūnu (HSCs) augšanu un kustību. MAPK ceļa bloķēšana pastiprināja šos aizsargājošos efektus, bet tā aktivizēšana tos atcēla. Šie rezultāti liecina, ka tas darbojas, pārtraucot kaitīgo ciklu starp oksidatīvo stresu un iekaisumu, kas izraisa aknu rētas veidošanos.

Uztur aknu šūnas veselīgas, bez toksisku bojājumu radītiem rētaudiem. Reyes-Gordillo et al. (2012) pētīja, kā timozīns β4 darbojas agrīnu aknu bojājumu laikā, ko izraisījis oglekļa tetrahlorīds (CCl₄) - toksiska ķīmiska viela [12]. Ārstētām žurkām tas samazināja audu bojāeju un iekaisumu un inhibēja fibrozi izraisošos gēnus. Svarīgi, ka tas palīdzēja atjaunot "miera stāvoklī" esošo aknu šūnu marķierus (piemēram, PPARγ) un samazināja olbaltumvielu (piemēram, MeCP2), kas saistītas ar šūnu aktivāciju un fibrozi, līmeni. Tas liecina, ka timozīns β4 ne tikai mazina bojājumus, bet arī uztur svarīgākās aknu šūnas miera stāvoklī, bez rētas. Turklāt tas palīdz novērst ar žulti saistītu aknu fibrozi, slāpējot PDGF un TGFβ signalizāciju. Chen et al. (2020) parādīja, ka pelēm ar žultsceļu obstrukciju ārstēšana ar timozīnu β4 samazina mirstību un mazina aknu bojājuma pazīmes, piemēram, kolagēna uzkrāšanos un fibrozi [13]. Tas arī inhibēja divus galvenos fibrozes signalizācijas ceļus - PDGF un TGFβ/Smad - gan dzīvniekiem, gan kultivētām aknu šūnām. Tas izraisīja fibrozi veicinošu gēnu un olbaltumvielu (piemēram, α-SMA, fibronektīna un kolagēna) aktivitātes samazināšanos. Šie rezultāti parāda, kā timozīns β4 nogriež signālus, kas izraisa aknu šūnu rētaudu veidošanos.

Turklāt timozīns β4 aizsargā pret alkohola un endotoksīna izraisītiem aknu bojājumiem, bloķējot stresa un fibrozi izraisošos faktorus. Shah et al. (2018) pētīja peles, kuras hroniski baroja ar alkoholu un pēc tam pakļāva iekaisumu izraisošam faktoram (LPS) [14]. Ārstēšana ar timozīnu β4 samazināja aknu enzīmu līmeni un audu bojājumus, mazināja oksidatīvo stresu (ROS un lipīdu peroksidāciju) un palielināja dabisko antioksidantu (piemēram, GSH un MnSOD) daudzumu. Tas arī bloķēja iekaisumu izraisošās molekulas NF-κB aktivāciju un palīdzēja atjaunot līdzsvaru starp olbaltumvielām, kas veicina rētas veidošanos, un olbaltumvielām, kas to novērš, novēršot MeCP2 ietekmi uz PPARγ. Tā rezultātā samazinājās fibrozes marķieru, tostarp PDGFR-β un kolagēna, līmenis. Kopumā šie rezultāti apstiprina timozīna β4 efektivitāti alkohola un iekaisuma izraisītu aknu bojājumu ārstēšanā. Citā pētījumā timozīns β4 bloķēja šūnu bojāeju un fibrozi, ko izraisīja kaitīgā RNS. Aknu šūnās, kas pakļautas garas nekodējošas RNS (lincRNA-p21) iedarbībai, kura izraisa šūnu bojāeju un rētas veidošanos, Yang et al (2020) parādīja, ka timozīns β4 samazina bojājumus [15]. Tas samazināja apoptozes signālus (piemēram, šķelto kaspāzi-3 un -9), fibrozes marķierus (α-SMA, TIMP-1, kolagēnu) un aknu enzīmu līmeni. Tas arī nomāca kaitīgos signālus aknu rēta šūnās (HSC). Timozīna β4 aizsargājošā ietekme uz aknām ir atkarīga no tā spējas bloķēt PI3K-AKT-NF-κB ceļu.

