Thymosin β4: molekul terapeutik alami dengan potensi medis yang terus berkembang

Penjelasan nama

Timosin β4 adalah peptida yang terdiri dari 43 asam amino. Ini juga dalam bahasa sehari-hari disebut sebagai TB-500. Ini sedikit menyesatkan, karena secara resmi peptida TB-500 adalah fragmen Thymosin β4 yang dibuat dari 4 atau 7 asam aminonya. Dalam praktiknya, dengan mengatakan TB-500 yang paling berarti Thymosin β4 (43aa) - peptida yang dipelajari dengan sangat baik untuk regenerasi.

Rekomendasi kami adalah, agar tidak membingungkan zat-zat ini, Anda harus selalu membicarakan jumlah asam amino dalam peptida:

• Timosin β4 selalu memiliki 43 asam amino dalam bahasa resmi dan bahasa sehari-hari.
• TB- 500 (43aa) - ini adalah timosin β4 dengan 43 asam amino
• TB- 500 (4aa) - ini adalah fragmen Thymosin β4 yang hanya mengandung 4 asam amino. Ini kurang dipelajari.
• Tb-500 (7aa) - mungkin juga tersedia dalam versi 7 asam amino.

Deskripsi efek potensial Thymosin β4 berdasarkan literatur. (Ini bukan deskripsi produk, penafian di bagian bawah halaman)

Timosin β4 (Tβ4), juga dikenal sebagai timbetasinadalah protein kecil yang terdiri dari 43 asam amino. Protein ini terjadi secara alami dalam tubuh manusia dan tikus. Para ilmuwan juga telah menciptakan versi laboratorium (rekombinan) untuk digunakan dalam penelitian dan pengujian medis awal. Rumus kimianya adalah C₂₁₂H₃₃₅₀N₅₆O₇₈S, dan massanya sekitar 4963 unit (dalton) [1].

Ini terkenal karena sifat penyembuhan dan perlindungannya dalam tubuh. Penelitian menunjukkan bahwa ini membantu penyembuhan luka lebih cepat, mendorong pertumbuhan pembuluh darah baru dan mengurangi pembengkakan, jaringan parut dan kerusakan organ. Ia bekerja dengan membantu sel untuk bergerak ke lokasi cedera, meningkatkan sinyal penyembuhan alami tubuh (seperti VEGF melalui HIF-1α) dan melindungi jaringan seperti jantung, paru-paru, hati dan tulang. Tampaknya juga mengaktifkan proses seperti autophagy, yang membantu membuang sel-sel yang rusak.

Dimungkinkan untuk membeli reagen kimia yang mengandung TB-500 43 aa untuk studi Invitro.

Asam amino dalam protein timosin beta 4 [1].

Karena manfaat ini, obat ini sedang diuji untuk berbagai aplikasi medis - mulai dari mengobati kerusakan jantung dan sirkulasi yang buruk hingga meningkatkan penyembuhan kulit. Salah satu versi, yang disebut RGN-259, sedang diuji sebagai obat tetes mata untuk mengobati penyakit kornea yang langka. Sebuah studi keamanan pada sukarelawan sehat telah selesai dilakukan, yang menunjukkan meningkatnya minat terhadap peptida terapeutik multifungsi ini dalam penelitian medis.

Timosin β4 menunjukkan keamanan dan farmakokinetik yang dapat diprediksi

Dalam uji klinis manusia pertama, Wang et al (2021) menguji versi laboratorium timosin β4 (disebut NL005) pada sukarelawan dewasa yang sehat di Tiongkok [2]. Penelitian ini terdiri dari dua bagian: satu kelompok menerima dosis intravena tunggal mulai dari 0,05 hingga 25,0 mikrogram per kilogram, sedangkan kelompok lain menerima dosis intravena harian 0,5, 2,0 atau 5,0 mikrogram per kilogram selama 10 hari. Pengobatan ini dapat ditoleransi dengan baik pada kedua kelompok - tidak ada efek samping yang serius atau masalah pembatasan dosis. Pada kelompok dosis tunggal, sekitar 57% peserta melaporkan efek samping ringan hingga sedang, yang lebih rendah dari 70% yang dilaporkan pada kelompok plasebo. Pada kelompok dosis berulang, peserta yang diobati 67% mengalami masalah ringan, dibandingkan dengan 83% pada kelompok plasebo. Sebagian besar efek samping bersifat jinak dan sementara, seperti perubahan kecil pada hasil laboratorium, pembacaan EKG, atau penanda tumor.

Cara obat diproses oleh tubuh juga dapat diprediksi. Pada kelompok dosis tunggal, konsentrasi darah maksimum meningkat dengan meningkatnya dosis, dari 1,99 ng/ml pada dosis terendah menjadi 230,07 ng/ml pada dosis tertinggi. Paparan obat secara keseluruhan juga meningkat secara proporsional. Waktu paruh (waktu obat tetap berada di dalam tubuh) sedikit meningkat dengan dosis yang lebih tinggi, dari sekitar 0,5 hingga 2,1 jam. Pada kelompok dosis ganda, obat tidak terakumulasi di dalam tubuh selama 10 hari. Laju pengeluaran obat dari tubuh dan volume obat yang berdifusi stabil. Yang penting, sangat sedikit peserta yang menunjukkan respons kekebalan terhadap obat - hanya satu pada kelompok dosis tunggal dan dua pada kelompok dosis ganda, dan reaksi ini bersifat sementara. Hasil ini menunjukkan bahwa obat ini aman, tidak menimbulkan respons sistem kekebalan yang signifikan dan berperilaku secara konsisten di dalam tubuh, sehingga menjadi kandidat yang baik untuk penelitian di masa depan, termasuk pengobatan infark miokard.

Thymosin β4 dengan aman meredakan gejala sindrom mata kering yang parah

Obat tetes mata yang mengandung timosin β4 memberikan bantuan yang signifikan dari gejala sindrom mata kering yang parah. Sosne et al (2015) melakukan uji klinis fase 2 untuk menguji obat tetes mata yang mengandung timosin β4 0.1% (dinamai RGN-259) pada pasien dengan sindrom mata kering yang parah, termasuk pasien yang mengalami mata kering akibat penyakit graft-versus-host disease (GVHD) [3]. Pasien menggunakan obat tetes enam kali sehari selama 28 hari, diikuti dengan tidak ada pengobatan selama 28 hari. Pada hari ke-56, pasien yang menggunakan RGN-259 melaporkan penurunan 35,1% pada ketidaknyamanan mata dan penurunan 59,1% pada gejala kerusakan permukaan mata dibandingkan dengan kelompok plasebo. Gejala lain seperti stabilitas air mata dan volume air mata juga membaik. Tidak ada masalah keamanan yang teridentifikasi dan pengobatan dapat ditoleransi dengan baik. Hasil ini mendukung kesesuaian RGN-259 sebagai pengobatan potensial untuk orang dengan sindrom mata kering yang parah.

Timosin β4 menunjukkan margin keamanan yang luas

Penggunaan timosin β4 secara intravena menunjukkan batas keamanan yang luas pada individu yang sehat. Dalam penelitian lain, Ruff et al (2010) menguji timosin sintetis β4 pada sukarelawan sehat menggunakan empat dosis intravena yang berbeda - 42, 140, 420, dan 1260 mg [4]. Setelah memeriksa keamanan, mereka memberikan dosis yang sama sekali sehari selama 14 hari. Perawatan ditoleransi dengan baik di kedua fase. Setiap efek sampingnya ringan sampai sedang dan tidak ada reaksi serius. Cara kerja obat di dalam tubuh (farmakokinetik) meningkat sebanding dengan dosis, dan waktu yang dibutuhkan untuk bertahan di dalam tubuh lebih lama pada dosis yang lebih tinggi. Hasil ini mendukung penelitian lebih lanjut tentang timosin β4 dalam kondisi yang berhubungan dengan aliran darah yang buruk, seperti stroke atau infark miokard.

Thymosin β4 mempercepat penyembuhan ulkus kaki kronis

Gel timosin β4 yang dioleskan secara topikal mempercepat penyembuhan ulkus kaki. Dalam uji klinis fase 2 yang dilakukan di delapan pusat di Eropa, Guarnera et al (2010) menguji gel timosin β4 yang dioleskan secara topikal (termasuk versi 0.03%) pada 73 pasien dengan ulkus tungkai kronis yang disebabkan oleh aliran darah yang buruk (tukak vena) [5]. Perawatan digunakan bersama dengan perawatan standar seperti perban kompresi dan debridemen luka. Gel 0.03% terbukti paling efektif: sekitar 251 pasienTP21T mengalami penyembuhan luka secara total dalam waktu tiga bulan, terutama pada mereka yang mengalami ulkus ringan hingga sedang. Perawatan ini aman dan tidak ada efek samping serius yang diamati. Efek penyembuhan ini mengkonfirmasi temuan laboratorium sebelumnya bahwa timosin β4 meningkatkan regenerasi kulit dengan merangsang pergerakan sel kulit, produksi kolagen, dan pertumbuhan pembuluh darah baru.

