Timozīns β4 (timbetazīns): kardioprotektīvais un pretnovecošanās potenciāls

Vielas iespējamās ietekmes apraksts, pamatojoties uz literatūru. (Tas nav produkta apraksts, atruna lapas apakšā)

Timozīns β4 (Tβ4), pazīstams arī kā timbetasīns, ir neliels olbaltumviela, kas dabiski veidojas organismā. Tas sastāv no 43 aminoskābēm un tagad kļūst arvien populārāks kā spēcīgs, daudzpusīgs terapeitisks līdzeklis. Sirdī Tβ4 atbalsta dziedināšanas procesus vairākos svarīgos veidos: tas aktivizē atjaunošanas programmas agrīnā dzīves posmā (attīstībā), palīdz sirds un asinsvadu gļotādas šūnām kļūt elastīgākām, mazina kaitīgo oksidatīvo stresu un iekaisumu, kā arī novērš rētaudu uzkrāšanos (fibrozi). 

Agrīni pētījumi gan ar embrijiem, gan pieaugušiem dzīvniekiem liecina, ka Tβ4 ievadīšana var "pamodināt" remonta signālus, kas parasti ir aktīvi tikai attīstības laikā. Tas izraisa sirds gļotādas sabiezēšanu (čūlas veidošanos), dziedējošo šūnu skaita palielināšanos, labāku asinsvadu augšanu un labāku miokarda šūnu izdzīvošanu pat bez miokarda infarkta. Tβ4 ir pārbaudīts kā terapeitisks līdzeklis vairākos laboratorijas (pirmsklīniskajos) pētījumos un pētījumos ar dzīvniekiem. Gan ievadīts intravenozi, gan lēnas atbrīvošanās plākstera veidā, Tβ4 uzlabo sirds darbību un palielina mazo asinsvadu skaitu pēc miokarda infarkta.

Timozīns β4 palīdz sirdij dziedēt, reaktivējot embrionālās programmas. Pētījumi ar peļu embrijiem liecina, ka tas ir dabiski aktīvs agrīnā sirds attīstības posmā, kad tas palīdz sirds šūnām augt un izdzīvot [1]. Pieaugušām pelēm ar bloķētām koronārajām artērijām (miokarda infarkta modelis) intravenoza timozīna β4 ievadīšana uzlaboja sirds darbību, palīdzēja sirds šūnām izdzīvot un palielināja jaunu asinsvadu augšanu. Interesanti, ka pat veselām pieaugušo indivīdu sirdīm bez bojājumiem timozīna β4 injekcijas izraisīja strukturālas un molekulāras izmaiņas sirds ārējā slānī (amnija membrānā), kas atgādināja attīstības laikā novērotās izmaiņas. Tās ietvēra dažu cilmes šūnām līdzīgu šūnu aktivizēšanos un tādu gēnu inkorporāciju, kas parasti rodas tikai sirds veidošanās laikā. Šie efekti izpaudās bez skābekļa trūkuma, kas nozīmē, ka timozīns β4 vien var aktivizēt organisma dabiskās atjaunošanās sistēmas. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, timozīns β4 šķiet daudzsološs ar vecumu saistītu audu bojājumu ārstēšanai un sirds audu atjaunošanai.

Timozīns β4 veicina sirds un asinsvadu atjaunošanos pēc bojājumiem. Shrivastava et al. (2010) uzsvēra timozīna β4 spēju aizsargāt sirds šūnas pēc traumas, veicināt jaunu asinsvadu augšanu un stimulēt sirds cilmes šūnas [2]. Pat bez ievainojuma tas izraisīja epikarda sabiezēšanu un palielināja sirds progenitoru šūnu un asinsvadu populāciju. Tas nozīmē, ka tās terapeitiskā iedarbība nav tikai reakcija uz traumu. Tā ir pirmā molekula, par kuru ir pierādīts, ka tā aktivizē miokarda un asinsvadu atjaunošanos, ievadot to asinsritē, tādējādi padarot to par daudzsološu līdzekli zema skābekļa līmeņa izraisītu sirds slimību ārstēšanai.

