Timosina β4: una molecola terapeutica naturale con un crescente potenziale medico

Spiegazione dei nomi

La timosina β4 è un peptide composto da 43 aminoacidi. È anche chiamato colloquialmente TB-500. Questo è un po' fuorviante, poiché ufficialmente il peptide TB-500 è un frammento della timosina β4 costruito a partire dai suoi 4 o 7 aminoacidi. In pratica, con TB-500 si intende la timosina β4 (43aa), un peptide molto ben studiato per la rigenerazione.

La nostra raccomandazione è che, per non confondere queste sostanze, si parli sempre della quantità di aminoacidi presenti nel peptide:

• La timosina β4 ha sempre 43 aminoacidi nel linguaggio ufficiale e colloquiale.
• TB- 500 (43aa) - è la timosina β4 con 43 aminoacidi.
• TB- 500 (4aa) - è un frammento della timosina β4 contenente solo 4 aminoacidi. È meno studiato.
• Tb-500 (7aa) - può essere disponibile anche nella versione a 7 aminoacidi.

Descrizione dei potenziali effetti della Timosina β4 sulla base della letteratura. (Questa non è una descrizione del prodotto, l'esclusione di responsabilità è riportata in fondo alla pagina).

La timosina β4 (Tβ4), nota anche come timbetasinè una piccola proteina composta da 43 aminoacidi. È presente naturalmente nel corpo umano e dei topi. Gli scienziati ne hanno creato anche versioni di laboratorio (ricombinanti) da utilizzare nella ricerca e nei primi test medici. La sua formula chimica è C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S, e la sua massa è di circa 4963 unità (dalton) [1].

È nota soprattutto per le sue proprietà curative e protettive dell'organismo. Gli studi dimostrano che aiuta le ferite a guarire più velocemente, promuove la crescita di nuovi vasi sanguigni e riduce il gonfiore, le cicatrici e i danni agli organi. Agisce aiutando le cellule a spostarsi nel sito della lesione, aumentando i segnali naturali di guarigione dell'organismo (come il VEGF attraverso l'HIF-1α) e proteggendo tessuti come cuore, polmoni, fegato e ossa. Sembra inoltre che attivi processi come l'autofagia, che aiuta a rimuovere le cellule danneggiate.

È possibile acquistare un reagente chimico contenente TB-500 43 aa per gli studi in vitro.

Aminoacidi nella proteina timosina beta 4 [1].

Grazie a questi benefici, è in fase di sperimentazione per una serie di applicazioni mediche, dal trattamento dei danni al cuore e della cattiva circolazione al miglioramento della guarigione della pelle. Una versione, chiamata RGN-259, è in fase di sperimentazione come collirio per il trattamento di una rara malattia della cornea. È già stato completato uno studio di sicurezza su volontari sani, a dimostrazione del crescente interesse per questo peptide terapeutico multifunzionale nella ricerca medica.

La timosina β4 mostra sicurezza e farmacocinetica prevedibile

Nel primo studio clinico sull'uomo, Wang et al. (2021) hanno testato una versione di laboratorio della timosina β4 (chiamata NL005) su volontari adulti sani in Cina [2]. Lo studio consisteva in due parti: un gruppo ha ricevuto una singola dose endovenosa compresa tra 0,05 e 25,0 microgrammi per chilogrammo, mentre l'altro gruppo ha ricevuto dosi endovenose giornaliere di 0,5, 2,0 o 5,0 microgrammi per chilogrammo per 10 giorni. Il trattamento è stato ben tollerato in entrambi i gruppi, senza effetti collaterali gravi o problemi limitanti la dose. Nel gruppo a dose singola, circa 571 partecipanti al gruppoTP21T hanno riportato effetti collaterali da lievi a moderati, un numero inferiore rispetto ai 70% riportati nel gruppo placebo. Nel gruppo a dosi ripetute, 671 partecipanti trattati conTP21T hanno avuto problemi lievi, rispetto agli 83% del gruppo placebo. La maggior parte degli effetti collaterali è stata benigna e temporanea, come piccole variazioni dei risultati di laboratorio, delle letture ECG o dei marcatori tumorali.

Anche il modo in cui il farmaco è stato elaborato dall'organismo era prevedibile. Nel gruppo a dose singola, le concentrazioni ematiche massime sono aumentate con l'aumentare della dose, da 1,99 ng/ml alla dose più bassa a 230,07 ng/ml alla dose più alta. Anche l'esposizione complessiva al farmaco è aumentata proporzionalmente. L'emivita (tempo di permanenza del farmaco nell'organismo) è aumentata leggermente con l'aumento delle dosi, da circa 0,5 a 2,1 ore. Nel gruppo delle dosi multiple, il farmaco non si è accumulato nell'organismo per 10 giorni. La velocità di rimozione del farmaco dall'organismo e il volume di diffusione sono rimasti stabili. È importante notare che pochissimi partecipanti hanno mostrato una risposta immunitaria al farmaco: solo uno nel gruppo a dose singola e due nel gruppo a dose multipla, e queste reazioni erano temporanee. Questi risultati dimostrano che il farmaco è sicuro, non induce una risposta significativa del sistema immunitario e si comporta in modo coerente nell'organismo, rendendolo un buon candidato per studi futuri, compreso il trattamento dell'infarto miocardico.

La timosina β4 allevia in modo sicuro i sintomi della sindrome dell'occhio secco grave

I colliri contenenti timosina β4 forniscono un significativo sollievo dai sintomi della sindrome dell'occhio secco grave. Sosne et al. (2015) hanno condotto uno studio clinico di fase 2 per testare un collirio contenente timosina β4 0,1% (denominato RGN-259) in pazienti con sindrome dell'occhio secco grave, compresi quelli con occhio secco dovuto alla malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) [3]. I pazienti hanno utilizzato le gocce sei volte al giorno per 28 giorni, seguiti dall'assenza di trattamento per 28 giorni. Al 56° giorno, i pazienti che hanno utilizzato RGN-259 hanno riportato una riduzione del 35,1% del disagio oculare e una riduzione del 59,1% dei sintomi di danno alla superficie oculare rispetto al gruppo placebo. Anche altri sintomi, come la stabilità lacrimale e il volume lacrimale, sono migliorati. Non sono stati identificati problemi di sicurezza e il trattamento è stato ben tollerato. Questi risultati supportano l'idoneità dell'RGN-259 come potenziale trattamento per le persone affette da sindrome dell'occhio secco grave.

La timosina β4 mostra un ampio margine di sicurezza

L'uso endovenoso della timosina β4 mostra un ampio margine di sicurezza in individui sani. In un altro studio, Ruff et al. (2010) hanno testato la timosina β4 sintetica in volontari sani utilizzando quattro diverse dosi per via endovenosa: 42, 140, 420 e 1260 mg [4]. Dopo aver verificato la sicurezza, hanno somministrato le stesse dosi una volta al giorno per 14 giorni. Il trattamento è stato ben tollerato in entrambe le fasi. Gli effetti collaterali sono stati da lievi a moderati e non si sono verificate reazioni gravi. La modalità d'azione del farmaco nell'organismo (farmacocinetica) è aumentata in proporzione alla dose e il tempo di permanenza nell'organismo è stato più lungo a dosi più elevate. Questi risultati supportano ulteriori studi sulla timosina β4 in condizioni associate a scarso flusso sanguigno, come ictus o infarto del miocardio.

La timosina β4 accelera la guarigione delle ulcere croniche delle gambe

Il gel di timosina β4 applicato topicamente accelera la guarigione delle ulcere alle gambe. In uno studio clinico di fase 2 condotto in otto centri in Europa, Guarnera et al. (2010) hanno testato il gel di timosina β4 applicato per via topica (inclusa la versione 0,03%) in 73 pazienti con ulcere croniche alle gambe causate da scarso flusso sanguigno (ulcere venose) [5]. Il trattamento è stato utilizzato insieme alle cure standard, come bendaggi compressivi e pulizia della ferita. Il gel 0,03% si è rivelato il più efficace: circa 25% pazienti hanno sperimentato la completa guarigione della ferita entro tre mesi, soprattutto in quelli con ulcere da lievi a moderate. Il trattamento è stato sicuro e non sono stati osservati effetti collaterali gravi. Questi effetti di guarigione confermano le precedenti scoperte di laboratorio secondo cui la timosina β4 promuove la rigenerazione della pelle stimolando il movimento delle cellule cutanee, la produzione di collagene e la crescita di nuovi vasi sanguigni.

