Timozīns β4 (Tβ4) acu un ādas terapijā: divējāda iedarbības peptīds, kas veicina dzīšanu, iekaisuma kontroli un matu reģenerāciju

Vielas timozīna β4 (Tβ4) iespējamās iedarbības apraksts Pamatojoties uz literatūru. (Tas nav produkta apraksts, atruna lapas apakšā)

Timozoona β4 acu un ādas terapijā uzlabo radzenes dzīšanu un iekaisuma kontroli

Timozīns β4 paātrina radzenes dzīšanu un samazina patoloģisku asinsvadu augšanu pēc ķīmiskiem apdegumiem. Zhang et al. (2017) testēja dažādus acu ārstēšanas veidus trušiem ar ķīmiskiem radzenes apdegumiem [1]. Viņi 14 dienas salīdzināja parasto fizioloģisko šķīdumu, Gly-Tβ4 šķīdumu, gelu bez aktīvās vielas un Gly-Tβ4 gēlā. Gly-Tβ4 šķīdumam bija vislabākā iedarbība, samazinot radzenes bojājumus, kavējot patoloģisku asinsvadu augšanu un paātrinot acs ārējā slāņa dzīšanu. Turpretī Gly-Tβ4 gēls izraisīja nelielu kairinājumu un šķita mazāk efektīvs, iespējams, tāpēc, ka tas palēnināja zāļu izdalīšanos. Šie rezultāti apstiprina, ka timozīna β4 šķīdums ir daudzsološs līdzeklis bojājumu mazināšanai un dzīšanas veicināšanai pēc radzenes apdegumiem. Turklāt timozīns β4 palīdz radzenei ātrāk sadzīt un mazina iekaisumu pēc bojājuma. Sosne et al (2002) pelēm ar ķīmiski bojātu radzeni lietoja timozīna β4 acu pilienus divas reizes dienā [2]. Ārstētās acis dzīvoja ātrāk, un tām bija mazāk imūnšūnu (balto asinsķermenīšu) bojājuma vietā. Laboratorijas pētījumos tika konstatēts zemāks iekaisuma molekulu, piemēram, IL-1β, un hemokīnu, piemēram, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2 un MCP-1, līmenis. Tas liecina, ka tas ne tikai paātrina dzīšanu, bet arī samazina organisma iekaisuma reakciju uz traumu (Sosne et al., 2002).

Turklāt timozīna β4 pilieni palīdz pacientiem ar smagām radzenes čūlām, bet ne visiem to veidiem. Dunn et al (2010) deviņiem pacientiem ar ilgstošām " " tipa radzenes čūlām lietoja timozīna β4 acu pilienus bez konservantiem [3]. Sešiem pacientiem ar lielām epitēlija čūlām 4-7 nedēļu laikā novēroja izteiktu dzīšanu un nenovēroja būtisku radzenes asinsvadu hipertrofiju. Vienam pacientam bija neliela radzenes retināšanās. Tomēr trijiem pacientiem ar vieglākiem punktētiem defektiem netika novēroti būtiski uzlabojumi. Tomēr visiem dalībniekiem drīz pēc ārstēšanas uzsākšanas tika novērota simptomu atvieglošanās, piemēram, acu kairinājuma mazināšanās. Iegūtie rezultāti atbilst iepriekš veiktajiem laboratorijas pētījumiem, kas liecina, ka Tβ4 veicina šūnu migrāciju un mazina iekaisumu. Citā pētījumā rekombinantā timozīna β4 acu pilieni uzlaboja asaru veidošanos un mazināja iekaisumu autoimūnās sausās acs gadījumā. Zhao et al (2023) ārstēja trušus ar Šegrena sindromam līdzīgu acu slimību ar rekombinantā timozīna β4 acu pilieniem četras nedēļas katru dienu [4]. Ārstēšana uzlaboja asaru sekrēciju, stabilizēja asaru plēvīti un samazināja acs virsmas bojājumus. Asaru dziedzeros samazinājās ar iekaisumu saistīto gēnu un olbaltumvielu, piemēram, IL-17A, IL-17F, GM-CSF, līmenis un samazinājās signalizācijas molekulas STAT3 aktivācija. Kad pētnieki mēģināja bloķēt šo iedarbību ar citu medikamentu, timozīna β4 labvēlīgais efekts daļēji izzuda, kas liecina, ka tas iedarbojas caur STAT3 ceļu, lai mazinātu iekaisumu.