Lai timozīns β4 labāk darbotos sirds bojājumu vietās, Huangs et al. (2017) radīja nanodaļiņas, kas marķētas ar nelielu peptīdu CREKA, kurš saistās ar asins recekļiem bojātos sirds audos [3]. Šīs modificētās molekulas (CNP-Tβ4) nogādāja timozīnu β4 tieši uz bojātajām vietām. Laboratorijas testos tās daudz labāk saistījās ar fibrīna trombiem nekā netargetētās versijas. Dzīvām pelēm ar sirds bojājumiem mērķtiecīgais timozīns β4 efektīvāk sasniedza bojātos audus, ilgāk tur noturējās un palīdzēja atjaunot sirdi labāk nekā netērētās formas. Šie rezultāti liecina, ka mērķtiecīga timozīna β4 novirzīšana tieši uz bojājuma vietām var uzlabot tā terapeitiskās īpašības.

Citā pētījumā Spurney et al. (2010) testēja timozīnu β4 Dišēna muskuļu distrofijas peļu modelī (t.s. peļu muskuļu distrofija). mdx), lai noskaidrotu, vai tas var palīdzēt muskuļu reģenerācijai un uzlabot spēku [4]. Peļu mātītes mdx un veselām kontroles pelēm sešus mēnešus injicēja timozīna β4 (150 μg divas reizes nedēļā), vienlaikus veicot fizisku slodzi, lai pasliktinātu simptomus. Timozīns β4 tika konstatēts reģenerējošās muskuļu šķiedrās un palielināja jaunu muskuļu šūnu skaitu, kas liecina, ka tas palīdzēja audiem atjaunoties. Tomēr šie ieguvumi nenodrošināja muskuļu nostiprināšanos vai sirdsdarbības uzlabošanos, un rētaudi netika samazināti. Tādējādi, lai gan tas uzlaboja audu izskatu mikroskopā, tas nenodrošināja funkcionālus uzlabojumus šajā ilgtermiņa eksperimentā ar izmantoto devu un grafiku.

Timozīns β4 pastiprina cilmes šūnu terapijas efektu pēc miokarda infarkta. Ye et al (2013) pētīja, vai timozīns β4 pagarinātas atbrīvošanas formā var palielināt cūku mezenhimālo cilmes šūnu (sMSCs) efektivitāti, kad abas vielas ievadīja caur fibrīna plāksteri žurkām pēc miokarda infarkta (miokarda infarkta) [5]. Laboratorijas eksperimentos zema skābekļa satura apstākļos 1 μg/ml timozīna β4 pievienošana aizsargāja šūnas, samazinot šūnu nāves marķierus, piemēram, laktāta dehidrogenāzes noplūdi, TUNEL pozitīvās šūnas un kaspāzes-8 aktivitāti. Tas arī palielināja Bcl-xL - olbaltumvielas, kas palīdz šūnām izdzīvot - līmeni. Dzīviem dzīvniekiem grupā, kas saņēma gan sMSC, gan timozīnu β4, pēc 4 nedēļām ievērojami uzlabojās sirds darbība - kreisā kambara izsviedes frakcija (LVEF) bija 51,7% un frakcionālais saīsinājums 26,7%. Arī bojātā sirds sieniņa bija ievērojami biezāka - divreiz biezāka nekā neārstētiem dzīvniekiem. Tas palīdzēja cilmes šūnām izdzīvot un ilgāk palikt sirdī, veicināja jaunu asinsvadu augšanu un piesaistīja dabiskās sirds cilmes šūnas (c-Kit⁺ ) bojātajai zonai [5].