Uno studio sulla sindrome dell'occhio secco moderato mostra un beneficio parziale 

In uno studio clinico di fase II che ha utilizzato un modello di stress ambientale specializzato (Controlled Adverse Environment, CAE™), Sosne e Ousler (2015) hanno studiato l'effetto di un collirio contenente 0,1% timosina β4 (RGN-259) in 72 adulti con sindrome dell'occhio secco da moderata a grave [6]. Questo studio monocentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo è durato 28 giorni e ha incluso sei visite programmate nell'arco di 32 giorni. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere RGN-259 o placebo. Gli obiettivi principali dello studio - riduzione del disagio oculare e della colorazione corneale inferiore - non hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi al punto di misurazione previsto il giorno 29. Tuttavia, diversi altri risultati sono stati positivi per il gruppo di trattamento. Il giorno 28, il disagio causato dall'esposizione a CAE™ è diminuito di 27% rispetto al placebo e la salute della cornea centrale e superiore è migliorata in modo significativo. Anche altri sintomi, come il rossore oculare, la stabilità lacrimale e il monitoraggio quotidiano dei sintomi sono migliorati. Non sono stati riscontrati effetti avversi associati al farmaco e le valutazioni di sicurezza non hanno evidenziato problemi durante i vari test sulla salute degli occhi. Sebbene gli endpoint primari non siano stati raggiunti nei tempi previsti, questi risultati dimostrano che la timosina β4 è sicura e ha mostrato molti segni di beneficio, suggerendo la necessità di studi più ampi e forse di una riprogrammazione delle misure di esito.

La timosina β4 nel trattamento delle ulcere corneali croniche

In una serie separata di casi di uso compassionevole, Dunn et al. (2010) hanno studiato quattro pazienti di età compresa tra 47 e 84 anni con ulcere corneali neurotrofiche di lunga durata causate da condizioni quali herpes zoster oftalmico e diabete [7]. Questi pazienti non hanno mostrato alcun miglioramento dopo i trattamenti convenzionali, come antibiotici, idratanti, gocce di steroidi o lenti protettive. Sono stati somministrati loro colliri contenenti timosina β4 (forniti da RegeneRx Biopharmaceuticals) quattro volte al giorno per quattro settimane. I risultati hanno mostrato un miglioramento individuale: in un paziente, la lesione corneale è guarita completamente entro 25 giorni ed è rimasta chiusa fino al 56° giorno; in un altro paziente, si è verificata una riduzione significativa delle dimensioni della lesione entro il 28° giorno; in un terzo paziente, si è verificata una guarigione ritardata ma progressiva fino al 70° giorno; in un quarto paziente, la lesione è guarita entro il 42° giorno ed è rimasta chiusa. Nessuno dei pazienti ha riferito dolore o effetti collaterali e tutti hanno sperimentato un maggiore comfort e una riduzione del rossore. È noto che la timosina β4 aiuta a riparare il tessuto oculare, a ridurre l'infiammazione e a regolare gli enzimi coinvolti nella guarigione; questa piccola serie di studi supporta ulteriori ricerche cliniche sulle lesioni corneali difficili da trattare.

La timosina β4 riduce il tempo di guarigione 

Studi sugli animali e sull'uomo hanno dimostrato che la timosina β4 può accelerare la guarigione delle ferite e ridurre il tempo necessario per la loro completa chiusura. In modelli animali che utilizzano ferite cutanee a tutto spessore, come ratti normali, topi diabetici, ratti trattati con steroidi e topi anziani, la timosina β4 ha aiutato in modo consistente a far guarire le ferite più velocemente [9]. Negli studi clinici condotti su pazienti affetti da ulcere venose e decubito, i pazienti che hanno ricevuto la timosina β4 sono guariti circa un mese prima rispetto a quelli a cui è stato somministrato un placebo. Mentre gli studi sugli animali hanno esaminato la velocità di guarigione delle ferite, gli studi sull'uomo si sono concentrati sul tempo necessario per la completa guarigione delle ferite. Sembra che agisca attraverso una serie di meccanismi coinvolti nella guarigione, tra cui promuovere il movimento delle cellule, aiutare le cellule staminali a riparare i tessuti, ridurre l'infiammazione, proteggere le cellule dai danni e possibilmente ridurre il rischio di infezioni. Questi risultati suggeriscono che si tratta di un trattamento versatile sia per le ferite normali che per quelle di difficile guarigione. Tuttavia, sono ancora necessarie ulteriori ricerche per confermarne i benefici, determinare la dose e la forma migliori e identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio.

Timosina β4 gel nel trattamento delle ulcere venose delle gambe

Per testare l'uso della timosina β4 nelle ulcere venose delle gambe, Guarnera et al. (2007) hanno progettato uno studio europeo attentamente controllato condotto in 10 ospedali in Italia e Polonia [10]. Si è trattato di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con tre gruppi di dosaggio, ciascuno con 24 partecipanti e tre dei quattro che hanno ricevuto la timosina β4. Tutti i partecipanti hanno ricevuto anche la cura standard della ferita, comprese le calze compressive e lo sbrigliamento della ferita. I partecipanti hanno applicato il gel di timosina β4 o il gel placebo sulle loro ulcere per 84 giorni, e un follow-up è stato effettuato dopo altri 14 giorni. I ricercatori hanno misurato quante ulcere erano completamente guarite al giorno 84 e quanto tempo ci voleva in media per guarire. Hanno inoltre monitorato attentamente la sicurezza controllando i livelli ematici di timosina β4 ed eseguendo esami di laboratorio settimanali. Al momento della stesura del rapporto, lo studio era ancora in corso, con 21 persone incluse nel primo gruppo (dose più bassa). I punti di forza dello studio sono stati un rigoroso studio in cieco, un attento monitoraggio e un'accurata misurazione delle dimensioni della ferita. Tuttavia, tra le limitazioni vi sono le ridotte dimensioni del campione totale di 72 persone e la mancanza di dati sugli esiti al momento.

Ampi benefici della timosina β4 nella guarigione della pelle

La timosina β4 promuove la guarigione delle ferite cutanee e la rigenerazione dei tessuti. Un'ampia rassegna di Kleinman e Sosne (2016) ha riassunto gli studi di laboratorio e sull'uomo sugli effetti della timosina β4 sulla guarigione della pelle [8]. Questo peptide è naturalmente presente nei tessuti umani e nelle piastrine ed è stato testato in varie forme - come gel topici, iniezioni e versioni sintetiche o dimeriche - sia negli animali che nell'uomo. Nei modelli animali, la timosina β4 ha costantemente aiutato le ferite a guarire più velocemente, anche in casi difficili come l'invecchiamento, il diabete, l'uso di steroidi o la scarsa circolazione sanguigna. Ha promosso la crescita dei vasi sanguigni, il movimento delle cellule cutanee e la struttura ordinata del collagene, riducendo al contempo le cicatrici. In modelli con flusso sanguigno limitato, ha anche migliorato la sopravvivenza dei lembi cutanei e il recupero dall'ischemia dell'arto, soprattutto se combinato con sistemi a lento rilascio. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che i tassi di guarigione sono leggermente superiori con le forme dimeriche (doppie) del peptide rispetto al monomero normale.