Studi tentang sindrom mata kering sedang menunjukkan manfaat parsial 

Dalam uji klinis fase II yang menggunakan model stres lingkungan khusus (Controlled Adverse Environment, CAE™), Sosne dan Ousler (2015) menyelidiki efek obat tetes mata yang mengandung timosin β4 (RGN-259) pada 72 orang dewasa yang mengalami sindrom mata kering sedang hingga berat [6]. Penelitian yang dilakukan di satu pusat, secara acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo ini berlangsung selama 28 hari dan mencakup enam kunjungan terjadwal selama 32 hari. Peserta secara acak ditugaskan untuk menerima RGN-259 atau plasebo. Tujuan utama dari penelitian ini - pengurangan ketidaknyamanan mata dan perubahan warna kornea bagian bawah - tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik pada titik pengukuran yang dijadwalkan pada hari ke-29. Namun, beberapa hasil lainnya positif untuk kelompok perlakuan. Pada hari ke-28, ketidaknyamanan yang disebabkan oleh paparan CAE™ menurun sebesar 27% dibandingkan dengan plasebo, dan kesehatan kornea bagian tengah dan atas meningkat secara signifikan. Gejala lain seperti kemerahan pada mata, kestabilan air mata, dan pelacakan gejala harian juga membaik. Tidak ada efek samping yang terkait dengan obat dan penilaian keamanan menunjukkan tidak ada masalah selama berbagai tes kesehatan mata. Meskipun titik akhir utama tidak tercapai dalam waktu yang ditentukan, hasil ini menunjukkan bahwa timosin β4 aman dan menunjukkan banyak tanda manfaat, menunjukkan perlunya penelitian yang lebih besar dan mungkin penjadwalan ulang pengukuran hasil.

Timosin β4 dalam pengobatan ulkus kornea kronis

Dalam sebuah seri kasus penggunaan yang penuh kasih sayang, Dunn dkk (2010) mempelajari empat pasien berusia 47 hingga 84 tahun dengan ulkus kornea neurotropik yang sudah berlangsung lama yang disebabkan oleh kondisi seperti herpes zoster oftalmikus dan diabetes [7]. Pasien-pasien ini tidak menunjukkan perbaikan setelah perawatan konvensional seperti antibiotik, pelembab, tetes steroid, atau lensa pelindung. Mereka diberi obat tetes mata yang mengandung timosin β4 (dipasok oleh RegeneRx Biopharmaceuticals) empat kali sehari selama empat minggu. Hasilnya menunjukkan perbaikan secara individual: pada satu pasien, lesi kornea sembuh total dalam waktu 25 hari dan tetap tertutup hingga hari ke-56; pada pasien lain, terdapat penurunan ukuran lesi yang signifikan pada hari ke-28; pada pasien ketiga, terjadi penyembuhan yang tertunda namun progresif hingga hari ke-70; dan pada pasien keempat, lesi sembuh pada hari ke-42 dan tetap tertutup. Tidak ada pasien yang melaporkan rasa sakit atau efek samping, dan semua mengalami peningkatan kenyamanan dan berkurangnya kemerahan. Timosin β4 diketahui dapat membantu memperbaiki jaringan mata, mengurangi peradangan, dan mengatur enzim yang terlibat dalam penyembuhan, dan serangkaian penelitian kecil ini mendukung penelitian klinis lebih lanjut mengenai cedera kornea yang sulit diobati.

Timosin β4 mengurangi waktu penyembuhan 

Penelitian pada hewan dan manusia menunjukkan bahwa timosin β4 dapat mempercepat penyembuhan luka dan mengurangi waktu yang dibutuhkan luka untuk menutup sepenuhnya. Pada model hewan yang menggunakan luka kulit dengan ketebalan penuh - seperti pada tikus normal, tikus diabetes, tikus yang diobati dengan steroid, dan tikus yang sudah tua - secara konsisten membantu penyembuhan luka lebih cepat [9]. Dalam uji klinis yang melibatkan pasien dengan ulkus vena dan ulkus dekubitus, mereka yang menerima timosin β4 dan sembuh sekitar satu bulan lebih cepat daripada mereka yang diberi plasebo. Sementara penelitian pada hewan telah melihat kecepatan penyembuhan luka, penelitian pada manusia berfokus pada waktu yang dibutuhkan luka-luka ini untuk sembuh sepenuhnya. Tampaknya bekerja melalui sejumlah mekanisme yang terlibat dalam penyembuhan, termasuk mendorong pergerakan sel, membantu sel punca untuk memperbaiki jaringan, mengurangi peradangan, melindungi sel dari kerusakan dan mungkin mengurangi risiko infeksi. Hasil ini menunjukkan bahwa ini adalah pengobatan serbaguna untuk luka normal dan luka yang sulit disembuhkan. Namun, penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk memastikan manfaatnya, menentukan dosis dan bentuk terbaik, dan mengidentifikasi pasien yang paling mungkin mendapatkan manfaatnya.

Gel timosin β4 dalam pengobatan ulkus kaki vena

Untuk menguji penggunaan timosin β4 pada ulkus tungkai vena, Guarnera et al (2007) merancang sebuah studi Eropa yang dikontrol dengan cermat yang dilakukan di 10 rumah sakit di Italia dan Polandia [10]. Penelitian ini merupakan uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo dengan tiga kelompok dosis, masing-masing dengan 24 peserta dan tiga dari empat menerima timosin β4. Semua peserta juga menerima perawatan luka standar, termasuk stoking kompresi dan debridemen luka. Para partisipan mengoleskan gel timosin β4 atau gel plasebo pada ulkus mereka selama 84 hari, dan tindak lanjut dilakukan setelah 14 hari berikutnya. Para peneliti mengukur berapa banyak bisul yang telah sembuh total pada hari ke-84 dan berapa lama waktu yang dibutuhkan rata-rata untuk sembuh. Mereka juga memantau keamanan secara ketat dengan memeriksa kadar timosin β4 dalam darah dan melakukan tes laboratorium mingguan. Pada saat laporan ini dibuat, penelitian ini masih berlangsung, dengan 21 orang yang termasuk dalam kelompok pertama (dosis terendah). Kelebihan dari penelitian ini termasuk uji coba buta yang ketat, pemantauan yang cermat dan pengukuran ukuran luka yang akurat. Namun, keterbatasannya termasuk jumlah sampel yang kecil, yaitu 72 orang dan kurangnya data hasil pada saat ini.

Manfaat luas timosin β4 dalam penyembuhan kulit

Timosin β4 meningkatkan penyembuhan luka kulit dan regenerasi jaringan. Tinjauan yang lebih luas oleh Kleinman dan Sosne (2016) merangkum penelitian laboratorium dan manusia tentang efek timosin β4 pada penyembuhan kulit [8]. Peptida ini terjadi secara alami di jaringan dan trombosit manusia dan telah diuji dalam berbagai bentuk - seperti gel topikal, suntikan, dan versi sintetis atau dimerik - pada hewan dan manusia. Pada model hewan, timosin β4 secara konsisten membantu penyembuhan luka lebih cepat, bahkan dalam kasus-kasus sulit seperti penuaan, diabetes, penggunaan steroid, atau sirkulasi darah yang buruk. Ini mendorong pertumbuhan pembuluh darah, pergerakan sel kulit dan struktur kolagen yang teratur, sekaligus mengurangi jaringan parut. Pada model dengan aliran darah yang terbatas, ini juga meningkatkan kelangsungan hidup flap kulit dan pemulihan dari iskemia tungkai, terutama bila dikombinasikan dengan sistem pelepasan lambat. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa tingkat penyembuhan yang sedikit lebih tinggi terjadi dengan bentuk peptida dimerik (ganda) dibandingkan dengan monomer biasa.

Studi keamanan awal pada manusia tidak menemukan efek samping yang signifikan atau kadar obat yang terukur dalam darah setelah aplikasi topikal. Tiga studi fase II kecil pada orang dengan luka kronis seperti luka baring, ulkus vena, dan pemfigus menunjukkan penyembuhan yang lebih cepat dengan gel yang mengandung 0,02-0,03% timosin β4, terutama antara minggu ke-4 dan ke-9 pengobatan [8]. Dosis yang lebih tinggi atau lebih rendah tidak seefektif itu, menegaskan pentingnya dosis yang optimal. Peptida bekerja dalam beberapa cara: melindungi sel dengan mengurangi peradangan, membatasi kerusakan sel dan mengendalikan molekul berbahaya; mempromosikan perbaikan dengan membantu sel kulit dan pembuluh darah untuk bergerak dan tumbuh; dan bahkan dapat meningkatkan regenerasi dengan mengaktifkan sel punca dan folikel rambut. Efek-efek ini terkait dengan fragmen spesifik peptida dan berbagai jalur pensinyalan sel, termasuk yang melibatkan reseptor ATP, PI3K/AKT, dan protein kejut panas.