Interesanti, ka timozīns β4 restartē sirds atjaunošanas programmas, kas novērotas attīstības laikā. Smart et al. (2007) atklāja, ka timozīnam β4 ir svarīga loma embrionālās sirds attīstības laikā, jo īpaši sirds asinsvadu veidošanā [6]. Tas notiek, veicinot epikarda izcelsmes šūnu (EPDC) migrāciju un to pārveidi par gludās muskulatūras un endotēlija šūnām. Pieaugušās sirdīs miokards izdala timozīnu β4, kas pēc tam reaktivē neaktīvo epikardu. Tas izraisa epikardīna marķēto šūnu pārvietošanos un pārveidi par citām atbalsta šūnām, tostarp fibroblastiem un asinsvadu šūnām ( ). Šī ietekme ir novērota gan audu kultūrās, gan dzīvos dzīvniekos. Tas darbojas, mainot šūnas iekšējo struktūru, atjaunojot EPDC spēju mainīties un migrēt. Tas veicina sirds šūnu izdzīvošanu, jaunu asinsvadu augšanu un vispārējo miokarda atjaunošanos pēc traumas [6].

Turklāt timozīns β4 aizsargā sirds fibroblastus no oksidatīvā bojājuma. Pētījumā, kurā izmantoja jaundzimušo žurku sirds fibroblastus, kas pakļauti ūdeņraža peroksīda (oksidatīvā stresa avota) iedarbībai, Kumars un Gupta (2011) pierādīja, ka tas samazina kaitīgo reaktīvo skābekļa sugu (ROS) daudzumu šūnās [7]. Tas arī palielināja aizsargājošo enzīmu, piemēram, Cu/Zn-superoksīda dismutāzes (SOD) un katalāzes, līmeni, samazināja Bax/Bcl-2 attiecību (kas norāda uz samazinātu šūnu nāvi) un samazināja ar fibrozi saistīto gēnu (CTGF, kolagēna I un III) ekspresiju. Kad šie enzīmi tika apzināti apklusināti ar siRNA, šūnas kļuva jutīgākas pret nāvi, bet timozīns β4 turpināja tās aizsargāt. Tas liecina, ka timozīnam β4 ir vairāki veidi, kā aizsargāt sirds fibroblastus no oksidatīvā stresa un apturēt kaitīgos fibrozes procesus.

Timozīns β4 aizsargā sirds muskuļa šūnas no oksidatīvā stresa. Wei et al (2012) pētīja jaundzimušo žurku miokarda šūnas un konstatēja, ka tas samazina ROS līmeni un palielina gan Cu/Zn-SOD, gan katalāzes mRNS un proteīnu ekspresiju [8]. Tas arī palielināja izdzīvošanas olbaltumvielu, piemēram, Bcl-2, līmeni, vienlaikus samazinot Bax/Bcl-2 attiecību, kas veicina šūnu nāvi. Vienlaikus tas palielināja pretiekaisuma gēnu aktivitāti. Pat tad, kad aizsargājošie enzīmi Cu/Zn-SOD un katalāze tika bloķēti, timozīns β4 joprojām novērsa šūnu bojāeju, parādot, ka tas izmanto vairākas savstarpēji pārklājas stratēģijas, lai aizsargātu sirds šūnas no bojājumiem.

Turklāt timozīns β4 veicina sirds dzīšanu un novērš rētas veidošanos dažādos veidos. Gupta et al (2012) atklāja, ka tas uzlabo sirds veselību, vienlaikus iedarbojoties uz vairākiem bioloģiskajiem ceļiem [9]. Gan laboratorijas pētījumos, gan dzīvos sirds bojājumu modeļos tas palīdzēja atjaunot sirds funkciju, mazināt iekaisumu un samazināt rētas (fibrozi). Viens no galvenajiem ceļiem, ko tas aktivizēja, ir PI3K/Akt, kas, kā zināms, veicina šūnu izdzīvošanu un audu atjaunošanos. Timozīns β4 atbalstīja arī olbaltumvielu kompleksu ILK-Pinch-Parvin, kas palīdz šūnām saglabāt strukturālo stabilitāti, un bloķēja NF-κB, molekulu, kas izraisa iekaisumu, kā arī gēnus, kas atbildīgi par pārmērīgu kolagēna veidošanos, kas ir galvenais sirds rētas veidošanās iemesls. Sirds atbalsta šūnās, ko sauc par fibroblastiem, tas samazināja kaitīgo molekulu, ko sauc par reaktīvajām skābekļa formām (ROS), palielināja dabisko antioksidantu enzīmu, piemēram, Cu/Zn superoksīda dismutāzes (SOD) un katalāzes, un veicināja tādu gēnu ekspresiju, kas palīdz šūnām izdzīvot. Vienlaikus tas nomāca gēnus, kas atbildīgi par audu stīvumu un fibrozi.