I primi studi di sicurezza sull'uomo non hanno rilevato effetti collaterali significativi o livelli misurabili del farmaco nel sangue dopo l'applicazione topica. Tre piccoli studi di fase II su persone con ferite croniche come piaghe da decubito, ulcere venose e pemfigo hanno mostrato una guarigione più rapida con gel contenenti 0,02-0,03% timosina β4, soprattutto tra la quarta e la nona settimana di trattamento [8]. Dosi superiori o inferiori non sono risultate altrettanto efficaci, confermando l'importanza del dosaggio ottimale. Il peptide agisce in diversi modi: protegge le cellule riducendo l'infiammazione, limitando i danni cellulari e controllando le molecole dannose; promuove la riparazione aiutando le cellule della pelle e dei vasi sanguigni a muoversi e a crescere; e può persino promuovere la rigenerazione attivando le cellule staminali e i follicoli piliferi. Questi effetti sono legati a specifici frammenti del peptide e a varie vie di segnalazione cellulare, tra cui quelle che coinvolgono i recettori ATP, PI3K/AKT e le proteine da shock termico.

In pratica, l'uso di 0,02-0,03% gel una volta al giorno per 8-12 settimane sembra essere un approccio promettente per le ferite croniche. La timosina β4 si è dimostrata sicura in circa 200 pazienti in studi di fase I e II e anche in studi con dosi elevate per via endovenosa non sono stati riportati effetti collaterali gravi [8]. Sebbene la timosina β4 possa promuovere la migrazione cellulare e la crescita dei vasi sanguigni, caratteristiche talvolta associate allo sviluppo del cancro, negli studi sulla pelle non sono stati osservati effetti di promozione del tumore e alcune evidenze suggeriscono addirittura un effetto antitumorale per alcuni tumori, come il mieloma multiplo. La revisione conclude che la ricerca futura dovrebbe mirare a personalizzare il dosaggio in base al tipo di lesione, a definire meglio l'azione del peptide a livello molecolare e a testare versioni più avanzate, come forme dimeriche o frammenti attivi, in studi umani più ampi [8].

Timosina β4 nell'epidermolisi bollosa (EB)

La timosina β4 ha mostrato un potenziale terapeutico nel trattamento del pemfigo e di altre gravi lesioni cutanee. La timosina β4 ha dimostrato un potenziale terapeutico nel trattamento di gravi lesioni cutanee come il pemfigo (EB), una rara condizione genetica che causa una pelle fragile e frequenti vesciche. Questa condizione è dolorosa e aumenta il rischio di infezioni, cicatrici, disabilità e persino cancro della pelle. Attualmente, il trattamento è principalmente di supporto e fornisce un sollievo limitato [11]. È un piccolo peptide che si trova naturalmente nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi, compresi quelli delle ferite, e che supporta un'ampia gamma di processi di guarigione. Aiuta a ridurre l'infiammazione, previene la morte cellulare, stimola la formazione di vasi sanguigni, riduce la formazione di cicatrici e può proteggere dalle infezioni.

Le diverse regioni del peptide hanno ruoli specifici. Ad esempio, alcune sezioni contribuiscono a ridurre l'infiammazione e la fibrosi, mentre altre aiutano le cellule a sopravvivere, promuovono il movimento cellulare, stimolano la formazione di nuovi vasi sanguigni o favoriscono la riparazione del tessuto cardiaco. In termini di meccanismi, aiuta a ridurre l'infiammazione bloccando alcuni segnali cellulari come NF-κB, protegge le cellule cutanee dai danni, aumenta l'apporto di nutrienti stimolando la formazione di nuovi vasi sanguigni, migliora la migrazione e il legame delle cellule cutanee e riduce le cicatrici migliorando il modo in cui il collagene si deposita nella pelle. Ha anche proprietà antimicrobiche e antiossidanti che possono aiutare a prevenire le infezioni e i danni da stress ossidativo [11].

Tre dosi topiche sono state testate in pazienti con epidermolisi bollosa in uno studio di fase II con circa 30 partecipanti. Sebbene l'obiettivo finale della completa guarigione entro il 56° giorno non sia stato raggiunto, il gruppo che ha ricevuto la timosina β4 ha mostrato aree di ferita più piccole al 14° giorno rispetto al gruppo placebo. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense non richiede più la chiusura completa della ferita come risultato primario negli studi di EB, il che significa che il miglioramento parziale è ancora importante. La capacità della timosina β4 di ridurre il dolore, migliorare la guarigione e facilitare le cure la rende un candidato adatto per il trattamento dell'epidermolisi bollosa, soprattutto se si considera che le terapie geniche più recenti sono ancora complesse e costose. In tutti gli studi sulla pelle condotti finora, ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, anche in pazienti anziani, diabetici e affetti da EB [11].

Altri potenziali benefici per la salute basati su studi sugli animali 

Migliora il controllo glicemico e la sensibilità all'insulina

Nei topi con diabete, la timosina β4 migliora la regolazione del glucosio nel sangue e aumenta la sensibilità all'insulina nel tessuto muscolare. In uno studio di Zhu et al. (2012), i ricercatori hanno somministrato dosi giornaliere di timosina β4 a topi con diabete per 12 settimane per verificare se potesse aiutare a regolare i livelli di zucchero nel sangue [12]. I topi con diabete (un ceppo speciale chiamato KK Cg-Ay/J) sono stati trattati con 100 ng di timosina β4 per 10 g di peso corporeo mediante iniezione. Rispetto ai topi diabetici non trattati, quelli a cui è stata somministrata la timosina β4 hanno ottenuto risultati migliori nei test di tolleranza al glucosio, hanno presentato livelli più bassi di HbA1c (un indicatore a lungo termine della glicemia), livelli ridotti di trigliceridi e livelli più elevati di adiponectina (un ormone che aiuta ad aumentare la sensibilità dell'organismo all'insulina). Inoltre, ha migliorato la risposta delle cellule muscolari all'insulina, potenziando un segnale chiamato AKT fosforilato. Questi effetti non sono stati osservati nei topi sani, suggerendo che il farmaco agisce specificamente nel contesto del diabete.

Ripristina il flusso sanguigno e la funzione nervosa nella neuropatia diabetica

La timosina β4 ripara i microvasi danneggiati e migliora la funzione nervosa in modelli di neuropatia diabetica. Wang et al. (2012) hanno testato la timosina β4 su topi con diabete di tipo 2 che hanno sviluppato la neuropatia diabetica (danni ai nervi causati da elevati livelli di zucchero nel sangue) [13]. Ha contribuito a ripristinare il flusso sanguigno e la densità dei vasi sanguigni nel nervo sciatico, che è il nervo principale della gamba. Inoltre, ha migliorato la funzione di questi nervi. Nei nervi diabetici, ha aumentato i livelli di una proteina cicatrizzante chiamata angiopoietina-1 (Ang1) e ha diminuito i livelli di angiopoietina-2 (Ang2), che è associata al danno dei vasi sanguigni. Questi cambiamenti sono stati osservati nelle cellule che rivestono i vasi sanguigni e nelle cellule di Schwann, che supportano la salute dei nervi. Nei test di laboratorio condotti su cellule umane, ha anche contribuito a proteggere la crescita dei vasi sanguigni in condizioni di elevato zucchero. Nel complesso, questi benefici sembrano agire attraverso la via PI3K/AKT, che aiuta a mantenere la stabilità e la funzione dei vasi sanguigni, importante per la riparazione dei danni ai nervi nel diabete.

Ravviva le cellule dei vasi sanguigni di pazienti diabetici

La timosina β4 ripristina le funzioni cellulari chiave nelle cellule endoteliali vascolari danneggiate dei pazienti diabetici. Su et al. (2022) hanno studiato come la timosina β4 influisca sulle cellule vascolari prodotte da cellule staminali prelevate da pazienti diabetici [14]. Queste cellule coltivate in laboratorio (chiamate dia-hiPSC-EC) normalmente non funzionano bene. Dopo la somministrazione di 600 ng/ml di timosina β4, queste cellule hanno mostrato una migliore sopravvivenza, una crescita più rapida e un invecchiamento più lento. Inoltre, hanno prodotto meno proteine dannose, come l'endotelina-1 (ET-1), che può causare vasocostrizione, e la MMP-1, che rompe i tessuti. Questo non ha risolto tutto, non ha ripristinato i livelli di energia cellulare o alcuni degli altri squilibri, ma ha comunque aiutato in molti modi importanti. Quando le cellule trattate sono state trapiantate in topi affetti da diabete di tipo che avevano una cattiva circolazione nelle gambe, il flusso sanguigno nelle gambe è migliorato in modo significativo. I ricercatori hanno concluso che questo ha migliorato la sopravvivenza e le capacità di guarigione di queste cellule derivate dai pazienti, attivando la segnalazione di AKT e riducendo i fattori infiammatori dannosi.