Dalam praktiknya, penggunaan gel 0.02-0.03% sekali sehari selama 8 hingga 12 minggu tampaknya merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk luka kronis. Timosin β4 telah terbukti aman pada sekitar 200 pasien dalam studi fase I dan II, dan bahkan dalam studi dengan dosis intravena yang tinggi, tidak ada efek samping yang serius yang dilaporkan [8]. Meskipun timosin β4 dapat meningkatkan migrasi sel dan pertumbuhan pembuluh darah, fitur yang kadang-kadang dikaitkan dengan perkembangan kanker, tidak ada efek pemicu tumor yang diamati dalam penelitian kulit, dan beberapa bukti bahkan menunjukkan efek anti tumor untuk beberapa jenis kanker, seperti mieloma multipel. Ulasan tersebut menyimpulkan bahwa penelitian di masa depan harus bertujuan untuk menyesuaikan dosis sesuai dengan jenis luka, mendefinisikan aksi peptida dengan lebih baik pada tingkat molekuler dan menguji versi yang lebih canggih, seperti bentuk dimer atau fragmen aktif, dalam penelitian pada manusia yang lebih besar [8].

Timosin β4 pada epidermolisis bullosa (EB)

Timosin β4 telah menunjukkan potensi terapeutik dalam pengobatan pemfigus dan cedera kulit parah lainnya. Ini juga menunjukkan potensi dalam pengobatan cedera kulit yang parah seperti pemfigus (EB), kondisi genetik langka yang menyebabkan kulit rapuh dan sering melepuh. Kondisi ini menyakitkan dan meningkatkan risiko infeksi, jaringan parut, kecacatan, dan bahkan kanker kulit. Saat ini, pengobatan yang ada hanya bersifat suportif dan memberikan bantuan yang terbatas [11]. Ini adalah peptida kecil yang ditemukan secara alami di sebagian besar jaringan dan cairan, termasuk cairan luka, yang mendukung berbagai proses penyembuhan. Ini membantu mengurangi peradangan, mencegah kematian sel, merangsang pembentukan pembuluh darah, mengurangi pembentukan bekas luka dan dapat melindungi dari infeksi.

Daerah yang berbeda dari peptida memiliki peran yang spesifik. Sebagai contoh, beberapa bagian membantu mengurangi peradangan dan fibrosis, sementara yang lain membantu sel untuk bertahan hidup, meningkatkan pergerakan sel, merangsang pembentukan pembuluh darah baru atau meningkatkan perbaikan jaringan jantung. Dalam hal mekanisme, ini membantu mengurangi peradangan dengan memblokir sinyal seluler tertentu seperti NF-κB, melindungi sel-sel kulit dari kerusakan, meningkatkan pengiriman nutrisi dengan merangsang pembentukan pembuluh darah baru, meningkatkan migrasi dan pengikatan sel kulit, dan mengurangi jaringan parut dengan meningkatkan cara kolagen disimpan di kulit. Ia juga memiliki sifat antimikroba dan antioksidan yang dapat membantu mencegah infeksi dan kerusakan akibat stres oksidatif [11].

Tiga dosis topikal diuji pada pasien dengan EB dalam studi fase II dengan sekitar 30 peserta. Meskipun tujuan akhir penyembuhan total pada hari ke-56 tidak tercapai, kelompok yang menerima timosin β4 menunjukkan area luka yang lebih kecil pada hari ke-14 dibandingkan dengan kelompok plasebo. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) tidak lagi mensyaratkan penutupan luka secara total sebagai hasil utama dalam studi EB, yang berarti bahwa perbaikan parsial masih diperhitungkan. Kemampuan timosin β4 untuk mengurangi rasa sakit, meningkatkan penyembuhan dan memfasilitasi perawatan membuatnya menjadi kandidat yang cocok untuk pengobatan EB, terutama mengingat terapi gen yang lebih baru masih kompleks dan mahal. Dalam semua penelitian kulit hingga saat ini, telah menunjukkan profil keamanan yang baik, bahkan pada pasien usia lanjut, diabetes, dan EB [11].

Manfaat kesehatan potensial lainnya berdasarkan penelitian pada hewan 

Meningkatkan kontrol glikemik dan sensitivitas insulin

Pada tikus dengan diabetes, timosin β4 meningkatkan regulasi glukosa darah dan meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan otot. Dalam sebuah penelitian oleh Zhu et al (2012), para peneliti memberikan dosis harian timosin β4 pada tikus dengan diabetes selama 12 minggu untuk melihat apakah hal tersebut dapat membantu mengatur kadar gula darah [12]. Tikus dengan diabetes (strain khusus bernama KK Cg-Ay/J) diobati dengan 100 ng timosin β4 per 10 g berat badan melalui suntikan. Dibandingkan dengan tikus diabetes yang tidak diobati, mereka yang diberi timosin β4 berkinerja lebih baik pada tes toleransi glukosa, memiliki kadar HbA1c yang lebih rendah (penanda jangka panjang gula darah), mengurangi kadar trigliserida, dan kadar adiponektin yang lebih tinggi (hormon yang membantu meningkatkan sensitivitas tubuh terhadap insulin). Yang penting, ini juga meningkatkan respons sel otot terhadap insulin dengan meningkatkan sinyal yang disebut AKT terfosforilasi. Efek ini tidak teramati pada tikus yang sehat, yang menunjukkan bahwa obat ini bekerja secara khusus dalam konteks diabetes.

Mengembalikan aliran darah dan fungsi saraf pada neuropati diabetes

Timosin β4 memperbaiki pembuluh darah mikro yang rusak dan meningkatkan fungsi saraf pada model neuropati diabetes. Wang et al (2012) menguji timosin β4 pada tikus dengan diabetes tipe 2 yang mengalami neuropati diabetes (kerusakan saraf yang disebabkan oleh kadar gula darah yang tinggi) [13]. Ini membantu memulihkan aliran darah dan kepadatan pembuluh darah di saraf skiatik, yang merupakan saraf utama di kaki. Hal ini juga meningkatkan fungsi saraf-saraf ini. Pada saraf diabetes, ia meningkatkan kadar protein penyembuhan yang disebut angiopoietin-1 (Ang1) dan menurunkan kadar angiopoietin-2 (Ang2), yang berhubungan dengan kerusakan pembuluh darah. Perubahan ini diamati pada sel-sel yang melapisi pembuluh darah dan sel Schwann, yang mendukung kesehatan saraf. Dalam uji laboratorium menggunakan sel manusia, hal ini juga membantu melindungi pertumbuhan pembuluh darah dalam kondisi gula yang tinggi. Secara keseluruhan, manfaat ini tampaknya bekerja melalui jalur PI3K/AKT, yang membantu menjaga stabilitas dan fungsi pembuluh darah, yang penting untuk perbaikan kerusakan saraf pada diabetes.

Menghidupkan kembali sel-sel pembuluh darah dari pasien diabetes

Timosin β4 mengembalikan fungsi seluler utama pada sel endotel vaskular yang rusak pada pasien diabetes. Su et al. (2022) mempelajari bagaimana timosin β4 memengaruhi sel vaskular yang dihasilkan dari sel punca yang diambil dari pasien diabetes [14]. Sel-sel yang ditumbuhkan di laboratorium ini (disebut dia-hiPSC-EC) biasanya tidak berfungsi dengan baik. Setelah pemberian 600 ng/ml timosin β4, sel-sel ini menunjukkan kelangsungan hidup yang lebih baik, pertumbuhan yang lebih cepat, dan penuaan yang lebih lambat. Mereka juga menghasilkan lebih sedikit protein berbahaya, seperti endotelin-1 (ET-1), yang dapat menyebabkan vasokonstriksi, dan MMP-1, yang merusak jaringan. Hal ini tidak memperbaiki segalanya - tidak mengembalikan tingkat energi sel atau beberapa ketidakseimbangan lainnya - tetapi masih membantu dalam beberapa hal penting. Ketika sel-sel yang telah diobati ini ditransplantasikan ke tikus dengan diabetes tipe yang memiliki sirkulasi yang buruk di kakinya, aliran darah di kaki membaik secara signifikan. Para peneliti menyimpulkan bahwa hal ini meningkatkan kemampuan bertahan hidup dan penyembuhan sel-sel yang berasal dari pasien ini dengan mengaktifkan sinyal AKT dan mengurangi faktor inflamasi yang berbahaya.

