Thymosin-α1 - liečba obnovujúca imunitu na zlepšenie výsledkov sepsy

Opis potenciálnych účinkov tymozínu-α1 na základe literatúry. (Toto nie je opis výrobku, vyhlásenie o vylúčení zodpovednosti sa nachádza na konci stránky)

Sepsa je závažný, často smrteľný stav spôsobený nekontrolovanou a škodlivou reakciou imunitného systému na infekciu [1]. Táto reakcia vedie k poškodeniu orgánov a zostáva hlavnou príčinou úmrtí na jednotkách intenzívnej starostlivosti na celom svete, a to aj napriek pokroku v oblasti antibiotík, podpornej liečby a včasného odhalenia. Dôležité je, že jednou z hlavných príčin nízkej miery prežitia pri sepse je hlboké a rýchlo sa meniace narušenie imunitného systému. Pacienti zvyčajne začínajú intenzívnou a škodlivou zápalovou reakciou, po ktorej nasleduje fáza imunosupresie [1]. Táto neskoršia fáza, niekedy označovaná ako imunoparalýza, sa vyznačuje slabšou prezentáciou antigénov, stratou kľúčových imunitných buniek, ako sú lymfocyty, a slabou signalizáciou cytokínov. V dôsledku toho sú pacienti náchylnejší na sekundárne infekcie, dochádza u nich k oneskorenému hojeniu orgánov a hrozí im zvýšená neskorá úmrtnosť.

Tymozín-α1 (Tα1) je prirodzene sa vyskytujúci peptid pozostávajúci z 28 aminokyselín, známy svojimi účinkami na posilnenie a moduláciu imunitného systému. Podporuje najmä vývoj a aktiváciu T-buniek, zlepšuje funkciu dendritických buniek, zvyšuje expresiu ľudského leukocytového antigénu DR (HLA-DR) na monocytoch a pomáha obnoviť rovnováhu cytokínových signálov. Vďaka týmto účinkom si Tα1 získal pozornosť ako potenciálny prostriedok na pomoc pri obnove imunitnej funkcie pri sepse. V posledných dvoch desaťročiach sa v randomizovaných kontrolovaných štúdiách a metaanalýzach hodnotila jeho úloha ako doplnkovej liečby k štandardnej starostlivosti o pacientov so sepsou, a to buď samostatne, alebo v kombinácii s inými imunitnými podpornými terapiami, ako je ulinastatín alebo terapie na čistenie krvi.

Narastajúci počet klinických dôkazov naznačuje, že krátke, intenzívne cykly liečby Tα1, často začínajúce dvoma dávkami denne subkutánnou injekciou, môžu zlepšiť zotavenie imunitného systému, skrátiť trvanie zlyhania orgánov a znížiť krátkodobú úmrtnosť bez toho, aby spôsobili nové bezpečnostné problémy. Okrem toho kombinácia Tα1 s inhibítorom serínovej proteázy ulinastatínom vykazovala najkonzistentnejšie prínosy v oblasti prežívania a výraznejšie zníženie škodlivých zápalových molekúl, ako sú tumor nekrotizujúci faktor α (TNF-α) a interleukín-6 (IL-6). Tieto stratégie zamerané na imunitný systém sa spájajú aj s lepším skóre závažnosti, rýchlejším odpojením od mechanickej ventilácie a v niektorých prípadoch s kratším pobytom na jednotke intenzívnej starostlivosti, hoci vplyv na celkové využitie nemocničných zdrojov zostáva nepresvedčivý.

V nasledujúcej časti je uvedený prehľad hlavných klinických štúdií a súhrnných analýz týkajúcich sa Tα1 pri sepse. Sú v nej zhrnuté výsledky veľkých multicentrických štúdií, ako napríklad Wu et al. (2013), kombinovanej liečby ulinastatínom, ktorú opísali Li et al. (2009), Han et al. (2015) a Feng et al. (2016), metaanalýzy samotného Tα1, ktoré opísali Gu et al. (2025), Li et al. (2015) a Liu et al. (2016), a novšie stratégie kombinujúce Tα1 s pokročilými podpornými intervenciami, ako je čistenie krvi, ktoré opísali Zhou et al. (2009) a Bai et al. (2022). Všetky tieto štúdie poskytujú dôkazovú základňu na zváženie Tα1 ako doplnku na obnovu imunity v modernej liečbe sepsy.