Secinājumi

Kopumā pētījumi liecina, ka timozīns β4 veicina gan nieru, gan aknu dzīšanu, veicot četras galvenās darbības. Tas aizsargā šo orgānu strukturālo integritāti, stabilizējot nieru filtrējošās šūnas un palīdzot izdzīvot aknu asinsvadu šūnām. Turklāt timozīns β4 mazina iekaisumu un oksidatīvo stresu, atjaunojot antioksidantu sistēmas, piemēram, SOD un GSH, un samazinot kaitīgo iekaisuma ceļu darbību. Tas samazina arī tādu iekaisuma molekulu kā TNF-α, IL-1β un IL-6 līmeni. Tas novērš rētaudu veidošanos vai fibrozi, samazinot tādu olbaltumvielu kā α-SMA, kolagēna un fibronektīna veidošanos. Tas arī bloķē rētaudu veidojošo šūnu aktivizāciju, vienlaikus veicinot dabiskos dzīšanas procesus, atjaunojot marķierus. Dažādos pētījumos novērotie konsekventie uzlabojumi uzsver timozīna β4 kā terapeitiska līdzekļa potenciālu orgānu bojājumu gadījumā. Turklāt intensīvās terapijas nodaļu pacientiem zems timozīna β4 līmenis asinīs ir saistīts ar augstāku nieru mazspējas un nāves risku, kas liecina, ka tas var kalpot arī kā noderīgs marķieris, lai identificētu augsta riska personas.

Pētniekiem ir jānosaka efektīvākā deva un lietošanas laiks katram stāvoklim, jo ne vienmēr lielākā deva ir visefektīvākā. Tāpat ir svarīgi zināt, kā organismā uzsūcas un tiek izmantots timozīns β4. Zāļu efektivitāti var palielināt, izmantojot labākas ievadīšanas metodes, piemēram, pagarinātas atbrīvošanas preparātus vai gēnu terapiju. Zāles var arī kombinēt ar standarta ārstēšanas līdzekļiem, piemēram, RAAS blokatoriem, SGLT2 inhibitoriem vai zālēm, kas iedarbojas uz žultsskābēm un fibrozes ceļiem. Lai pierādītu, vai šis dabīgais peptīds var kļūt par uzticamu terapeitisku iespēju nieru un aknu slimību ārstēšanai, būs svarīgi turpmāk veikt klīniskos pētījumus, kuros izmantos skaidrus un izmērāmus nieru un aknu veselības rādītājus.