Meningkatkan regenerasi kulit pada tikus diabetes dan tikus tua 

Timosin β4 mempercepat penyembuhan kulit pada tikus dengan diabetes dan tikus yang lebih tua, bahkan ketika diberikan sebagai peptida pendek. Dalam sebuah penelitian oleh Philp et al (2003), para peneliti menguji timosin β4 pada tikus dengan diabetes (db/db) dan tikus yang sangat tua (usia 26 bulan) yang memiliki luka kulit yang dalam [15]. Tujuannya adalah untuk melihat apakah hal tersebut dapat membantu penyembuhan luka-luka ini lebih cepat. Perawatan ini dioleskan secara topikal menggunakan larutan PBS atau hidrogel. Pada tikus dengan diabetes, hal ini meningkatkan penyusutan luka (mengurangi ukuran luka) dan meningkatkan produksi kolagen, yang membantu membangun kembali kulit. Pada semua tikus dengan diabetes, cakupan kulit yang lengkap diamati pada hari ke-8, sehingga hanya terdapat sedikit perbedaan dalam migrasi keratinosit (sel kulit). Pada tikus yang lebih tua, yang secara alami sembuh lebih lambat, timosin β4 membantu secara signifikan - timosin β4 mempercepat penutupan luka, meningkatkan pergerakan keratinosit ke arah luka dan meningkatkan kontraksi luka serta kadar kolagen. Yang penting, jenis formulasi (PBS atau hidrogel) tidak mempengaruhi hasil - keduanya bekerja sama baiknya. Untuk menguji apakah bagian yang lebih kecil dari molekul timosin β4 dapat bekerja dengan sendirinya, para peneliti menggunakan fragmen pendek yang terdiri dari tujuh asam amino yang disebut LKKTETQ. Pada tikus yang lebih tua, peptida kecil ini bekerja sama baiknya dengan timosin β4 yang panjangnya penuh, menunjukkan bahwa tindakan terapeutik utama berasal dari bagian khusus ini, yang membantu pergerakan sel dan pembentukan kembali kolagen melalui sitoskeleton aktin.

Meningkatkan penyembuhan luka bakar diabetes 

Timosin β4 meningkatkan penyembuhan luka bakar kulit pada penderita diabetes dengan meningkatkan sirkulasi darah dan mengurangi peradangan. Kim dan Kwon (2014) mempelajari timosin β4 pada tikus dengan diabetes dan luka bakar kulit yang parah. Luka bakar diinduksi oleh air panas dan menutupi area seluas 10 mm [16]. Timosin disuntikkan di dekat luka dengan dosis 5 mg/kg dua kali seminggu selama dua minggu. Dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati, tikus yang menerima timosin β4 sembuh lebih cepat, menghasilkan lebih banyak jaringan baru (jaringan granulasi) dan memiliki pertumbuhan pembuluh darah yang lebih baik di area luka. Selain itu, obat ini mengurangi kadar protein yang disebut RAGE, yang sering ditemukan dalam kadar tinggi pada penderita diabetes dan berkontribusi terhadap peradangan kronis dan penyembuhan luka yang buruk. Dengan menurunkan kadar RAGE, hal ini dapat mengurangi peradangan yang berbahaya dan membantu memulihkan aliran darah normal, yang sangat penting untuk keberhasilan penyembuhan kulit diabetes.

Menunjukkan manfaat yang luas dalam penyembuhan luka dalam berbagai kondisi

Timosin β4 telah menunjukkan sifat penyembuhan luka yang kuat dalam sejumlah kondisi, termasuk luka bakar, luka diabetes, ulkus kaki vena, luka baring, dan penyakit kulit langka seperti pemfigus (EB), dengan keamanan yang sangat baik pada penelitian pada hewan dan manusia. Gao et al. (2022) meninjau sejumlah penelitian dan menemukan bahwa konsentrasi topikal sekitar 0,02-0,03% adalah yang paling efektif dan paling dapat ditoleransi [17]. Secara alami terdapat dalam trombosit dan cairan luka, di mana ia mengurangi peradangan, merangsang pembentukan pembuluh darah baru, mendorong migrasi sel kulit dan mengurangi pembentukan bekas luka. Pada model luka bakar hewan pengerat, suntikan subkutan (30 mg/kg dua kali seminggu) secara signifikan mempercepat penyembuhan, terutama bila dikombinasikan dengan faktor pertumbuhan lain seperti bFGF. Pada luka diabetes pada tikus yang sudah tua, aplikasi topikal timosin β4 pada 0,01-0,03% meningkatkan pertumbuhan kembali kulit, perkembangan pembuluh darah dan mengurangi peradangan. Uji klinis menunjukkan bahwa 0,02% timosin β4 topikal mempercepat penyembuhan ulkus dekubitus antara empat dan sembilan minggu (fase II, 72 partisipan), dan 0,03% menyebabkan penutupan luka total pada 33,3% pasien dengan ulkus tungkai vena dibandingkan dengan 17,6% pada kelompok plasebo. Pada pasien EB, semua dosis yang diuji (0,01%-0,10%) menunjukkan tanda-tanda penyembuhan, meskipun keterbatasan ukuran sampel mencegah signifikansi statistik. 

Dalam hal mekanisme kerja, zat ini bekerja di semua fase penyembuhan - pada fase awal dengan menstabilkan gumpalan dan mengurangi kerusakan oksidatif (ROS, NO); pada fase pertumbuhan dengan menstimulasi angiogenesis melalui VEGF, PI3K / AKT dan jalur terkait; dan pada fase akhir dengan memulihkan penghalang kulit dan mencegah akumulasi kolagen atau fibroblast yang berlebihan. Tidak seperti faktor pertumbuhan lainnya, zat ini dapat berdifusi melalui jaringan dan meningkatkan respons penyembuhan alami tanpa memaksa pertumbuhan sel yang tidak perlu. Gao et al. juga mencatat metode pemberian dan keamanan: sementara timosin β4 yang diberikan secara intravena memiliki waktu paruh yang pendek (~ 2,1 jam), sistem canggih seperti spons kolagen-kitosan dan gel etosom dapat memperpanjang efeknya. Gel topikal 0,02-0,03% memberikan hasil terbaik, tetapi karena aksinya memiliki sifat kurva lonceng, dosis yang lebih tinggi mungkin tidak lebih baik. Tidak ada masalah keamanan yang telah dibuktikan bahkan dengan dosis intravena tinggi (hingga 1260 mg) pada orang sehat, tetapi kehati-hatian disarankan pada orang dengan kanker aktif karena sifatnya yang merangsang pertumbuhan. Untuk luka kronis, penulis merekomendasikan penggunaan timosin β4 0,02-0,03% secara topikal dalam bentuk formulasi lepas lambat yang disesuaikan dengan frekuensi penggantian balutan [17].

Memperbaiki saraf pada neuropati diabetes

Timosin β4 mengembalikan aliran darah dan fungsi saraf melalui aktivasi jalur pensinyalan angiopoietin-1 / Tie2. Wang et al (2019) menguji timosin β4 pada tikus dengan diabetes dan kerusakan saraf (neuropati perifer diabetes) [18]. Setelah empat minggu pengobatan, ini meningkatkan konduksi saraf dan sensitivitas suhu, meningkatkan jumlah pembuluh darah kecil di saraf skiatik dan memulihkan penghalang saraf pelindung. Ketika para peneliti memblokir reseptor Tie2, protein yang bekerja sama dengan angiopoietin-1 (Ang1), reseptor tersebut berhenti bekerja, menunjukkan bahwa jalur Ang1 / Tie2 sangat penting untuk efek perbaikan saraf. 

Memperbaiki saraf tanpa menurunkan kadar gula darah

Selain itu, pengobatan jangka panjang dengan timosin β4 meningkatkan regenerasi saraf tanpa mempengaruhi kadar glukosa darah. Dalam penelitian terpisah selama 16 minggu, Wang et al (2015) menunjukkan bahwa meskipun timosin β4 tidak menurunkan kadar gula darah, timosin β4 meningkatkan konduksi saraf, sensasi, dan memulihkan struktur saraf yang sehat (ukuran akson dan mielin) [19]. Dalam tes laboratorium, ini membantu sel-sel saraf untuk mengembangkan cabang yang lebih panjang (neurit), dan efek ini menghilang ketika Tie2 diblokir, sekali lagi menunjukkan pentingnya jalur Ang1 / Tie2. Studi-studi ini mengkonfirmasi bahwa hal ini dapat membantu memperbaiki kerusakan saraf yang disebabkan oleh diabetes dengan meningkatkan suplai darah dan struktur saraf, bahkan ketika kadar glukosa darah tidak berubah. 