Turklāt timozīns β4 sausās vides modelī sausās acs sindroma simptomus mazina efektīvāk nekā parastās ārstēšanas metodes. Sosne et al (2015) testēja dažādas timozīna β4 koncentrācijas peļu modelī, kas izstrādāts, lai simulētu stresa un medikamentu izraisītu sausās acs sindromu [5]. Tas ievērojami uzlaboja acs virsmu un efektivitātes ziņā pārspēja tādus standarta ārstēšanas līdzekļus kā doksiciklīnu un Restasis® (ciklosporīns). Labākie rezultāti tika sasniegti, lietojot 0,1% un 0,5% divas reizes dienā. Tas liecina par spēcīgu aizsargājošu un pretiekaisuma iedarbību, ko timozīns β4 izrāda apstākļos, kas imitē sauso acu slimību cilvēkiem (Sosne et al., 2015). Turklāt timozīns β4 un deksametazons atjauno dzīšanu pēc dūmu iedarbības, atjaunojot šūnu kustības ceļus. Yuan et al (2010) pētīja, kā cigarešu dūmi ietekmē radzenes spēju dziedēt [6]. Kad radzenes audi tika pakļauti pasīvai dūmu iedarbībai, tika konstatēta slikta šūnu migrācija, šūnu iekšējās struktūras (aktīna citoskeleta) traucējumi un zemāka tādu olbaltumvielu kā FAK, paxillin un RhoA aktivitāte, kas ir būtiski pareizai brūču dzīšanai. Timozīna β4 lietošana vien nedaudz uzlaboja dzīšanu, bet, kombinējot to ar pretiekaisuma līdzekli deksametazonu, dzīšanas defekti tika pilnībā novērsti. Šī kombinācija atjaunoja normālu šūnu kustību un signalizācijas aktivitāti, vienlaikus pārvarot ar iekaisumu saistīto dzīšanas blokādi. Tāpēc vislabāk iedarbojas kombinācijā ar pretiekaisuma medikamentu, lai pilnībā atjaunotu dūmu bojāto acu dzīšanas spēju.

Turklāt timozīna β4 pilieni darbojas tikpat labi vai pat labāk nekā citi sausās acs sindroma ārstēšanas līdzekļi. Kim et al (2018) peļu sausās acs sindroma modelī, ko izraisa sausums un medikamenti, RGN-259 (uz timozīna β4 bāzes veidoti acu pilieni) tika testēts salīdzinājumā ar trim izplatītiem ārstēšanas līdzekļiem: ciklosporīnu A (CsA), dikvafosolu em (DQS) un lifitegrast (LFA) [7]. RGN-259 atjaunoja asaru veidošanos, līdzīgi kā DQS un LFA, un uzlaboja acs virsmas gludumu, līdzīgi kā LFA; abus rezultātus nebija iespējams sasniegt ar CsA. Tas arī samazināja virsmas šūnu atdalīšanos, līdzīgi kā DQS un LFA, bet CsA palika neefektīvs. RGN-259 iedarbojās tikpat labi kā CsA, bet abi pārējie līdzekļi neietekmēja krūšu šūnas un mucīnu (kas ir svarīgi veselīgām asarām). Turklāt RGN-259 samazināja iekaisuma marķierus līdzīgi kā CsA un LFA. Tātad RGN-259 šķiet spēcīgs daudzpusīgs sausās acs ārstēšanas līdzeklis, kas veicina asaru veidošanos, aizsargā acs virsmu, atjauno gļotas sekrētojošās šūnas un mazina iekaisumu. 