Timozīns β4 samazina rētas un uzlabo asinsvadu augšanu. Cavasins (2006) ir apskatījis laboratorijas un dzīvnieku pētījumus, kas liecina, ka tas palīdz sirds muskuļa šūnām izdzīvot un kustēties, bet tā aktīvais fragments Ac-SDKP samazina sirds rētas (fibrozi) žurkām ar augstu asinsspiedienu un samazina iekaisumu un rētas pēc miokarda infarkta citos modeļos [10]. Ac-SDKP arī palīdzēja veidot jaunus asinsvadus un mazināja sirds sieniņu plīsumu risku pēc miokarda infarkta pelēm. Kopumā šie ieguvumi, piemēram, mazāks iekaisums, mazāki rētaudi, labāka asinsrite un stiprāks miokards, liecina, ka šie savienojumi var novērst ilgtermiņa bojājumus pēc miokarda infarkta. Tomēr pārskatā norādīts, ka joprojām ir nepieciešami pētījumi ar cilvēkiem.

Pētījumi liecina, ka pēc ārstēšanas ar timozīnu β4 ir mazāk sirds plīsumu un labāka sirds darbība. Pelēm, kas bija pārcietušas sirdslēkmi, Peng et al. (2014) ievada timozīnu β4, izmantojot nelielu sūkni, kas novietots zem ādas [11]. Ārstēšana ilga vienu līdz piecas nedēļas. Tā samazināja miokarda plīsumu skaitu, mazināja iekaisumu, samazināja mirstošo sirds šūnu skaitu un uzlaboja sirds struktūru. Pēc piecām nedēļām tas arī palielināja mazo asinsvadu augšanu un izraisīja sirds sūknēšanas jaudas uzlabošanos. Šie rezultāti liecina, ka timozīns β4 var gan samazināt bojājumus, gan veicināt dzīšanu pēc miokarda infarkta. Turklāt timozīns β4 aktivizē asinsvadu augšanu no epikarda. Smart et al (2010) pievērsās tam, kā tas iedarbojas uz sirds ārējo slāni, ko sauc par epikardu [12]. Parasti sirdij ir ierobežota spēja veidot jaunus asinsvadus pēc traumas. Tomēr, lietojot timozīnu β4, epikardijā veidojās vairāk asinsvadu, kas labi savienojās ar sirds asinsriti, īpaši pēc miokarda infarkta. Tas notika tāpēc, ka epikarda šūnas tika pārprogrammētas ar timozīnu β4, lai tās kļūtu par asinsvadus veidojošām šūnām. Šie rezultāti liecina, ka, stimulējot epikarda šūnas, var aktivizēt pašas sirds atjaunošanās sistēmu.