Meningkatkan penyembuhan tulang dan kekuatan struktural pada tikus

Timosin β4 meningkatkan regenerasi tulang, meningkatkan perbaikan ligamen dan mengurangi keropos tulang pada peradangan. Dalam sebuah penelitian pada tikus, Brady et al (2014) menyelidiki bagaimana timosin β4 memengaruhi penyembuhan tulang setelah operasi kaki (fibula) [20]. Tikus menerima saline atau timosin β4 dengan dosis 6 mg/kg yang disuntikkan ke dalam tubuh. Pada hari ke-21, tulang pada kelompok yang diobati dengan thymosin β4 adalah 41% lebih kuat dalam hal kekuatan patah tulang dan 25% lebih kaku dibandingkan dengan kelompok kontrol, menunjukkan penyembuhan yang lebih kuat dan lebih baik. Pencitraan menunjukkan 18% lebih banyak tulang yang baru terbentuk dan 26% lebih banyak tulang yang sangat termineralisasi (matang). Menariknya, jaringan penyembuhan (disebut kalus) adalah 23% lebih kecil, dengan 47% lebih sedikit tulang tua dan 31% lebih banyak tulang spons baru, yang menunjukkan pembentukan kembali tulang yang lebih baik. Secara keseluruhan, hal ini membantu tulang untuk sembuh lebih cepat dan menjadi lebih kuat secara struktural dan lebih efisien.

Meningkatkan penyembuhan ligamen dan kekuatan mekanik

Timosin β4 mendorong perbaikan ligamen dan meningkatkan kekuatan tarik jaringan penyembuhan. Xu et al (2013) mempelajari tikus dengan medial collateral ligament (MCL) yang dipotong melalui pembedahan, ligamen penstabil utama lutut [21]. Mereka menempatkan sejumlah kecil gel yang mengandung hanya 1 µg timosin β4 langsung ke lokasi cedera. Setelah empat minggu, ligamen yang diperbaiki pada kelompok timosin β4 memiliki struktur kolagen yang lebih baik - lebih terorganisir dan memiliki serat yang lebih tebal dan lebih kuat. Perubahan ini berarti bahwa ligamen secara mekanis lebih kuat selama pengujian. Perbaikan ini konsisten dengan peran timosin β4 yang diketahui dalam mendorong pergerakan sel, pertumbuhan pembuluh darah baru dan produksi kolagen, yang semuanya mendorong penyembuhan ligamen yang lebih baik.

Mengurangi peradangan dan keropos tulang pada model penyakit periodontal

Timosin β4 mengurangi peradangan dan melindungi tulang dengan menghambat resorpsi tulang yang berlebihan. Lee et al (2016) menyelidiki efek timosin β4 pada sel-sel yang terlibat dalam periodontitis dan keropos tulang [22]. Pada sel ligamen periodontal manusia yang mengalami stres (PDLC) yang terpapar hidrogen peroksida, kadar timosin β4 secara alami menurun. Ketika timosin β4 tambahan ditambahkan, itu mengurangi peradangan dengan menurunkan kadar zat berbahaya seperti oksida nitrat (NO), prostaglandin (PGE₂) dan beberapa sitokin pro-inflamasi (termasuk anggota keluarga TNF-α dan IL). Hal ini juga memperbaiki rasio RANKL/OPG, yang sangat penting untuk mengendalikan kehilangan massa tulang.

Pada sel sumsum tulang tikus yang dirangsang untuk menjadi sel yang menyerap tulang (osteoklas), timosin β4 memblokir pembentukannya dan mematikan gen yang bertanggung jawab atas kerusakan tulang. Secara mekanis, ini menghambat jalur utama (MAPK dan NF-κB) yang terlibat dalam peradangan dan keropos tulang. Selain itu, jalur pensinyalan Wnt5a memengaruhi aksi timosin β4 - memblokir Wnt5a meningkatkan aksi timosin β4, sementara penambahan peptida Wnt5a melemahkannya. Hal ini menunjukkan bahwa ia bekerja melalui interaksi pensinyalan sel yang kompleks untuk melindungi tulang dan mengurangi peradangan. 

Mendukung pertumbuhan janin dan perkembangan organ selama kehamilan

Timosin β4 meningkatkan pertumbuhan janin dan perkembangan organ selama kehamilan. Dalam sebuah penelitian pada tikus hamil, Faa et al (2021) memberi mereka 6 mg / kg timosin β4 melalui suntikan pada hari ke 14 dan 17 kehamilan [23]. Tikus muda yang lahir dari induk yang diobati memiliki pertumbuhan yang lebih besar dan organ yang lebih berkembang - termasuk paru-paru, jantung, ginjal, otak (korteks serebral), dan dorsal striatum - dibandingkan dengan kelompok kontrol. Hasil ini menunjukkan bahwa hal itu membantu mempercepat pembentukan dan pertumbuhan organ, mungkin dengan meningkatkan pembentukan pembuluh darah (angiogenesis), pergerakan sel dan diferensiasi sel, yang mungkin bermanfaat dalam kasus-kasus kelahiran prematur atau perkembangan yang tertunda.

Mengurangi angka kematian dan peradangan pada model sepsis yang parah

Timosin β4 mengurangi mortalitas dan peradangan sistemik setelah sepsis berat. Badamchian et al (2003) mempelajari model hewan pengerat sepsis menggunakan penginduksi respons imun yang kuat (LPS) [24]. Setelah terpapar LPS, hewan-hewan tersebut memiliki kadar timosin β4 yang lebih rendah, yang juga diamati pada sukarelawan dan pasien dengan syok septik, yang menunjukkan bahwa tubuh mengkonsumsi timosin β4 selama peradangan. Tikus yang diberi 100 µg timosin β4 pada 0, 2 dan 4 jam setelah injeksi LPS menunjukkan tingkat kematian yang lebih rendah dan penurunan tingkat sinyal inflamasi seperti IL-1β dan 6-keto-PGF1α. Hal ini menunjukkan bahwa thymosin membantu menenangkan respon imun yang berlebihan dan dapat melindungi dari peradangan yang mematikan.

Mengurangi jaringan parut paru-paru dan mengembalikan fungsi paru-paru pada kasus fibrosis paru

Dalam model fibrosis paru, timosin β4 mengurangi jaringan parut paru dan meningkatkan fungsi pernapasan. Dalam model cedera paru-paru yang diinduksi bleomisin, Yu et al (2025) memberikan timosin β4 manusia rekombinan (rhTβ4) pada tikus untuk dihirup pada tahap awal, tengah atau akhir cedera paru-paru [25]. Dalam semua kasus, pengobatan dengan timosin β4 mengurangi jaringan parut paru-paru, menurunkan kadar kolagen, dan meningkatkan fungsi paru-paru. Studi laboratorium menunjukkan bahwa hal itu memperlambat pertumbuhan dan pergerakan sel pembentuk jaringan parut (fibroblas), mencegah perubahan yang merusak pada sel lapisan paru-paru dan mengendalikan TGF-β1, molekul kunci dalam fibrosis. Hal ini menunjukkan bahwa obat ini bekerja pada berbagai tahap untuk melindungi struktur dan fungsi paru-paru. 

Melindungi jantung dan paru-paru pada hipertensi pulmonal

Selain itu, timosin β4 melindungi jantung dan paru-paru pada model hipertensi paru. Pada tikus dengan hipertensi paru yang diinduksi oleh senyawa toksik (monokrotalin), Wei dkk. (2014) menemukan bahwa hal tersebut mengurangi tekanan darah paru dan mengurangi pembesaran sisi kanan jantung (hipertrofi ventrikel kanan) [26]. Tes molekuler menunjukkan bahwa hal itu mempengaruhi jalur pensinyalan Notch3-Col3A1-CTGF, yang terlibat dalam pembentukan kembali pembuluh darah dan jaringan. Temuan ini menunjukkan kemampuan timosin β4 untuk melindungi jantung dan paru-paru dengan melemahkan perubahan yang merusak pada pembuluh darah.