Jāatzīmē, ka Sosne et al (2016) savā pārskatā novērtēja ierobežojumus, kas piemīt esošajiem acu virsmas slimību ārstēšanas līdzekļiem, piemēram, mākslīgajām asarām, steroīdu pilieniem un ciklosporīnam, kuri var atvieglot simptomus vai mazināt iekaisumu, bet aktīvi neveicina audu dzīšanu [8]. Viņi izcēla timozīnu β4 kā dabisku peptīdu, kas ne tikai palīdz atjaunot bojātos acs audus, bet arī mazina iekaisumu. Tas veicina veselīgu šūnu kustību un audu slēgšanos, vienlaikus kontrolējot imūnās atbildes reakcijas, padarot to par potenciālu līdzekli tādu slimību ārstēšanai kā sausās acs sindroms, plakstiņu iekaisums un ar nerviem saistītas radzenes problēmas. Citā pētījumā Sosne et al (2007) apskatīja laboratorijas pētījumus un dzīvnieku modeļus, kas parādīja, ka timozīns β4 droši paātrina dzīšanu pēc radzenes bojājumiem [9]. Tas veicina šūnu kustību un brūču aizvēršanos, vienlaikus samazinot iekaisuma reakcijas, īpaši tās, kas saistītas ar NF-κB, kas ir galvenā iekaisuma procesa molekula. Tas arī novērš nevajadzīgu šūnu bojāeju (anti-apoptozes darbība). Šī līdzsvarotā darbība, veicinot ātru dzīšanu, nepalielinot risku, var piedāvāt drošāku alternatīvu steroīdiem, kas var palēnināt dzīšanu vai izraisīt blakusparādības. Tāpēc tas var būt noderīgs radzenes bojājumu un citu ar acs virsmu saistītu problēmu ārstēšanā.

Timozīns β4 acu un ādas terapijā veicina matu augšanu un ādas atjaunotāšanos

Aktivizē matu folikulu cilmes šūnas un veicina matu augšanu. Philp et al. (2004) atklāja, ka timozīns β4 palīdz uzsākt jaunu matu augšanu, aktivizējot cilmes šūnas īpašā matu folikulu daļā, ko sauc par "izliekumu" [10]. Gan žurkām, gan pelēm, kā arī laboratorijā kultivētās matu folikulu šūnās tas palielināja cilmes šūnu migrāciju un attīstību agrīnā stadijā. Tas arī palielināja MMP-2 - olbaltumvielas, kas palīdz pārveidot zonu ap matu folikulu (ekstracelulāro matricu), veicinot šūnu kustību un augšanu - līmeni. Šīs darbības palīdzēja ievest matu ciklu aktīvajā augšanas fāzē, ko sauc par anagēnu. Interesanti, ka timozīns β4 darbojas līdzīgi vai pat labāk nekā minoksidils, stimulējot matu augšanu un cilmes šūnu kustību. Papildu pētījumā Philp et al. (2007) lokāli uzlika timozīnu β4 uz peļu un žurku ādas un konstatēja, ka tas izraisa ātrāku matu ataugšanu nekā minoksidils [11]. Žurkām, kas tika apstrādātas ar Tβ4, bija augstāks aktīvo matu folikulu procentuālais daudzums (68,3%), salīdzinot gan ar neapstrādāto grupu (56,0%), gan ar minoksidilu apstrādāto grupu (56,9%) ( ). Ģenētiski modificētām pelēm, kas ražoja papildu timozīnu β4, mati atauga ātrāk nekā normāliem indivīdiem no tā paša metiena. Laboratorijas eksperimentos pat ļoti mazās devās tas dubultoja cilmes šūnu pārvietošanos no izliekuma uz matu folikulu pamatni. Tas arī inducēja attiecīgos proteīnus (piemēram, MMP-2), kas nepieciešami audu pārbūvei un veicina agrīnu matu veidošanos, nepalielinot tādu proteīnu kā MMP-9 daudzumu, kas nav iesaistīti matu folikulu pārbūvē.