Migliora la rigenerazione della pelle nei topi diabetici e anziani 

La timosina β4 accelera la guarigione della pelle nei topi con diabete e nei topi anziani, anche quando viene somministrata come peptide breve. In uno studio di Philp et al. (2003), i ricercatori hanno testato la timosina β4 su topi affetti da diabete (db/db) e su topi molto anziani (di 26 mesi) che presentavano ferite cutanee profonde [15]. L'obiettivo era verificare se potesse aiutare queste ferite a guarire più velocemente. Il trattamento è stato applicato topicamente utilizzando una soluzione di PBS o un idrogel. Nei topi con diabete, questo ha migliorato il restringimento della ferita (riducendone le dimensioni) e ha aumentato la produzione di collagene, che aiuta a ricostruire la pelle. In tutti i topi con diabete, la copertura cutanea completa è stata osservata entro l'ottavo giorno, quindi la differenza nella migrazione dei cheratinociti (cellule della pelle) è stata minima. Nei topi anziani, che per natura guariscono più lentamente, la timosina β4 ha contribuito in modo significativo: ha accelerato la chiusura della ferita, ha migliorato il movimento dei cheratinociti verso la ferita e ha aumentato la contrazione della ferita e i livelli di collagene. È importante notare che il tipo di formulazione (PBS o idrogel) non ha influito sui risultati: entrambi hanno funzionato ugualmente bene. Per verificare se una parte più piccola della molecola di timosina β4 potesse agire da sola, i ricercatori hanno utilizzato un breve frammento composto da sette aminoacidi chiamato LKKTETQ. Nei topi anziani, questo piccolo peptide ha funzionato altrettanto bene della timosina β4 a lunghezza intera, dimostrando che l'azione terapeutica chiave deriva da questa particolare parte, che aiuta il movimento delle cellule e il rimodellamento del collagene attraverso il citoscheletro di actina.

Favorisce la guarigione delle ustioni diabetiche 

La timosina β4 promuove la guarigione delle ustioni cutanee nei diabetici migliorando la circolazione sanguigna e riducendo l'infiammazione. Kim e Kwon (2014) hanno studiato la timosina β4 in topi con diabete e gravi ustioni cutanee. Le ustioni sono state indotte da acqua calda e coprivano un'area di 10 mm [16]. La timosina è stata iniettata vicino alla ferita alla dose di 5 mg/kg due volte alla settimana per quindici giorni. Rispetto ai topi non trattati, i topi che hanno ricevuto la timosina β4 sono guariti più velocemente, hanno prodotto più tessuto nuovo (tessuto di granulazione) e hanno avuto una migliore crescita dei vasi sanguigni nell'area della ferita. Inoltre, la timosina β4 ha ridotto i livelli di una proteina chiamata RAGE, che spesso si trova in livelli elevati nelle persone con diabete e contribuisce all'infiammazione cronica e alla scarsa guarigione delle ferite. Abbassando i livelli di RAGE, si può ridurre l'infiammazione dannosa e contribuire a ripristinare il normale flusso sanguigno, fondamentale per il successo della guarigione della pelle diabetica.

Dimostra benefici diffusi nella guarigione delle ferite in molte condizioni

La timosina β4 ha dimostrato forti proprietà di guarigione delle ferite in diverse condizioni, tra cui ustioni, ferite diabetiche, ulcere venose delle gambe, piaghe da decubito e malattie cutanee rare come il pemfigo (EB), con un'eccellente sicurezza sia negli animali che nell'uomo. Gao et al. (2022) hanno esaminato una serie di studi e hanno scoperto che le concentrazioni topiche di circa 0,02-0,03% erano le più efficaci e meglio tollerate [17]. È naturalmente presente nelle piastrine e nel liquido della ferita, dove riduce l'infiammazione, stimola la formazione di nuovi vasi sanguigni, promuove la migrazione delle cellule cutanee e riduce la formazione di cicatrici. Nei modelli di ustione dei roditori, le iniezioni sottocutanee (30 mg/kg due volte alla settimana) hanno accelerato significativamente la guarigione, soprattutto se combinate con altri fattori di crescita come il bFGF. Nelle ferite diabetiche di topi anziani, l'applicazione topica di timosina β4 a 0,01-0,03% ha migliorato la ricrescita della pelle, lo sviluppo dei vasi sanguigni e ridotto l'infiammazione. Gli studi clinici hanno dimostrato che 0,02% di timosina β4 topica ha accelerato la guarigione delle ulcere da decubito tra le quattro e le nove settimane (fase II, 72 partecipanti), e 0,03% ha portato alla chiusura completa della ferita in 33,3% pazienti con ulcere venose alle gambe rispetto a 17,6% nel gruppo placebo. Nei pazienti affetti da EB, tutte le dosi testate (0,01%-0,10%) hanno mostrato segni di guarigione, anche se la limitatezza del campione ha impedito la significatività statistica. 

In termini di meccanismo d'azione, la sostanza agisce in tutte le fasi della guarigione: nella fase iniziale stabilizzando i coaguli e riducendo il danno ossidativo (ROS, NO); nella fase di crescita stimolando l'angiogenesi tramite VEGF, PI3K/AKT e vie correlate; nella fase finale ripristinando la barriera cutanea e prevenendo l'accumulo eccessivo di collagene o fibroblasti. A differenza di altri fattori di crescita, questa sostanza può diffondersi nei tessuti e potenziare le risposte naturali di guarigione senza forzare una crescita cellulare non necessaria. Gao et al. hanno anche sottolineato i metodi di somministrazione e la sicurezza: mentre la timosina β4 somministrata per via endovenosa ha un'emivita breve (~2,1 ore), sistemi avanzati come le spugne di collagene-chitosano e i gel etosomici possono prolungarne l'effetto. I gel topici di 0,02-0,03% danno i migliori risultati, ma poiché la sua azione ha una curva a campana, dosi più elevate potrebbero non essere migliori. Non sono stati dimostrati problemi di sicurezza anche con dosi elevate per via endovenosa (fino a 1260 mg) in persone sane, ma si consiglia cautela nelle persone con cancro attivo a causa delle sue proprietà di stimolazione della crescita. Per le ferite croniche, gli autori raccomandano l'uso di 0,02-0,03% timosina β4 per via topica sotto forma di formulazioni a lento rilascio adattate alla frequenza dei cambi di medicazione [17].

Ripara i nervi nella neuropatia diabetica

La timosina β4 ripristina il flusso sanguigno e la funzione nervosa attraverso l'attivazione della via di segnalazione angiopoietina-1/Tie2. Wang et al. (2019) hanno testato la timosina β4 in topi con diabete e danni ai nervi (neuropatia periferica diabetica) [18]. Dopo quattro settimane di trattamento, ha migliorato la conduzione nervosa e la sensibilità alla temperatura, ha aumentato il numero di piccoli vasi sanguigni nel nervo sciatico e ha ripristinato le barriere protettive del nervo. Quando i ricercatori hanno bloccato il recettore Tie2, una proteina che coopera con l'angiopoietina-1 (Ang1), il farmaco ha smesso di funzionare, dimostrando che la via Ang1/Tie2 è essenziale per l'effetto di riparazione dei nervi. 

Ripara i nervi senza abbassare i livelli di zucchero nel sangue

Inoltre, il trattamento a lungo termine con timosina β4 promuove la rigenerazione dei nervi senza influenzare i livelli di glucosio nel sangue. In uno studio separato di 16 settimane, Wang et al. (2015) hanno dimostrato che, sebbene la timosina β4 non abbia abbassato i livelli di zucchero nel sangue, ha migliorato la conduzione nervosa, la sensazione e ha ripristinato la struttura dei nervi sani (dimensioni degli assoni e mielina) [19]. Nei test di laboratorio, ha aiutato le cellule nervose a sviluppare rami più lunghi (neuriti) e questo effetto è scomparso quando Tie2 è stato bloccato, dimostrando ancora una volta l'importanza della via Ang1/Tie2. Questi studi confermano che può aiutare a riparare i danni nervosi indotti dal diabete migliorando l'apporto di sangue e la struttura dei nervi, anche quando i livelli di glucosio nel sangue rimangono invariati. 