Turklāt Hinkel et al (2018) apjomīgā pārskatā parādīja, ka tas uzlabo asinsvadu augšanu un sirds darbību dzīvniekiem ar sirds slimībām, tostarp pelēm un cūkām [13]. Cūkām ar diabētu vai augstu holesterīna līmeni timozīna β4 gēnu terapija uzlaboja arī sirds asinsriti un funkciju. Tas darbojās, veicinot sirds šūnu un asinsvadu izdzīvošanu un funkciju, mazinot iekaisumu un veicinot reģenerāciju. Pārskats apstiprināja, ka timozīna β4 gēnu terapija ir daudzsološa ilgtermiņa sirds slimību ārstēšanas metode. Timozīns β4 palīdz sirdij dziedēt, kontrolējot iekaisumu un samazinot rētas pēc sirdslēkmes. Pētnieki ir atklājuši, ka timozīna β4 oksidēta forma, ko sauc par Tβ4-sulfoksīdu (Tβ4-SO), palīdz sirdij un citiem audiem dziedēt, kontrolējot iekaisumu un samazinot rētas [14]. Tas ir pārbaudīts laboratorijā ar bojātām zebriņu spuras un sirdīm, peļu sirds bojājumu modeļiem un kultivētām cilvēka imūnšūnām. Zebru zivīm Tβ4-SO darbojās pēc ūdeņraža peroksīda (H₂O₂) signāliem, ko izraisīja ievainojums, lai palīdzētu no brūces izvadīt imūnšūnas (makrofāgus). Makrofāgu aizvākšana paātrināja dzīšanu. Pelēm ar sirds traumu tas samazināja makrofāgu skaitu sirdī, veicināja labāku audu dzīšanu un radīja mazākas rētas, kas liecina par mazāku ilgtermiņa iekaisumu, kas parasti izraisa fibrozi. Laboratorijas testos ar cilvēka T-šūnām un monocītiem Tβ4-SO samazināja iekaisuma signālus, piemēram, interferonu gamma (IFN-γ), izkliedēja imūnšūnas un izraisīja to programmētu nāvi - iespējams, izmantojot superoksīda signālus.

Cits pētījums parādīja, ka papildu timozīna β4 pievienošana, izmantojot gēnu terapiju (AAV-Tβ4), palīdz aizsargāt sirdi pēc miokarda infarkta (miokarda infarkta jeb MI). Šajā eksperimentā pelēm bija miokarda infarkts, ko izraisīja koronārās artērijas nosprostojums, un pēc tam tām injicēja timozīna β4, ko ievadīja ar vīrusu vektora (AAV) palīdzību. Papildus tika veikti laboratoriski pētījumi ar miokarda šūnām (kardiomiocītiem), kas pakļautas oksidatīvajam stresam, un rētaudu veidojošām šūnām (miofibroblastiem), kas pakļautas TGF-β1 iedarbībai. Pēc miokarda infarkta pelēm dabiski palielinājās timozīna β4 līmenis, bet, ievadot vairāk timozīna β4 ar AAV-Tβ4, uzlabojās sirds darbība, samazinājās oksidatīvie bojājumi un vājinājās iekaisums, tostarp samazinājās inflammasomu aktivitāte. Tas arī samazināja sirds audos novēroto kolagēna un fibrozes daudzumu. Sirds šūnās tas palīdzēja atjaunot aizsargprocesu, ko sauc par mitofāģiju, kas uztur mitohondrijus veselus un ir būtisks spēcīgām sirds kontrakcijām. Rētas veidojošās šūnās tas palēnināja to augšanu un bloķēja to aktivizāciju ar TGF-β1, kas ir galvenais fibrozes ierosinātājs.

Secinājums: kāpēc timozīns β4 ir svarīgs sirds dziedēšanā?