Turklāt timozīns β4 ādā paātrina matu ataugšanu un aktivizē augšanas signālus. Gao et al (2015) pierādīja, ka pelēm ar papildu timozīna β4 daudzumu ādā mati atauga ātrāk un veidojās vairāk matu kātiņu, kas grupējās kopā [12]. Šīm pelēm bija arī augstāks VEGF (asinsvadu augšanas faktors) līmenis un aktivēti tādi proteīni kā p38, ERK un AKT, kas veicina matu augšanu. Turpretī pelēm bez timozīna β4 mati auga lēnāk, un tām bija mazāk matu folikulu. Šie rezultāti liecina, ka timozīns β4 aktivizē VEGF un vairākus šūnu augšanas ceļus, kas stimulē matu veidošanos, un ka timozīna β4 zudums šo procesu bloķē. Turklāt timozīns β4 aktivizē Wnt un VEGF ceļus, veicinot matu ataugšanu un matriksa pārbūvi. Papildu pētījumā Gao et al. (2016) pētīja specifiskos signālus, kurus ietekmē timozīns β4 [13]. Viņi atklāja, ka peles ar pārmērīgu timozīna β4 daudzumu palielina tādu svarīgu augšanas signālu kā β-katinīns, Lef1 (Wnt ceļš), VEGF un MMP-2. Tie palīdz veidot jaunus asinsvadus un pārveidot matricu ap matu folikulu, veicinot matu augšanu. Tie paši marķieri samazinājās pelēm ar izslēgtu timozīna β4 gēnu, bet E-kadherīns (šūnu adhēzijas molekula) palika tādā pašā līmenī. Tas norāda, ka timozīns β4 īpaši atbalsta augšanu veicinošus ceļus, nevis vispārēju šūnu saistīšanos, lai veicinātu matu folikulu funkciju.

Turklāt timozīns β4 palīdz uzsākt matu augšanas ciklu un palielina matu folikulu skaitu. Saskaņā ar Dai et al. (2021), gan dabiskā, gan pievienotā timozīna β4 forma palīdz uzsākt jaunu matu augšanas ciklu [14]. Tas palīdz matu folikulu cilmes šūnām pārvietoties un nobriest par matus ražojošām šūnām. Pelēm tas paātrina matu augšanas ātrumu. Dzīvniekiem, piemēram, kašmira kazām, tas palielina sekundāro matu folikulu skaitu, tādējādi nodrošinot lielāku kašmira produkciju. Lielākā daļa tās iedarbības ir saistīta ar uzlabotu šūnu kustību, agrīnu šūnu attīstību un komunikāciju ar dermālo papillu (matu folikulu galveno daļu). Turklāt timozīns β4 paātrina ādas dzīšanu un var veicināt matu augšanu. Zinātniskajā pētījumā Philp et al. (2004) testēja timozīnu β4 uz vecākām pelēm (aptuveni 26 mēnešus vecām) ar ādas brūcēm [15]. Lietojot to tieši uz brūcēm, dzīšana bija ātrāka un veidojās vairāk kolagēna un atjaunojošo audu. Ādas šūnas ātrāk pārvietojās no malām un brūces ātrāk aizvērās salīdzinājumā ar neapstrādātām pelēm. Šādu iedarbību novēroja ne tikai ar pilnā garuma timozīnu β4, bet arī ar mazāku molekulas fragmentu, kas sastāv no septiņām aminoskābēm, kas joprojām var saistīt aktīnu, kas palīdz šūnām pārvietoties. Pētnieki arī atzīmēja, ka tas var veicināt jaunu matu folikulu veidošanos šī dzīšanas procesa laikā, lai gan tas balstījās uz novērojumiem, nevis tiešiem testiem.