Migliora la guarigione e la resistenza strutturale delle ossa nei topi

La timosina β4 promuove la rigenerazione ossea, migliora la riparazione dei legamenti e attenua la perdita ossea nelle infiammazioni. In uno studio sui topi, Brady et al (2014) hanno analizzato come la timosina β4 influisca sulla guarigione ossea dopo un intervento chirurgico alla gamba (fibula) [20]. I topi hanno ricevuto o la soluzione salina o la timosina β4 alla dose di 6 mg/kg iniettata nel corpo. Il giorno 21, le ossa del gruppo trattato con timosina β4 erano 41% più forti in termini di resistenza alla frattura e 25% più rigide rispetto al gruppo di controllo, a dimostrazione di una guarigione più forte e di migliore qualità. Le immagini hanno mostrato 18% in più di osso mineralizzato di nuova formazione e 26% in più di osso altamente mineralizzato (maturo). È interessante notare che il tessuto di guarigione (chiamato callo) era più piccolo di 23%, con 47% in meno di osso vecchio e 31% in più di osso spugnoso nuovo, il che suggerisce un migliore rimodellamento osseo. Nel complesso, questo ha aiutato l'osso a guarire più velocemente e a diventare strutturalmente più forte ed efficiente.

Migliora la guarigione e la resistenza meccanica dei legamenti

La timosina β4 promuove la riparazione dei legamenti e aumenta la resistenza alla trazione del tessuto di guarigione. Xu et al. (2013) hanno studiato ratti con taglio chirurgico del legamento collaterale mediale (MCL), il principale legamento stabilizzante del ginocchio [21]. Hanno inserito una piccola quantità di gel contenente solo 1 µg di timosina β4 direttamente nel sito della lesione. Dopo quattro settimane, i legamenti riparati nel gruppo della timosina β4 presentavano una migliore struttura del collagene, più organizzata e con fibre più spesse e forti. Questi cambiamenti hanno fatto sì che i legamenti fossero meccanicamente più forti durante i test. Questo miglioramento è coerente con il ruolo noto della timosina β4 nel promuovere il movimento delle cellule, la crescita di nuovi vasi sanguigni e la produzione di collagene, tutti fattori che favoriscono una migliore guarigione dei legamenti.

Riduce l'infiammazione e la perdita ossea in modelli di malattia parodontale

La timosina β4 riduce l'infiammazione e protegge l'osso inibendo l'eccessivo riassorbimento osseo. Lee et al (2016) hanno studiato gli effetti della timosina β4 sulle cellule coinvolte nella parodontite e nella perdita ossea [22]. Nelle cellule del legamento parodontale umano (PDLC) stressate ed esposte al perossido di idrogeno, i livelli di timosina β4 sono naturalmente diminuiti. Quando è stata aggiunta la timosina β4, questa ha ridotto l'infiammazione abbassando i livelli di sostanze nocive come l'ossido nitrico (NO), le prostaglandine (PGE₂) e diverse citochine pro-infiammatorie (compresi i membri della famiglia TNF-α e IL). Inoltre, ha corretto il rapporto RANKL/OPG, essenziale per controllare la perdita di massa ossea.

Nelle cellule del midollo osseo di topo stimolate a diventare cellule che assorbono l'osso (osteoclasti), la timosina β4 ne ha bloccato la formazione e ha spento i geni responsabili della disgregazione ossea. Meccanicamente, ha inibito le vie chiave (MAPK e NF-κB) coinvolte nell'infiammazione e nella perdita ossea. Inoltre, la via di segnalazione Wnt5a ha influenzato l'azione della timosina β4: il blocco di Wnt5a ha potenziato l'azione della timosina β4, mentre l'aggiunta del peptide Wnt5a l'ha attenuata. Ciò indica che la timosina agisce attraverso complesse interazioni di segnalazione cellulare per proteggere l'osso e ridurre l'infiammazione. 

Supporta la crescita del feto e lo sviluppo degli organi durante la gravidanza

La timosina β4 promuove la crescita del feto e lo sviluppo degli organi durante la gravidanza. In uno studio su topi gravidi, Faa et al. (2021) hanno somministrato loro 6 mg/kg di timosina β4 per iniezione nei giorni 14 e 17 della gravidanza [23]. I giovani topi nati da madri trattate avevano una crescita maggiore e organi più sviluppati - tra cui polmoni, cuore, reni, cervello (corteccia cerebrale) e striato dorsale - rispetto al gruppo di controllo. Questi risultati suggeriscono che il farmaco contribuisce ad accelerare la formazione e la crescita degli organi, probabilmente migliorando la formazione dei vasi sanguigni (angiogenesi), il movimento e la differenziazione delle cellule, il che può essere utile in caso di nascita prematura o di sviluppo ritardato.

Riduce la mortalità e l'infiammazione in modelli di sepsi grave

La timosina β4 riduce la mortalità e l'infiammazione sistemica dopo una sepsi grave. Badamchian et al (2003) hanno studiato un modello di sepsi nei roditori utilizzando un potente induttore della risposta immunitaria (LPS) [24]. Dopo l'esposizione all'LPS, gli animali presentavano livelli più bassi di timosina β4, come osservato anche in volontari e pazienti con shock settico, suggerendo che l'organismo consuma la timosina β4 durante l'infiammazione. I topi a cui sono stati somministrati 100 µg di timosina β4 a 0, 2 e 4 ore dall'iniezione di LPS hanno mostrato tassi di mortalità inferiori e livelli ridotti di segnali infiammatori come IL-1β e 6-keto-PGF1α. Ciò suggerisce che il farmaco aiuta a calmare l'eccessiva risposta immunitaria e può proteggere dall'infiammazione letale.

Riduce la cicatrizzazione polmonare e ripristina la funzionalità polmonare nei casi di fibrosi polmonare

In un modello di fibrosi polmonare, la timosina β4 riduce la cicatrizzazione polmonare e migliora la funzione respiratoria. In un modello di lesione polmonare indotta da bleomicina, Yu et al. (2025) hanno somministrato timosina β4 umana ricombinante (rhTβ4) a topi per inalazione nelle fasi iniziali, medie e tardive della lesione polmonare [25]. In tutti i casi, il trattamento con timosina β4 ha ridotto la cicatrizzazione polmonare, diminuito i livelli di collagene e migliorato la funzione polmonare. Gli studi di laboratorio hanno dimostrato che la timosina β4 rallenta la crescita e il movimento delle cellule che formano le cicatrici (fibroblasti), previene i cambiamenti dannosi nelle cellule di rivestimento del polmone e controlla il TGF-β1, una molecola chiave nella fibrosi. Ciò dimostra che il farmaco agisce in più fasi per proteggere la struttura e la funzione polmonare. 

Protegge il cuore e i polmoni nell'ipertensione polmonare

Inoltre, la timosina β4 protegge sia il cuore che i polmoni in modelli di ipertensione polmonare. Nei topi con ipertensione polmonare indotta da un composto tossico (monocrotalina), Wei et al. (2014) hanno riscontrato che la timosina β4 riduce la pressione arteriosa polmonare e l'ingrossamento del lato destro del cuore (ipertrofia ventricolare destra) [26]. I test molecolari hanno dimostrato che influisce sulla via di segnalazione Notch3-Col3A1-CTGF, coinvolta nel rimodellamento dei vasi sanguigni e dei tessuti. Questi risultati indicano la capacità della timosina β4 di proteggere il cuore e i polmoni attenuando i cambiamenti dannosi nei vasi sanguigni.