Atruna

Šis raksts ir rakstīts izglītojošos nolūkos, un tā mērķis ir veicināt izpratni par aplūkojamo vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka raksts ir par vielu kopumā - tas nav konkrēta produkta (ķīmiskā reaģenta) apraksts. Mēs neierosinām lietot ķīmiskos reaģentus cilvēkiem - to aizliedz likums, lai produktu varētu izmantot ārstēšanai, tam jābūt reģistrētam kā medikamentam. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšana. Lasītājam par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. Vasilopoulou, E., Kolatsi-Joannou, M., Lindenmeyer, M. T., White, K. E., Robson, M. G., Cohen, C. D., Sebire, N. J., Riley, P. R., Winyard, P. J. and Long, D. A. (2016). Endogēnā timozīna β(₄₎  paātrina glomerulu slimības attīstību. Starptautiskais nieru fonds, 90(5), 1056-1070. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.06.032https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27575556/ 
2. Zhang, J., Long, M., Sun, Z., Yang, C., Jiang, X., He, L., Su, L. un Peng, Z. (2021). Saistība starp timozīnu beta-4, akūtu nieru bojājumu un mirstību pacientiem ar sepsi: novērošanas kohorta pētījums. International Immunopharmacology, 101(Pt A), 108167. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108167https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34607232/ 
3. Yuan, J., Shen, Y., Yang, X., Xie, Y., Lin, X., Zeng, W., Zhao, Y., Tian, M. un Zha, Y. (2017). Timozīns β4 mazina nieru fibrozi un tubulāro šūnu apoptozi, inhibējot TGF-β ceļu UUO žurku modeļos. BMC Nefroloģija, 18(1), 314. https://doi.org/10.1186/s12882-017-0708-1https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29047363/ 
4. Aksu, U., Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, F., Tanriverdi, G., Eser, M., Cakiris, A., Akyol, S., Seçkin, İ., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2021). Timozīna-β4 aizsargājošā ietekme žurku išēmiska akūta nieru bojājuma modelī. Journal of Investigative Surgery, 34(6), 601–609. https://doi.org/10.1080/08941939.2019.1672841 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31702404/
5. Zhu, J., Su, L.-P., Zhou, Y., Ye, L., Lee, K.-O. un Ma, J.-H. (2015). Thymosin β4 vājina agrīno diabētisko nefropātiju 2. tipa diabēta peļu modelī. American Journal of Therapeutics, 22(2), 141–146. https://doi.org/10.1097/MJT.0b013e3182785ecc https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23846524/ 
6. Li, X., Wang, L. un Chen, C. (2017). Eksogēna timozīna β4 ietekme uz oglekļa tetrahlorīda izraisītu aknu bojājumu un fibrozi. Scientific Reports, 7(1), 5872. https://doi.org/10.1038/s41598-017-06318-5https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28724974/ 
7. Hong, Y., Yao, Q. un Zheng, L. (2017). Thymosin β4 mazina aknu fibrozi, inhibējot Notch signalizāciju. Bioķīmisko un biofizikālo pētījumu komunikācija, 493(4), 1396-1401. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.09.156https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28965947/ 
8. Wang, X., Zhou, Y., Sun, Q., Zhang, Q., Zhou, H., Zhang, J., Du, Y., Wang, Y., Yuan, K., Xu, L., Zhang, M., Yan, D., Zeng, L., Xu, K. un Sang, W. (2023). Thymosin β4 exerts cytoprotective function and atenuates liver injury in mouse obstructed hepatic sinus syndrome after hematopoietic stem cell transplantation. Transplantācija un šūnu terapija, 29(8), 492.e1-492.e10. https://doi.org/10.1016/j.jtct.2023.05.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37192732/ 
9. Wang, L., Li, X. un Chen, C. (2018). Acetaminofēna izraisītas hepatotoksicitātes inhibīcija pelēm, eksogēni ievadot timozīnu β4. Starptautiskā imunofarmakoloģija, 61, 20-28. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.05.011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29793165/ 
10. Zhu, L., Cheng, M., Liu, Y., Yao, Y., Zhu, Z., Zhang, B., Mou, Q. un Cheng, Y. (2017). Timozīns-β4 kavē aknu stellātu šūnu proliferāciju un inducē apoptozi, izmantojot PI3K/AKT ceļu. Oncotarget, 8(40), 68847-68853. https://doi.org/10.18632/oncotarget.18748 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28978161/
11. Wang, Z., Zhang, Y., Wang, Y., Mou, Q., Ren, T. un Zhu, L. (2023). Timozīna β4 darbības mehānisms aknu fibrozes uzlabošanā, izmantojot MAPK/NF-κB ceļu. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 37(7), e23338. https://do i.org/10.1002/jbt.23338 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37211724/
12. Reyes-Gordillo, K., Shah, R., Arellanes-Robledo, J., Rojkind, M. un Lakshman, M. R. (2012). Timozīna β4 aizsargājošā ietekme uz akūtu tetrahloroglekļa tetrahlorīda izraisītu hepatotoksicitāti žurkām. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1269., 61–68. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06728.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045971/
13. Chen, C., Li, X. un Wang, L. (2020). Timozīns β4 mazina holestātisku aknu fibrozi pelēm, samazinot PDGF/PDGFR un TGFβ/Smad ceļu regulāciju. Kuņģa un zarnu trakta un aknu slimības, 52(3), 324-330. https://doi.org/10.1016/j.dld.2019.08.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31542221/
14. Shah, R., Reyes-Gordillo, K., Cheng, Y., Varatharajalu, R., Ibrahim, J. and Lakshman, M. R. (2018). Timozīns β4 novērš oksidatīvo stresu, iekaisumu un fibrozi etanola un LPS izraisītā aknu bojājumā pelēm. Oksidatīvā medicīna un šūnu ilgmūžība, 2018, 9630175. https://doi.org/10.1155/2018/9630175 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30116499/
15. Yang, L., Fu, W. L., Zhu, Y. un Wang, X. G. (2020). Tβ4 inhibē apoptozi un aknu fibrozi, ko izraisa lincRNA-p21, inhibējot PI3K-AKT-NF-κB ceļu. Gene, 758, 144946. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144946 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32649978/