Secinājumi

Visi pieejamie pierādījumi liecina, ka timozīns β4 ir spēcīgs dziedinošs un pretiekaisuma līdzeklis. Tas palīdz šūnām pareizi kustēties un atjauno aizsargbarjeras, vienlaikus mazinot kaitīgo iekaisumu. Acīs, īpaši lietojot to šķidrā veidā, laboratorijas un agrīnos pētījumos ar cilvēkiem tas uzlabo gan simptomus, gan klīniskās pazīmes. Tas var darboties tikpat labi vai pat labāk nekā pašreiz lietotie sausās acs medikamenti, un smaga iekaisuma gadījumos ir pierādīta vēl lielāka efektivitāte, ja to kombinē ar steroīdiem. Lai panāktu turpmāku progresu, pētniekiem ir jāatrod vislabākā deva, lietošanas veids (šķidrums vai gēls) un lietošanas laiks gan pēkšņas traumas, gan ilgstošu acu slimību gadījumā. Viņiem arī jāstandartizē ārstēšanas efektivitātes mērīšanas metodes, tostarp acu krāsojuma, asaru kvalitātes, simptomu atvieglošanas un gļotas ražojošo kausiņu šūnu veselības mērīšana, lai pilnībā pierādītu gan ārstniecisko, gan pretiekaisuma iedarbību.

Pētījumos par ādu un matiem konstatēts, ka timozīna β4 spēja aktivizēt cilmes šūnas, atjaunot bojātās atbalsta struktūras un iedarbināt augšanas signālus piešķir tam lielu potenciālu matu izkrišanas un sliktas ādas dzīšanas ārstēšanā. Pētījumos ar dzīvniekiem tas jau ir uzrādījis daudzsološus rezultātus salīdzinājumā ar minoksidilu. Turpmākajos pētījumos uzmanība jāpievērš ilgtermiņa drošībai, dažādu devu ietekmei uz rezultātiem (tostarp iespējai, ka pārāk liela deva var vājināt efektu) un efektivitātei kombinācijā ar citiem ārstēšanas līdzekļiem, piemēram, pretiekaisuma zālēm vai augšanas faktoru stimulatoriem. Ja šie pētījumi turpinās uzrādīt pozitīvus rezultātus, šī varētu kļūt par vērtīgu terapijas iespēju gan acu, gan ādas kopšanā; vienreizēja, saudzējoša terapija, kas veicina audu atjaunošanos un mazina iekaisumu tādos stāvokļos kā sausās acs sindroms, radzenes bojājumi, ādas brūces un matu retināšanās.