Favorisce la guarigione multiorgano con un elevato profilo di sicurezza

La timosina β4 promuove la guarigione e la protezione degli organi in più sistemi con un profilo di sicurezza favorevole. Philp e Kleinman (2010) hanno condotto un'ampia revisione dimostrando che la timosina β4 promuove la guarigione e la protezione di più organi senza effetti collaterali significativi [27]. Nel caso degli occhi, l'applicazione topica di 5 µg in 5 µl due volte al giorno ha aiutato le ustioni corneali a guarire più velocemente e non ha causato la crescita indesiderata di nuovi vasi sanguigni. Per la pelle, ha migliorato la guarigione delle ferite in animali diabetici e anziani, promuovendo il movimento delle cellule cutanee, la produzione di collagene e la crescita di nuovi vasi sanguigni. Ha inoltre contribuito alla ricrescita dei capelli attivando i follicoli piliferi. Nel cuore, è stato testato in modelli animali di piccole (topi a cui sono stati somministrati 400 ng) e grandi dimensioni (maiali a cui sono stati somministrati 15 mg) e ha mostrato effetti protettivi riducendo il danno tissutale, aumentando la sopravvivenza delle cellule cardiache e riducendo le cicatrici dopo le lesioni. In modelli di sepsi (indotta da LPS), ha ridotto l'infiammazione dannosa e aumentato i tassi di sopravvivenza. Nel cervello e nel sistema nervoso centrale, ha contribuito a proteggere i neuroni dai danni e ha promosso la crescita degli oligodendrociti, le cellule che formano la mielina, la guaina protettiva che circonda le fibre nervose. Meccanicamente, la timosina β4 agisce bloccando le molecole infiammatorie, fermando gli enzimi che degradano i tessuti (MMP), bilanciando i segnali chiave di sopravvivenza, come NF-κB e Akt, e stimolando l'attività delle cellule staminali per la riparazione dei tessuti. È importante notare che gli studi di sicurezza condotti su ratti e scimmie non hanno mostrato effetti avversi anche a dosi elevate (250 mg/kg), indicando un ampio margine di sicurezza e un grande potenziale per l'uso nell'uomo [27].

Previene il danno polmonare durante la riperfusione aortica

La timosina β4 previene il danno polmonare indotto dalla riperfusione dopo l'ostruzione aortica. In un modello di lesione ischemica aortica, Yaman et al. (2019) hanno somministrato 10 mg/kg di timosina β4 a ratti un'ora prima del blocco aortico o 15 minuti prima del ripristino del flusso sanguigno [28]. Entrambe le strategie temporali hanno funzionato ugualmente bene. Ha abbassato lo stress ossidativo, ridotto le citochine infiammatorie, migliorato i livelli di antiossidanti nei polmoni e nel sangue e ridotto il danno tissutale. Questi risultati suggeriscono che è efficace nella prevenzione del danno polmonare acuto causato da interruzioni del flusso sanguigno, soprattutto durante interventi chirurgici o traumi.

Riduce le cicatrici esofagee dopo l'intervento chirurgico

Il gel di timosina β4 applicato topicamente allevia le difficoltà di deglutizione dopo la chirurgia esofagea. In uno studio di Wang et al (2019), otto maiali sono stati sottoposti a un intervento chirurgico per rimuovere il rivestimento interno dell'esofago (ESD perianale), che di solito causa stenosi [29]. Quattro suini sono stati trattati con un gel topico contenente timosina β4 e quattro non sono stati trattati. Tutti hanno sviluppato stenosi, ma in quelli che hanno ricevuto la timosina β4, le stenosi erano meno gravi, hanno richiesto meno interventi con il palloncino per riaprire l'esofago (p = 0,002) e sono guarite più velocemente (p = 0,012). I ricercatori ritengono che l'azione sia dovuta alla riduzione del tessuto cicatriziale e alla promozione del movimento cellulare e della guarigione, riducendo l'accumulo di collagene spesso che causa le strozzature. Non sono stati segnalati effetti collaterali.

Preserva la struttura dei vasi sanguigni e previene gli aneurismi aortici

La timosina β4 protegge l'integrità dei vasi sanguigni e aiuta a prevenire lo sviluppo di aneurismi aortici. Munshaw et al. (2021) hanno studiato topi privi di timosina β4 e hanno scoperto che avevano pareti dei vasi sanguigni più deboli e avevano maggiori probabilità di sviluppare aneurismi aortici, soprattutto dopo l'esposizione all'angiotensina II [30]. Senza timosina β4, le cellule della parete vasale (VSMC) passavano a un tipo più deleterio, causando cicatrici. Ciò era dovuto a un eccessivo riciclo di un recettore chiamato PDGFRβ, che è normalmente controllato dalla timosina β4. Quando i ricercatori hanno utilizzato l'imatinib, un farmaco che blocca il PDGFRβ, hanno ridotto il danno nei topi privi di timosina β4. Ciò ha dimostrato che la timosina β4 contribuisce normalmente a controllare il rimodellamento vascolare mantenendo un equilibrio tra i segnali di crescita.

Ripristina la barriera intestinale e riduce l'infiammazione in modelli di CGD

Nella malattia granulomatosa cronica, la timosina β4 ripristina l'autofagia e rafforza la barriera intestinale per alleviare l'infiammazione intestinale. In modelli di malattia granulomatosa cronica (CGD), un disturbo immunitario genetico, Renga et al. (2019) hanno trattato cellule immunitarie umane e murine con timosina β4 e topi CGD [31]. Il trattamento ha ripristinato una proteina protettiva (HIF-1α) e ha indotto un particolare tipo di processo di pulizia delle cellule (autofagia non canonica) attraverso DAPK1. Ciò ha migliorato il rivestimento protettivo dell'intestino, ridotto l'infiammazione, impedito la formazione di noduli di tessuto dannosi (granulomi) e migliorato la sopravvivenza. I risultati suggeriscono che questo aiuta a bilanciare l'infiammazione e l'eliminazione delle cellule nell'intestino, che è fondamentale nella CGD.

Rallenta l'aterosclerosi e mantiene la stabilità vascolare

La timosina β4 rallenta la progressione dell'aterosclerosi e preserva la salute dei vasi sanguigni. In topi suscettibili all'arteriosclerosi (ApoE- /- ), Munshaw et al. (2023) hanno confrontato topi normali con topi privi di timosina β4 [32]. I topi privi di timosina β4 hanno sviluppato placche aterosclerotiche più grandi nelle arterie, più danni nello strato medio dei vasi e le loro cellule muscolari lisce hanno perso il loro stato di salute. La timosina β4 è normalmente presente nelle cellule che mantengono i vasi sanguigni sani e funzionali, ma i suoi livelli sono diminuiti nelle cellule malate. Senza timosina β4, il segnale di crescita deleterio (PDGFRβ) è diventato iperattivo a causa dello scarso controllo dei recettori, causando un rimodellamento vascolare malsano. Ciò suggerisce che la timosina β4 svolge un ruolo protettivo nel mantenere la stabilità arteriosa e nel rallentare la progressione della malattia.

Stabilizza i vasi sanguigni e migliora la sopravvivenza nei casi di sepsi

Nella sepsi, la timosina β4 protegge le cellule di supporto dei vasi sanguigni, migliorando la stabilità vascolare e i risultati di sopravvivenza. Bongiovanni et al. (2015) hanno utilizzato un approccio di terapia genica per aumentare i livelli di timosina β4 nei topi due settimane prima che venisse loro somministrato un agente che induce la sepsi (LPS) [33]. I topi trattati presentavano punteggi di malattia più bassi, una migliore pressione sanguigna e un minor numero di perdite vascolari. Soprattutto, vivevano più a lungo e conservavano i periciti, le cellule di sostegno che circondano i piccoli vasi sanguigni nel cuore e nei muscoli. È stato dimostrato che ciò protegge la barriera dei vasi sanguigni, mantiene le cellule di supporto in posizione e previene pericolose perdite di liquidi durante la sepsi. 