Timozīns β4 ir maza molekula ar lielu iedarbību. Tā aizsargā sirds šūnas, palīdz veidot jaunus asinsvadus un novērš rētas veidošanos. Vissvarīgākais ir tas, ka aktivizē spēcīgas atjaunošanas programmas agrīnā pieaugušo sirdī. Tas padara to par potenciālu iespēju ne tikai ārstēšanai pēc sirdslēkmēm, bet arī sirds veselības uzturēšanai vecumdienās. Daudzos sirds bojājumu modeļos tas atjauno sirds gļotādas un asinsvadu elastību, aizsargā muskuļus un atbalstošās šūnas no stresa un samazina rētas, kas vājina sirdi. Šie efekti palīdz sabiezēt bojāto sirds sieniņu, uzlabo sirds darbību un samazina nopietnu problēmu, piemēram, sieniņas plīsuma, risku pēc sirdslēkmes. Īpaši aizraujošs ir fakts, ka tā var ieslēgt agrīnus atjaunošanās signālus pieaugušā sirdī. Nākamais uzdevums ir pārvērst šo spēcīgo bioloģisko potenciālu reālos, ilgtspējīgos rezultātos, izmantojot labi izstrādātus klīniskos pētījumus. Tomēr pētniekiem ir labāk jāsaskaņo strukturālās atjaunošanas procesi ar faktiskajiem sirds funkcijas uzlabojumiem dažādu slimību gadījumā. Nepārliecinošie rezultāti muskuļu distrofijas gadījumā mums atgādina, ka svarīgs ir laiks, deva un sirds bojājuma veids.

Atruna

Šis raksts ir rakstīts izglītojošos nolūkos, un tā mērķis ir veicināt izpratni par aplūkojamo vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka raksts ir par vielu kopumā - tas nav konkrēta produkta (ķīmiskā reaģenta) apraksts. Mēs neierosinām lietot ķīmiskos reaģentus cilvēkiem - to aizliedz likums, lai produktu varētu izmantot ārstēšanai, tam jābūt reģistrētam kā medikamentam. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšana. Lasītājam par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. and Srivastava, D. (2023). Thymosin beta-4 sets new directions for the development of effective anti-aging regenerative therapies. Starptautiskā imunofarmakoloģija, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. un Bock-Marquette, I. (2010). Thymosin beta4 and cardiac regeneration. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. un Ge, J. (2017). Mērķtiecīga timozīna beta 4 piegāde bojātam miokardijam, izmantojot CREKA konjugētas nanodaļiņas. International Journal of Nanomedicine, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/  
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E. P. un Nagaraju, K. (2010). Skeletālā un sirds muskuļa funkcijas novērtējums pēc ilgstošas timozīna beta-4 ievadīšanas distrofīna deficīta pelēm. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. un Zhang, J. (2013). Thymosin β4 pastiprina transplantēto mezenhimālo cilmes šūnu efektivitāti miokarda atjaunošanā. Cirkulācija, 128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. un Riley, P. R. (2007). Thymosin beta-4 is essential for coronary vascular development and promores neovascularisation through the adult epicardium. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Timozīns beta 4 novērš oksidatīvo stresu, iedarbojoties uz antioksidējošiem un anti-apoptozes gēniem sirds fibroblastos. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. un Gupta, S. (2012). Timozīns beta 4 aizsargā kardiomiocītus no oksidatīvā stresa, iedarbojoties uz antioksidatīvajiem enzīmiem un antiapoptozes gēniem. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. un Kim, I.-K. (2012). Thymosin β4 and cardiac protection: effects on inflammation and fibrosis. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1269., 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006). Timozīna beta4 un tā N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna (Ac-SDKP) atvasinājuma terapeitiskais potenciāls sirds ārstēšanā pēc miokarda infarkta. American Journal of Cardiovascular Drugs, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Thymosin-β4 novērš sirds plīsumus un uzlabo sirds funkciju pelēm ar miokarda infarktu. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. un Riley, P. R. (2010). Thymosin beta4 facilitates epicardial neovascularization in the injured adult heart. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Vēstnesis, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. un Kupatt, C. (2018). Timozīna β4 aizsargājošā ietekme uz sirdi. Ekspertu atzinums par bioloģisko terapiju, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F., & Riley, P. R. (2013). Thymosin β4-sulfoxide attenuates inflammatory cell infiltration and promores cardiac wound healing. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). Thymosin β4 protects against cardiac injury and subsequent cardiac fibrosis in peles with myocardial infarction. Kardiovaskulārā terapija, 2022. gads, 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/