Atruna

Šis raksts ir rakstīts izglītojošiem nolūkiem, un tā mērķis ir veicināt izpratni par aplūkojamo vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka raksts ir par vielu kopumā - tas nav konkrēta produkta (ķīmiskā reaģenta) apraksts. Mēs neiesakām lietot ķīmiskos reaģentus uz cilvēkiem - tas ir aizliegts ar likumu. Lai produktu varētu izmantot ārstēšanai, tam jābūt reģistrētam kā zālēm. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšanai. Lasītājam par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. Zhang, W., Nie, L., Du, L., Chen, W., Wu, Z. un Jin, Y. (2017). Radzenes sārmainu apdegumu lokāla ārstēšana ar glistimozīna β4 šķīdumiem un in situ hidrogeļiem, kavējot radzenes neovaskularizāciju un uzlabojot radzenes epidermas reģenerāciju jūrascūciņām. Burns, 43(8), 1742-1747. https://doi.org/10.1016/j.burns.2017.05.002https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28602595/ 
2. Sosne, G., Szliter, E. A., Barrett, R., Kernacki, K. A., Kleinman, H. un Hazlett, L. D. (2002). Thymosin beta 4 veicina radzenes brūču dzīšanu un mazina iekaisumu in vivo pēc sārmaina bojājuma. Eksperimentālā acu izpēte, 74(2), 293-299. https://doi.org/10.1006/exer.2001.1125https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11950239/ 
3. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. un Sosne, G. (2010). Hronisku neārstējamu neirotrofisku radzenes epitēlija defektu ārstēšana ar timozīnu beta 4. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1194, 199-206.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05471.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536469/ 
4. Zhao, X., Li, N., Yang, N., Mi, B., Dang, W., Sun, D., Ma, S., Nian, H. un Wei, R. (2023). Timozīns β4 vājina autoimūnu asaru dziedzera iekaisumu, inhibējot Th17 šūnu atbildes reakcijas. Pētnieciskā oftalmoloģija un vizuālā zinātne, 64(11), 3. https://doi.org/10.1167/iovs.64.11.3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37531112/
5. Sosne, G., Kim, C. un Kleinman, H. K. (2015). Timozīns β4 būtiski samazina sausuma simptomus peļu eksperimentālā sausās acs sindroma modelī kontrolētā nelabvēlīgā vidē. Ekspertu atzinums par bioloģisko terapiju, 15(Suppl 1), S155-S161. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1019858 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26096547/
6. Yuan, H., Ma, C., Moinet, L., Sato, N. un Martins-Green, M. (2010). Pasīvās cigarešu smēķēšanas izraisītu radzenes brūču dzīšanas traucējumu novēršana, kombinējot timozīnu beta4 ar pretiekaisuma līdzekļiem. Izpētnieciskā oftalmoloģija un redzes zinātne, 51(5), 2424-2435. https://doi.org/10.1167/iovs.09-3692https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20019366/
7. Kim, C. E., Kleinman, H. K., Sosne, G., Ousler, G. W., Kim, K., Kang, S., Yang, J. (2018). RGN-259 (timozīns β4) uzlabo klīniski nozīmīga sausās acs sindroma ārstēšanu salīdzinājumā ar recepšu medikamentiem sausās acs sindroma modelī. Zinātniskie ziņojumi, 8(1), 10500. https://doi.org/10.1038/s41598-018-28861-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30002412/ 
8. Sosne, G., Rimmer, D., Kleinman, H. K. un Ousler, G. (2016). Timozīns beta 4: potenciāli jauna terapija neirotrofiskas keratopātijas, sausās acs sindroma un acs virsmas slimību ārstēšanai. Vitamīni un hormoni, 102, 277-306. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27450739/
9. Sosne, G., Qiu, P. un Kurpakus-Wheater, M. (2007). Timozīns beta-4 un acs: tagad es redzu skaidri, sāpes ir beigušās. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1112, 114-122. https://doi.org/10.1196/annals.1415.004
10. Philp, D., Nguyen, M., Scheremeta, B., St-Surin, S., Villa, A. M., Orgel, A., Kleinman, H. K. un Elkin, M. (2004). Thymosin beta4 pastiprina matu augšanu, aktivizējot matu folikulu cilmes šūnas. FASEB Journal, 18(2), 385-387. https://doi.org/10.1096/fj.03-0244fje https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14657002/
11. Philp, D., St-Surin, S., Cha, H.-J., Moon, H.-S., Kleinman, H. K. un Elkin, M. (2007). Thymosin β4 induces hair growth through stem cell migration and differentiation. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1112, 95–103. https://doi.org/10.1196/annals.1415.009 https://pismin.com/10.1196/annals.1415.009 
12. Gao, X., Liang, H., Hou, F., Zhang, Z., Nuo, M., Guo, X. un Liu, D. (2015). Timozīns beta-4 inducē matu augšanu pelēm. PLoS ONE, 10(6), e0130040. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0130040 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26083021/
13. Gao, X.-Y., Hou, F., Zhang, Z.-P., Nuo, M.-T., Liang, H., Cang, M., Wang, Z.-G., Wang, X., Xu, T., Yan, L.-Y., Guo, X.-D. un Liu, D.-J. (2016). Timozīna beta 4 loma matu augšanā. Molekulārā ģenētika un genomika, 291(4), 1639-1646. https://doi.org/10.1007/s00438-016-1207-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130465/
14. Dai, B., Sha, R.-N., Yuan, J.-L. un Liu, D.-J. (2021). Timozīna β4 vairākas potenciālās lomas matu folikulu augšanā un attīstībā. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 25(3), 1350-1358. https://doi.org/10.1111/jcmm.16241 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33393222/
15. Philp, D., Goldstein, A. L. un Kleinman, H. K. (2004). Thymosin β4 veicina angiogenezi, brūču dzīšanu un matu folikulu attīstību. Novecošanas un attīstības mehānismi, 125(2), 113–115. https://doi.org/10.1016/j.mad.2003.11.005 https://pismin.com/10.1016/j.mad.2003.11.005