Mempromosikan penyembuhan multi-organ dengan profil keamanan yang tinggi

Timosin β4 meningkatkan penyembuhan dan perlindungan organ dalam berbagai sistem dengan profil keamanan yang baik. Philp dan Kleinman (2010) melakukan tinjauan ekstensif yang menunjukkan bahwa timosin β4 meningkatkan penyembuhan dan perlindungan berbagai organ tanpa efek samping yang signifikan [27]. Dalam kasus mata, aplikasi topikal pada 5 µg dalam 5 µl dua kali sehari membantu luka bakar kornea untuk sembuh lebih cepat dan tidak menyebabkan pertumbuhan pembuluh darah baru yang tidak diinginkan. Untuk kulit, ini meningkatkan penyembuhan luka pada hewan diabetes dan lansia dengan mendorong pergerakan sel kulit, produksi kolagen, dan pertumbuhan pembuluh darah baru. Ini juga membantu pertumbuhan kembali rambut dengan mengaktifkan folikel rambut. Di jantung, ini diuji pada model hewan kecil (tikus yang diberi 400 ng) dan besar (babi yang diberi 15 mg) dan menunjukkan efek perlindungan dengan mengurangi kerusakan jaringan, meningkatkan kelangsungan hidup sel jantung dan mengurangi jaringan parut setelah cedera. Pada model sepsis (yang diinduksi LPS), obat ini mengurangi peradangan yang berbahaya dan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup. Di otak dan sistem saraf pusat, timosin membantu melindungi neuron dari kerusakan dan mendorong pertumbuhan oligodendrosit, sel yang membentuk mielin - lapisan pelindung di sekitar serabut saraf. Secara mekanis, timosin β4 bekerja dengan memblokir molekul inflamasi, menghentikan enzim perusak jaringan (MMP), menyeimbangkan sinyal kelangsungan hidup utama, seperti NF-κB dan Akt, dan menstimulasi aktivitas sel punca untuk perbaikan jaringan. Yang penting, studi keamanan pada tikus dan monyet tidak menunjukkan efek samping bahkan pada dosis tinggi (250 mg / kg), yang menunjukkan margin keamanan yang besar dan potensi besar untuk digunakan pada manusia [27].

Mencegah kerusakan paru-paru selama reperfusi aorta

Timosin β4 mencegah cedera paru yang diinduksi reperfusi setelah obstruksi aorta. Dalam model cedera iskemik aorta, Yaman et al (2019) memberikan 10 mg / kg timosin β4 pada tikus satu jam sebelum penyumbatan aorta atau 15 menit sebelum aliran darah pulih [28]. Kedua strategi pengaturan waktu bekerja sama baiknya. Ini menurunkan stres oksidatif, mengurangi sitokin inflamasi, meningkatkan kadar antioksidan di paru-paru dan darah dan mengurangi kerusakan jaringan. Hasil ini menunjukkan bahwa strategi ini efektif dalam mencegah kerusakan paru-paru akut yang disebabkan oleh gangguan aliran darah, terutama selama pembedahan atau trauma.

Mengurangi jaringan parut esofagus setelah operasi

Gel timosin β4 yang dioleskan secara topikal dapat meringankan kesulitan menelan setelah operasi kerongkongan. Dalam sebuah penelitian oleh Wang et al (2019), delapan babi menjalani operasi untuk mengangkat lapisan dalam kerongkongan (ESD perianal), yang biasanya menyebabkan penyempitan [29]. Empat babi diobati dengan gel topikal yang mengandung timosin β4 dan empat lainnya tidak diobati. Semua mengalami penyempitan, tetapi pada mereka yang menerima timosin β4, penyempitannya tidak terlalu parah, membutuhkan lebih sedikit prosedur balon untuk membuka kembali kerongkongan (p = 0,002) dan sembuh lebih cepat (p = 0,012). Para peneliti percaya bahwa hal ini bekerja dengan cara mengurangi jaringan parut dan mendorong pergerakan dan penyembuhan sel, mengurangi akumulasi kolagen tebal yang menyebabkan penyempitan. Tidak ada efek samping yang dilaporkan.

Mempertahankan struktur pembuluh darah dan mencegah aneurisma aorta

Timosin β4 melindungi integritas pembuluh darah dan membantu mencegah perkembangan aneurisma aorta. Munshaw et al (2021) mempelajari tikus yang kekurangan timosin β4 dan menemukan bahwa mereka memiliki dinding pembuluh darah yang lebih lemah dan lebih mungkin mengembangkan aneurisma aorta, terutama setelah terpapar angiotensin II [30]. Tanpa timosin β4, sel dinding pembuluh darah (VSMC) berubah menjadi jenis yang lebih merusak yang menyebabkan jaringan parut. Hal ini disebabkan oleh daur ulang yang berlebihan dari reseptor yang disebut PDGFRβ, yang biasanya dikendalikan oleh timosin β4. Ketika para peneliti menggunakan imatinib, obat yang memblokir PDGFRβ, hal ini mengurangi kerusakan pada tikus yang tidak memiliki timosin β4. Hal ini menunjukkan bahwa timosin β4 secara normal membantu mengendalikan remodelling vaskular dengan menjaga keseimbangan sinyal pertumbuhan.

Mengembalikan penghalang usus dan mengurangi peradangan pada model CGD

Pada penyakit granulomatosa kronis, timosin β4 mengembalikan autofagi dan memperkuat penghalang usus untuk meredakan peradangan usus. Dalam model penyakit granulomatosa kronis (CGD), gangguan kekebalan genetik, Renga dkk. (2019) mengobati sel kekebalan manusia dan tikus dengan timosin β4 dan tikus CGD [31]. Perawatan ini memulihkan protein pelindung (HIF-1α) dan menginduksi jenis proses pembersihan sel khusus (autofagi non-kanonik) melalui DAPK1. Hal ini meningkatkan lapisan pelindung usus, mengurangi peradangan, mencegah pembentukan nodul jaringan yang berbahaya (granuloma) dan meningkatkan kelangsungan hidup. Hasil penelitian menunjukkan bahwa hal ini membantu menyeimbangkan peradangan dan pembersihan sel dalam usus, yang sangat penting dalam CGD.

Memperlambat aterosklerosis dan menjaga stabilitas pembuluh darah

Timosin β4 memperlambat perkembangan aterosklerosis dan menjaga kesehatan pembuluh darah. Pada tikus yang rentan terhadap arteriosklerosis (ApoE- /-), Munshaw et al (2023) membandingkan tikus normal dengan tikus yang kekurangan timosin β4 [32]. Tikus yang kekurangan timosin β4 mengembangkan plak aterosklerotik yang lebih besar di arteri, lebih banyak kerusakan di lapisan tengah pembuluh darah, dan sel otot polosnya kehilangan kondisi sehatnya. Timosin β4 biasanya ada dalam sel yang menjaga pembuluh darah tetap sehat dan berfungsi, tetapi kadarnya menurun pada sel yang sakit. Tanpa timosin β4, sinyal pertumbuhan yang merusak (PDGFRβ) menjadi terlalu aktif karena kontrol reseptor yang buruk, menyebabkan renovasi pembuluh darah yang tidak sehat. Hal ini menunjukkan bahwa timosin memainkan peran protektif dalam menjaga stabilitas arteri dan memperlambat perkembangan penyakit.

Menstabilkan pembuluh darah dan meningkatkan kelangsungan hidup pada kasus sepsis

Pada sepsis, timosin β4 melindungi sel-sel pendukung pembuluh darah, meningkatkan stabilitas pembuluh darah dan hasil kelangsungan hidup. Bongiovanni et al (2015) menggunakan pendekatan terapi gen untuk meningkatkan kadar timosin β4 pada tikus dua minggu sebelum mereka diberi agen pemicu sepsis (LPS) [33]. Tikus yang diobati memiliki skor penyakit yang lebih rendah, tekanan darah yang lebih baik, dan lebih sedikit pembuluh darah yang bocor. Yang terpenting, mereka hidup lebih lama dan mempertahankan perisit, sel pendukung yang mengelilingi pembuluh darah kecil di jantung dan otot. Hal ini telah terbukti melindungi penghalang pembuluh darah, menjaga sel-sel pendukung tetap pada tempatnya dan mencegah kebocoran cairan yang berbahaya selama sepsis. 

Mencegah fibrosis paru dan kerusakan sel pada model inflamasi

Selain itu, timosin β4 mengurangi kerusakan paru-paru dan fibrosis pada model peradangan parah. Dalam model kerusakan paru-paru yang diinduksi LPS, Tian et al (2022) menggunakan terapi gen untuk memberikan timosin β4 kepada tikus [34]. Tikus yang diobati menunjukkan lebih sedikit kerusakan oksidatif, lebih sedikit akumulasi kolagen, dan lebih sedikit peradangan. Pada sel paru-paru manusia yang dikultur di laboratorium, ini membantu memperbaiki mitokondria yang rusak, mengurangi aktivasi sensor bahaya sel (inflammasom) dan memperlambat transformasi seluler yang menyebabkan fibrosis. Hal ini juga mencegah proliferasi fibroblas dan pembentukan bekas luka. Secara keseluruhan, obat ini mempertahankan aktivitas sel paru-paru yang sehat dan memblokir beberapa jalur yang menyebabkan kerusakan paru-paru jangka panjang.