Previene la fibrosi polmonare e il danno cellulare in modelli infiammatori

Inoltre, la timosina β4 riduce il danno polmonare e la fibrosi in modelli di infiammazione grave. In un modello di danno polmonare indotto da LPS, Tian et al. (2022) hanno utilizzato la terapia genica per somministrare la timosina β4 ai topi [34]. I topi trattati hanno mostrato meno danni ossidativi, meno accumulo di collagene e meno infiammazione. Nelle cellule polmonari umane coltivate in laboratorio, la timosina ha contribuito alla riparazione dei mitocondri danneggiati, ha ridotto l'attivazione dei sensori di pericolo delle cellule (inflammasomi) e ha rallentato le trasformazioni cellulari che portano alla fibrosi. Inoltre, ha impedito la proliferazione dei fibroblasti e la formazione di cicatrici. Nel complesso, ha mantenuto un'attività sana delle cellule polmonari e ha bloccato diverse vie che portano a danni polmonari a lungo termine.

Accelera la guarigione delle ferite attivando gli enzimi responsabili del rimodellamento dei tessuti

La timosina β4 accelera la guarigione delle ferite attivando gli enzimi coinvolti nel rimodellamento e nello sfaldamento dei tessuti. In uno studio sulla guarigione delle ferite, Philp et al. (2006) hanno applicato la timosina β4 a lesioni cutanee nei topi e l'hanno testata anche su pelle umana e cellule immunitarie in laboratorio [35]. La timosina ha aumentato la produzione degli enzimi MMP-1, MMP-2 e MMP-9, che distruggono i tessuti danneggiati e favoriscono la crescita di nuove cellule. Questi effetti sono stati osservati in diversi tipi di cellule, come cheratinociti, fibroblasti, cellule endoteliali e monociti attivati. Una piccola parte della proteina timosina β4 (aminoacidi 17-23) è stata sufficiente a scatenare questa reazione. Ciò significa che aiuta la guarigione delle ferite non solo promuovendo il movimento e la crescita delle cellule, ma anche liberando il sito della lesione per fare spazio a nuovi tessuti. I risultati mostrano come la timosina β4 colleghi il controllo della struttura interna delle cellule alla pulizia e alla ricostruzione della pelle durante la guarigione.

Linee guida per il dosaggio della timosina beta 4

I primi studi clinici hanno dimostrato che la timosina β4 può essere utilizzata in modo sicuro in un'ampia gamma di dosi, con una quantità appropriata che dipende dalla modalità di somministrazione e dal tipo di tessuto da trattare. Per l'uso endovenoso, i primi studi sull'uomo che hanno utilizzato la versione ricombinante (NL005) hanno testato dosi che vanno da 0,05 µg/kg a 25 µg/kg in dose singola e infusioni giornaliere a dosi di 0,5-5 µg/kg per dieci giorni. I livelli ematici sono aumentati proporzionalmente e il farmaco ha avuto una breve emivita di circa due ore, indicando un effetto prevedibile senza accumulo nell'organismo. In uno studio precedente, utilizzando timosina β4 sintetizzata chimicamente, sono state somministrate dosi endovenose molto più elevate - da 42 mg a 1260 mg al giorno per quindici giorni - senza gravi effetti collaterali, indicando un ampio margine di sicurezza per l'uso sistemico. 

Per le malattie oculari, la soluzione di collirio a base di timosina β4 0,1% (circa 1 mg/ml) applicata 4-6 volte al giorno ha alleviato i sintomi di secchezza oculare grave o indotta senza entrare in circolo in quantità significative. Per le ferite cutanee croniche, tre studi di fase 2 hanno dimostrato che un gel di 0,02-0,03% applicato una volta al giorno ha accelerato la guarigione in modo più efficace, mentre dosi inferiori (0,01%) e superiori (0,1%) sono risultate meno efficaci. Inoltre, in uno studio sui maiali, l'iniezione di un gel di 0,1% nella regione esofagea ha contribuito a prevenire le cicatrici dopo la resezione chirurgica, suggerendo la possibilità di trattamenti più localizzati.

Nel complesso, è stata dimostrata un'eccellente sicurezza d'uso. Nello studio del prodotto ricombinante, poco più della metà dei partecipanti ha avuto lievi e transitorie alterazioni dei risultati di laboratorio o dell'ECG - simili a quelle del placebo - senza effetti collaterali gravi o correlati alla dose. Eventuali reazioni immunologiche sono state lievi e si sono risolte nel tempo. Nello studio sulla timosina β4 sintetica per via endovenosa ad alte dosi, gli unici disturbi sono stati lievi vertigini o fastidi nel sito di iniezione, senza segni di danni agli organi. Anche il collirio e il gel cutaneo sono stati ben tollerati; non è stata osservata alcuna irritazione oculare correlata al farmaco e il gel ha causato un lieve prurito o arrossamento della pelle nella stessa misura del placebo. È importante notare che l'uso ripetuto non ha portato all'accumulo della sostanza nell'organismo, a reazioni immunitarie o a segni di laboratorio di danni agli organi.

Poiché gli studi sull'uomo sono ancora in fase iniziale, la maggior parte delle avvertenze di sicurezza si basa sul principio di precauzione. Non dovrebbe essere usato in persone allergiche al peptide o ai suoi componenti. Sebbene finora non sia stato identificato alcun rischio di cancro, nemmeno in pazienti ad alto rischio come quelli affetti da pemfigo, la sua capacità di promuovere il movimento delle cellule e la formazione di vasi sanguigni significa che dovrebbe essere usata con cautela, soprattutto in persone con cancro attivo, e preferibilmente solo in condizioni di sperimentazione controllata. La sicurezza dell'uso della timosina β4 durante la gravidanza o l'allattamento non è stata studiata, quindi è meglio evitarla a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi. Infine, poiché non esistono dati farmacocinetici per i pazienti con gravi malattie epatiche o renali, i medici devono iniziare il trattamento con la dose micro endovenosa più bassa e monitorare attentamente i pazienti se il trattamento è necessario.

Conclusioni

I primi studi clinici e di laboratorio dimostrano che la timosina β4 è generalmente sicura e promuove la guarigione in diversi modi. Quando è stata somministrata per via endovenosa - sotto forma di timosina β4 prodotta in laboratorio o di una versione simile chiamata NL005 - è stata ben tollerata da soggetti sani, anche con somministrazioni ripetute. Il farmaco si muoveva nell'organismo in modo prevedibile, aveva una breve durata di vita nel sangue senza accumularsi e suscitava solo reazioni immunitarie lievi e di breve durata. Utilizzato come collirio, ha dato risultati promettenti nel trattamento delle malattie della superficie oculare. Negli studi di fase 2 e in casi d'uso speciali, ha migliorato i sintomi, ridotto i danni alla superficie oculare (misurati mediante colorazione) e contribuito a migliorare la qualità delle lacrime. Tuttavia, in uno studio che ha utilizzato il modello CAE™ (sistema di test per la sindrome dell'occhio secco), non ha raggiunto due dei suoi obiettivi principali, ma ha comunque ottenuto risultati positivi in diverse importanti misure secondarie.

Nel trattamento della pelle, creme o gel con timosina β4 in dosi moderate (circa 0,02-0,03%) hanno aiutato le piaghe e le ulcere venose a guarire più velocemente in studi di fase 2. Questi risultati sono coerenti con precedenti studi di laboratorio che dimostrano che aiuta le cellule della pelle (cheratinociti) a spostarsi nell'area della ferita, stimola la crescita di nuovi vasi sanguigni, organizza meglio le fibre di collagene e riduce la formazione di cicatrici.

In sintesi, la timosina β4 promette di essere un agente terapeutico unico che non solo aiuta a riparare i tessuti danneggiati, ma riduce anche l'infiammazione dannosa. I ricercatori devono continuare a osservare la sicurezza a lungo termine di questo agente, soprattutto nelle persone che possono essere a rischio di sviluppare il cancro. Dovranno anche cercare segni biologici (biomarcatori) che aiutino a identificare i pazienti che possono trarre i maggiori benefici e a determinare le dosi appropriate. Se questi sforzi confermeranno i benefici ottenuti finora, il farmaco potrebbe diventare una nuova opzione preziosa per il trattamento delle malattie degli occhi e delle ferite. Inoltre, poiché è sicuro se somministrato per via endovenosa, potrebbe essere utile anche in situazioni di emergenza in cui l'organismo ha bisogno di una protezione rapida e di segnali di guarigione, come nel caso di attacchi cardiaci o ictus.