Mempercepat penyembuhan luka dengan mengaktifkan enzim yang bertanggung jawab untuk renovasi jaringan

Timosin β4 mempercepat penyembuhan luka dengan mengaktifkan enzim yang terlibat dalam renovasi dan debridemen jaringan. Dalam sebuah penelitian tentang penyembuhan luka, Philp et al (2006) mengaplikasikan timosin β4 pada luka kulit pada tikus dan juga mengujinya pada kulit manusia dan sel kekebalan di laboratorium [35]. Hal ini meningkatkan produksi enzim yang disebut MMP-1, MMP-2 dan MMP-9, yang memecah jaringan yang rusak dan membantu sel-sel baru untuk tumbuh. Efek ini diamati pada berbagai jenis sel seperti keratinosit, fibroblas, sel endotel, dan monosit yang diaktifkan. Sebagian kecil protein timosin β4 (asam amino 17-23) cukup untuk memicu reaksi ini. Ini berarti bahwa hal ini membantu penyembuhan luka tidak hanya dengan mendorong pergerakan dan pertumbuhan sel, tetapi juga dengan membersihkan lokasi cedera untuk memberi ruang bagi jaringan baru. Hasil penelitian menunjukkan bagaimana timosin β4 menghubungkan kontrol struktur internal sel dengan pembersihan dan rekonstruksi kulit selama penyembuhan.

Pedoman dosis untuk timosin beta 4

Studi klinis awal menunjukkan bahwa timosin β4 dapat digunakan dengan aman dalam berbagai dosis, dengan jumlah yang sesuai tergantung pada cara pemberian dan jenis jaringan yang dirawat. Untuk penggunaan intravena, penelitian pertama pada manusia yang menggunakan versi rekombinan (NL005) menguji dosis mulai dari 0,05 µg / kg hingga 25 µg / kg dalam dosis tunggal dan infus harian dengan dosis 0,5-5 µg / kg selama sepuluh hari. Kadar darah meningkat secara proporsional dan obat tersebut memiliki waktu paruh yang pendek sekitar dua jam, yang menunjukkan efek yang dapat diprediksi tanpa akumulasi di dalam tubuh. Dalam penelitian sebelumnya menggunakan timosin β4 yang disintesis secara kimiawi, dosis intravena yang jauh lebih tinggi - dari 42 mg hingga 1260 mg setiap hari selama dua minggu - diberikan tanpa efek samping yang serius, yang menunjukkan margin keamanan yang luas untuk penggunaan sistemik. 

Untuk penyakit mata, larutan tetes mata timosin β4 0,1% (sekitar 1 mg/ml) yang dioleskan 4-6 kali sehari dapat meredakan gejala mata kering yang parah atau yang diinduksi tanpa masuk ke dalam aliran darah dalam jumlah yang signifikan. Untuk luka kulit kronis, tiga studi fase 2 menunjukkan bahwa gel 0,02-0,03% yang dioleskan sekali sehari mempercepat penyembuhan dengan sangat efektif, sementara dosis yang lebih rendah (0,01%) dan lebih tinggi (0,1%) kurang efektif. Selain itu, dalam penelitian pada babi, injeksi gel 0,1% ke dalam daerah esofagus membantu mencegah jaringan parut setelah reseksi bedah, yang menunjukkan kemungkinan perawatan yang lebih terlokalisasi.

Secara keseluruhan, keamanan penggunaan yang sangat baik telah ditunjukkan. Dalam studi produk rekombinan, lebih dari separuh partisipan mengalami perubahan ringan dan sementara pada hasil laboratorium atau EKG - mirip dengan plasebo - tanpa efek samping yang serius atau terkait dengan dosis. Setiap reaksi imunologis bersifat ringan dan dapat diatasi seiring berjalannya waktu. Dalam studi timosin β4 sintetis intravena dosis tinggi, satu-satunya keluhan adalah pusing ringan atau ketidaknyamanan di tempat suntikan, tanpa tanda-tanda kerusakan organ. Tetes mata dan gel kulit juga dapat ditoleransi dengan baik; tidak ada iritasi mata terkait obat yang diamati, dan gel menyebabkan gatal ringan atau kemerahan pada kulit pada tingkat yang sama dengan plasebo. Yang penting, penggunaan berulang tidak menyebabkan akumulasi zat dalam tubuh, reaksi kekebalan tubuh atau tanda-tanda kerusakan organ di laboratorium.

Karena penelitian pada manusia masih dalam tahap awal, sebagian besar peringatan keamanan didasarkan pada prinsip kehati-hatian. Obat ini tidak boleh digunakan pada orang yang alergi terhadap peptida atau komponennya. Meskipun sejauh ini tidak ada risiko kanker yang teridentifikasi, bahkan pada pasien berisiko tinggi seperti penderita pemfigus, kemampuannya untuk mendorong pergerakan sel dan pembentukan pembuluh darah berarti harus digunakan dengan hati-hati, terutama pada orang dengan kanker aktif, dan sebaiknya hanya dalam kondisi uji coba yang terkontrol. Keamanan penggunaan timosin β4 selama kehamilan atau menyusui belum diteliti, jadi sebaiknya dihindari kecuali manfaatnya jelas lebih besar daripada risikonya. Akhirnya, karena tidak ada data farmakokinetik untuk pasien dengan penyakit hati atau ginjal yang parah, dokter harus memulai pengobatan dengan dosis intravena mikro terendah dan memonitor pasien secara ketat jika pengobatan diperlukan.

Kesimpulan

Studi klinis dan laboratorium awal menunjukkan bahwa timosin β4 secara umum aman dan meningkatkan penyembuhan dalam sejumlah cara. Ketika diberikan secara intravena - dalam bentuk timosin β4 buatan laboratorium atau versi serupa yang disebut NL005 - obat ini dapat ditoleransi dengan baik oleh subjek yang sehat, bahkan dengan pemberian berulang. Obat ini bergerak melalui tubuh dengan cara yang dapat diprediksi, memiliki masa hidup yang singkat dalam darah tanpa akumulasi dan hanya menimbulkan reaksi kekebalan yang ringan dan berumur pendek. Ketika digunakan sebagai obat tetes mata, obat ini menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam pengobatan penyakit permukaan mata. Pada studi fase 2 dan kasus penggunaan khusus, obat ini memperbaiki gejala, mengurangi kerusakan permukaan mata (diukur dengan pewarnaan) dan membantu meningkatkan kualitas air mata. Namun, dalam satu studi menggunakan model CAE™ (sistem pengujian sindrom mata kering), obat ini gagal mencapai dua tujuan utamanya, tetapi masih berhasil dalam beberapa pengukuran sekunder yang penting.

Dalam perawatan kulit, krim atau gel dengan timosin β4 dalam dosis sedang (sekitar 0,02-0,03%) membantu penyembuhan luka dan ulkus vena lebih cepat pada penelitian fase 2. Hasil ini konsisten dengan penelitian laboratorium sebelumnya yang menunjukkan bahwa timosin β4 membantu sel-sel kulit (keratinosit) untuk bergerak ke area luka, merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru, mengatur serat kolagen dengan lebih baik, dan mengurangi pembentukan bekas luka.

Kesimpulannya, timosin β4 menjanjikan untuk menjadi agen terapeutik yang unik yang tidak hanya membantu memperbaiki jaringan yang rusak, tetapi juga mengurangi peradangan yang berbahaya. Para peneliti harus terus mengamati keamanan jangka panjang dari agen ini, terutama pada orang-orang yang mungkin berisiko terkena kanker. Mereka juga harus mencari tanda-tanda biologis (biomarker) yang dapat membantu mengidentifikasi pasien yang paling diuntungkan, dan menentukan dosis yang tepat. Jika upaya ini mengkonfirmasi manfaatnya sejauh ini, ini bisa menjadi pilihan baru yang berharga untuk mengobati penyakit mata dan luka. Dan karena aman ketika diberikan secara intravena, obat ini juga dapat bermanfaat dalam situasi darurat di mana tubuh membutuhkan perlindungan dan sinyal penyembuhan yang cepat, seperti pada kasus serangan jantung atau stroke.

Penafian

Artikel ini ditulis untuk tujuan pendidikan dan dimaksudkan untuk meningkatkan kesadaran akan substansi yang dibahas. Penting untuk dicatat bahwa artikel ini membahas tentang substansi secara umum - ini bukan deskripsi produk tertentu (reagen kimia). Kami tidak menyarankan penggunaan reagen kimia pada manusia - hal ini dilarang oleh hukum, karena suatu produk yang akan digunakan untuk pengobatan harus terdaftar sebagai obat. Informasi yang terkandung dalam teks ini didasarkan pada penelitian ilmiah yang tersedia dan tidak dimaksudkan sebagai saran medis atau untuk mempromosikan pengobatan sendiri. Pembaca harus berkonsultasi dengan ahli kesehatan yang berkualifikasi untuk semua keputusan kesehatan dan pengobatan.