Esclusione di responsabilità

Questo articolo è stato scritto a scopo didattico e ha lo scopo di far conoscere la sostanza in questione. È importante notare che l'articolo riguarda la sostanza in generale, non è una descrizione di un prodotto specifico (reagente chimico). Non stiamo suggerendo l'uso di reagenti chimici sull'uomo - questo è vietato dalla legge, perché un prodotto per essere usato per il trattamento deve essere registrato come farmaco. Le informazioni contenute nel testo si basano sulla ricerca scientifica disponibile e non sono intese come consigli medici o per promuovere l'automedicazione. Il lettore deve consultare un professionista qualificato per tutte le decisioni relative alla salute e al trattamento.

Riferimenti

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y. e Liu, J. (2021). Primo studio umano di fase I, randomizzato, in doppio cieco, a dose singola e multipla di timosina β4 umana ricombinante in volontari cinesi sani. Scienza clinica e traslazionale, 14(5), 1949-1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050 
3. Sosne, G., Dunn, S. P. e Kim, C. (2015). La timosina β4 allevia significativamente i sintomi della sindrome dell'occhio secco grave in uno studio randomizzato di fase II. Cornea, 34(5), 491-496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379 
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. e Zhang, Y. (2010). Studio randomizzato, controllato con placebo, di dosi singole e multiple di timosina beta4 per via endovenosa in volontari sani. Annali dell'Accademia delle Scienze di New York, 1194, 223-229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x 
5. Guarnera, G., DeRosa, A. e Camerini, R. (2010). Effetto del trattamento con timosina sulle ulcere venose. Annali dell'Accademia delle Scienze di New York, 1194, 207-212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x 
6. Sosne, G. e Ousler, G. W. (2015). Soluzione oftalmica di timosina beta 4 per il trattamento della sindrome dell'occhio secco: uno studio clinico di fase II randomizzato e controllato con placebo condotto utilizzando un modello di ambiente avverso controllato (CAE™). Oftalmologia clinica, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. e Sosne, G. (2010). Trattamento dei difetti epiteliali corneali neurotrofici cronici non cicatrizzanti con la timosina beta 4. Archivi di Oftalmologia, 128(5), 636-638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53 
8. Kleinman, H. K. e Sosne, G. (2016). La timosina β4 promuove la guarigione della pelle. In Vitamine e ormoni (vol. 102, pp. 251-275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005     
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T. e Goldstein, A. L. (2012). Il peptide rigenerativo timosina β4 accelera i tassi di guarigione della pelle in modelli animali preclinici e in pazienti. Annali dell'Accademia delle Scienze di New York, 1270, 37-44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A. e Camerini, R. (2007). Timosina β 4 e ulcere venose: osservazioni cliniche su uno studio europeo prospettico e randomizzato di sicurezza, tollerabilità e miglioramento della guarigione. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [pagine in preparazione]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003   https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003  
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J. e Kleinman, H. K. (2019). Timosina β4: potenziale nel trattamento del pemfigo e di altre gravi lesioni cutanee. Giornale europeo di dermatologia, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en 
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O. e Ma, J.-H. (2012). La timosina beta 4 allevia l'iperglicemia e migliora l'insulino-resistenza nei topi KK Cg-Ay/J. Ricerca sul diabete e pratica clinica, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/ 
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D. e Zhang, Z. G. (2012). La timosina β4 promuove il recupero della neuropatia periferica nei topi diabetici di tipo II. Neurobiologia delle malattie, 48(3), 546-555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J. e Ye, L. (2022). La timosina beta-4 migliora la funzione endoteliale e la capacità di riparazione delle cellule endoteliali diabetiche coltivate da cellule staminali pluripotenti indotte di pazienti. Ricerca e terapia sulle cellule staminali, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/ 
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L. e Kleinman, H. K. (2003). La timosina beta 4 e un peptide sintetico contenente il suo dominio di legame con l'actina promuovono la guarigione delle ferite cutanee in topi diabetici db/db e anziani. Riparazione e rigenerazione delle ferite, 11(1), 19-24.https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/ 
16. Kim, S. e Kwon, J. (2014). La timosina beta 4 migliora la guarigione delle ustioni cutanee attraverso la downregolazione dei recettori dei prodotti di glicazione avanzata nei topi db/db. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Argomenti generali, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/ 
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B. e Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). La via di segnalazione angiopoietina-1/Tie2 contribuisce all'effetto terapeutico della timosina β4 sulla neuropatia periferica diabetica. Esami neurologici, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). I benefici terapeutici del trattamento prolungato con timosina β4 sono indipendenti dai livelli di glucosio nel sangue in topi con neuropatia periferica diabetica. Journal of Diabetes Research, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/ 
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C. e McDonald, S. J. (2014). La somministrazione di timosina β4 accelera la guarigione delle fratture nei topi. Journal of Orthopaedic Research, 32(10), 1277-1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/ 
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S. e Jiang, D. (2013). La timosina β4 accelera la guarigione delle lesioni del legamento collaterale mediale nei ratti. Peptidi regolatori, 184, 1-5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J. e Kim, E. C. (2016). La timosina beta-4 inibisce la differenziazione degli osteoclasti e le risposte infiammatorie nelle cellule del legamento parodontale umano. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P. e Castagnola, M. (2021). La somministrazione prenatale di timosina beta-4 migliora lo sviluppo fetale e previene gli effetti collaterali della nascita pretermine. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/ 
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H. e Goldstein, A. L. (2003). La timosina beta(4) riduce la mortalità e inibisce i mediatori infiammatori nello shock settico indotto da endotossina. Immunofarmacologia internazionale, 3(8), 1225-1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/ 
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. e Xu, J. (2025). La timosina beta 4 esogena inalata inibisce la fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina nei topi attraverso la via di segnalazione TGF-β1. Giornale di Farmacia e Farmacologia, 77(4), 582-592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/ 
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). La timosina beta 4 protegge i topi dall'ipertensione polmonare e dall'ipertrofia del ventricolo destro indotte dalla monocrotalina. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/ 
27. Philp, D. e Kleinman, H. K. (2010). Studi sugli animali con la timosina β4, un peptide multifunzionale per la riparazione e la rigenerazione dei tessuti. Annali dell'Accademia delle Scienze di New York, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x 
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Effetti protettivi della timosina β4 contro il danno polmonare acuto indotto da ischemia e riperfusione dell'aorta addominale nei ratti. Medicina (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F. e Li, Z.-S. (2019). L'iniezione topica di timosina β4 gel previene la stenosi esofagea dopo resezione endoscopica sottomucosa in un modello suino. Malattie dell'apparato digerente, 37(2), 87-92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M. e Smart, N. (2021). La timosina β4 protegge dall'aneurisma aortico attraverso la regolazione endocitica della segnalazione dei fattori di crescita. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L. e Romani, L. (2019). La timosina β4 promuove l'autofagia e la riparazione stabilizzando HIF-1α nella malattia granulomatosa cronica. Alleanza per le scienze della vita, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T. e Smart, N. (2023). La timosina β4 preserva il fenotipo muscolare liscio vascolare nell'aterosclerosi regolando la proteina 1 (LRP1) legata alle lipoproteine a bassa densità. Immunofarmacologia internazionale, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D'Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R. e Kupatt, C. (2015). La timosina β4 allevia la destabilizzazione microvascolare ed emodinamica nella sepsi. Parere di esperti sulla terapia biologica, 15(Suppl 1), S203-S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/ 
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F. e Ruan, L. (2022). La timosina β4 inibisce la fibrosi polmonare indotta da LPS nei topi attenuando il danno ossidativo e riducendo l'infiammazione. Infiammazione, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P. e Kleinman, H. K. (2006). La timosina beta4 promuove l'espressione delle metalloproteinasi della matrice durante la guarigione delle ferite. Giornale di fisiologia cellulare, 208(1), 195-200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/