Referensi

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y. dan Liu, J. (2021). Studi fase I pada manusia pertama, acak, tersamar ganda, dosis tunggal dan ganda terhadap timosin β4 manusia rekombinan pada sukarelawan Tiongkok yang sehat. Ilmu Pengetahuan Klinis dan Translasi, 14(5), 1949-1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050 
3. Sosne, G., Dunn, SP dan Kim, C. (2015). Timosin β4 secara signifikan meredakan gejala sindrom mata kering parah dalam studi fase II secara acak. Kornea, 34(5), 491-496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379 
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. dan Zhang, Y. (2010). Studi acak terkontrol plasebo terhadap dosis tunggal dan dosis ganda timosin beta4 intravena pada sukarelawan sehat. Catatan Sejarah Akademi Ilmu Pengetahuan New York, 1194, 223-229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x 
5. Guarnera, G., DeRosa, A. dan Camerini, R. (2010). Efek pengobatan timosin pada ulkus vena. Catatan Sejarah Akademi Ilmu Pengetahuan New York, 1194, 207-212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x 
6. Sosne, G. dan Ousler, GW (2015). Larutan tetes mata timosin beta 4 untuk pengobatan sindrom mata kering: uji klinis fase II terkontrol plasebo yang dilakukan secara acak dan terkontrol plasebo yang dilakukan dengan menggunakan model lingkungan yang merugikan terkendali (CAE™). Oftalmologi Klinis, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, SP, Heidemann, GD, Chow, CYC, Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, CB dan Sosne, G. (2010). Pengobatan cacat epitel kornea neurotropik kronis yang tidak dapat disembuhkan dengan timosin beta 4. Arsip Oftalmologi, 128(5), 636-638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53 
8. Kleinman, H. K. dan Sosne, G. (2016). Timosin β4 meningkatkan penyembuhan kulit. Dalam Vitamin dan hormon (vol. 102, hal. 251-275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005     
9. Treadwell, T., Kleinman, H.K., Crockford, D., Hardy, M.A., Guarnera, G.T. dan Goldstein, A.L. (2012). Peptida regeneratif timosin β4 mempercepat tingkat penyembuhan kulit pada model hewan praklinis dan pasien. Annals of the New York Academy of Sciences, 1270, 37-44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A. dan Camerini, R. (2007). Timosin β 4 dan ulkus vena: pengamatan klinis pada studi acak prospektif di Eropa mengenai keamanan, tolerabilitas, dan penyembuhan yang lebih baik. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [halaman dalam persiapan]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003   https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003  
11. Yang, WS, Kang, S., Sung, J. dan Kleinman, HK (2019). Timosin β4: berpotensi dalam pengobatan pemfigus dan cedera kulit parah lainnya. Jurnal Dermatologi Eropa, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en 
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O. dan Ma, J.-H. (2012). Timosin beta 4 mengurangi hiperglikemia dan meningkatkan resistensi insulin pada tikus KK Cg-Ay/J. Penelitian Diabetes dan Praktik Klinis, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/ 
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, RL, Morris, D. dan Zhang, ZG (2012). Timosin β4 mendorong pemulihan neuropati perifer pada tikus diabetes tipe II. Neurobiologi Penyakit, 48(3), 546-555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J. dan Ye, L. (2022). Timosin beta-4 meningkatkan fungsi endotel dan kapasitas perbaikan sel endotel diabetes yang dikultur dari sel punca pluripoten yang diinduksi dari pasien. Penelitian & Terapi Sel Punca, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/ 
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, AL dan Kleinman, HK (2003). Timosin beta 4 dan peptida sintetis yang mengandung domain pengikat aktin meningkatkan penyembuhan luka kulit pada tikus diabetes db/db dan tikus tua. Perbaikan dan Regenerasi Luka, 11(1), 19-24.https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/ 
16. Kim, S. dan Kwon, J. (2014). Timosin beta 4 meningkatkan penyembuhan luka bakar pada kulit dengan menurunkan regulasi reseptor produk glikasi tingkat lanjut pada tikus db/db. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Topik Umum, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/ 
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B. dan Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, ZG (2019). Jalur pensinyalan angiopoietin-1 / Tie2 berkontribusi pada efek terapeutik timosin β4 pada neuropati perifer diabetes. Pemeriksaan neurologis, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, ZG (2015). Manfaat terapeutik dari pengobatan timosin β4 yang berkepanjangan tidak bergantung pada kadar glukosa darah pada tikus dengan neuropati perifer diabetes. Jurnal Penelitian Diabetes, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/ 
20. Brady, RD, Grills, BL, Schuijers, JA, Ward, AR, Tonkin, BA, Walsh, NC dan McDonald, SJ (2014). Pemberian timosin β4 mempercepat penyembuhan patah tulang pada tikus. Jurnal Penelitian Ortopedi, 32(10), 1277-1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/ 
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S. dan Jiang, D. (2013). Timosin β4 mempercepat penyembuhan cedera ligamen kolateral medial pada tikus. Peptida Pengatur, 184, 1-5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J. dan Kim, E. C. (2016). Timosin beta-4 menghambat diferensiasi osteoklas dan respon inflamasi pada sel ligamen periodontal manusia. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P. dan Castagnola, M. (2021). Pemberian timosin beta-4 prenatal meningkatkan perkembangan janin dan mencegah efek samping kelahiran prematur. Tinjauan Eropa untuk Ilmu Kedokteran dan Farmakologi, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/ 
24. Badamchian, M., Fagarasan, MO, Danner, RL, Suffredini, AF, Damavandy, H. dan Goldstein, AL (2003). Timosin beta (4) mengurangi mortalitas dan menghambat mediator inflamasi pada syok septik yang diinduksi oleh endotoksin. Imunofarmakologi Internasional, 3(8), 1225-1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/ 
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. dan Xu, J. (2025). Timosin beta 4 eksogen yang dihirup menghambat fibrosis paru yang diinduksi bleomisin pada tikus melalui jalur pensinyalan TGF-β1. Jurnal Farmasi dan Farmakologi, 77(4), 582-592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/ 
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Timosin beta 4 melindungi tikus dari hipertensi paru yang diinduksi monokrotalin dan hipertrofi ventrikel kanan. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/ 
27. Philp, D. dan Kleinman, H.K. (2010). Penelitian pada hewan dengan timosin β4, peptida multifungsi untuk perbaikan dan regenerasi jaringan. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x 
28. Yaman, OM, Guner, I., Guntas, G., Sonmez, OF, Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Efek perlindungan timosin β4 terhadap cedera paru akut yang disebabkan oleh iskemia aorta perut dan reperfusi pada tikus. Medicina (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F. dan Li, Z.-S. (2019). Injeksi topikal gel timosin β4 mencegah penyempitan esofagus setelah reseksi submukosa endoskopi pada model babi. Penyakit Pencernaan, 37(2), 87-92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, AN, Jones, A., Patel, J., Dubé, KN, Lee, R., Hester, SS, Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, KM dan Smart, N. (2021). Timosin β4 melindungi dari aneurisma aorta melalui regulasi endositik pensinyalan faktor pertumbuhan. Jurnal Investigasi Klinis, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, MM, Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, AL dan Romani, L. (2019). Timosin β4 mendorong autofagi dan perbaikan dengan menstabilkan HIF-1α pada penyakit granulomatosa kronis. Aliansi Ilmu Pengetahuan Hayati, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, AN, Pike, BT dan Smart, N. (2023). Timosin β4 mempertahankan fenotipe otot polos pembuluh darah pada aterosklerosis dengan mengatur protein terkait lipoprotein densitas rendah 1 (LRP1). Imunofarmakologi Internasional, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D'Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R. dan Kupatt, C. (2015). Timosin β4 mengurangi destabilisasi mikrosirkulasi dan hemodinamik pada sepsis. Pendapat Ahli tentang Terapi Biologis, 15(Suppl 1), S203-S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/ 
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F. dan Ruan, L. (2022). Timosin β4 menghambat fibrosis paru yang diinduksi LPS pada tikus dengan melemahkan kerusakan oksidatif dan mengurangi peradangan. Peradangan, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P. dan Kleinman, H. K. (2006). Timosin beta4 meningkatkan ekspresi matriks metaloproteinase selama penyembuhan luka. Jurnal Fisiologi Seluler, 208(1), 195-200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/