Klinické výsledky tymozínu-α1 pri sepse (štúdie na ľuďoch)

Pridanie tymozínu-α1 (Tα1) k štandardnej liečbe sepsy môže pomôcť obnoviť imunitné funkcie a znížiť počet úmrtí v krátkodobom horizonte bez toho, aby spôsobilo ďalšie bezpečnostné problémy. Wu et al (2013) uskutočnili veľkú multicentrickú randomizovanú štúdiu, do ktorej bolo zapojených 361 pacientov s ťažkou sepsou, ktorí sa ocitli na jednotke intenzívnej starostlivosti. Pacienti dostávali okrem štandardnej starostlivosti aj režim ETASS, Tα1 v dávke 1,6 mg subkutánne dvakrát denne počas piatich dní a následne raz denne počas ďalších dvoch dní. Po 28 dňoch sa úmrtnosť znížila z 35,0% v kontrolnej skupine na 26,0% v skupine, ktorá dostávala Tα1 (log-rank p = 0,049; relatívne riziko [RR] 0,74, 95% CI 0,54-1,02). Okrem toho bola imunitná rekonštitúcia silnejšia: HLA-DR monocytov (marker imunitnej aktivácie) sa zvýšil o +3,9% na 3. deň (p = 0,037) a +5,8% na 7. deň (p = 0,017). Okrem toho sa zlepšilo skóre orgánového zlyhania (SOFA) a nevyskytli sa žiadne závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liekom. Táto liečba 7 dávkami rýchlo zvrátila imunosupresiu vyvolanú sepsou a preukázala prínos pre prežívanie [2].

Kombinácia Tα1 s iným liekom podporujúcim imunitu môže ďalej zlepšiť výsledky liečby. Li et al (2009) náhodne rozdelili 56 pacientov s ťažkou sepsou do skupiny, ktorá dostávala ulinastatín v kombinácii s Tα1 alebo placebo spolu so štandardnou starostlivosťou. Zaujímavé je, že prežívanie po 28 dňoch bolo vyššie v skupine, ktorá dostávala kombináciu liekov (78% oproti 60%). U pacientov, ktorí dostávali Tα1 a ulinastatín, došlo aj k rýchlejšiemu zlepšeniu skóre APACHE II, rýchlejšej normalizácii počtu bielych krviniek a lymfocytov, lepšej funkcii koagulácie a nižším hladinám zápalových cytokínov. Tieto výsledky naznačujú, že kombinácia Tα1 s iným liekom na posilnenie imunity môže urýchliť zotavenie a zlepšiť prežívanie [3]. Okrem toho súhrnné údaje podporujú prínos pre prežívanie, najmä ak sa Tα1 kombinuje s ulinastatínom. V metaanalýze šiestich randomizovaných kontrolovaných štúdií (n = 915) Han et al (2015) zistili, že pridanie Tα1 a ulinastatínu znížilo úmrtnosť po 28 dňoch (RR 0,67, 95% CI 0,57-0,80) a úmrtnosť po 90 dňoch (RR 0,75, 95% CI 0,61-0,93). Okrem toho sa prudko znížili zápalové markery: TNF-α klesol v priemere o 73,86 ng/l a IL-6 klesol o 55,04 ng/l. Pacienti tiež strávili na mechanickej ventilácii približne o 2,3 dňa menej (vážený priemerný rozdiel -2,26). Bezpečnosť zostala v štúdii na prijateľnej úrovni. Hoci sa dávkovanie líšilo, väčšina programov používala krátke, intenzívne liečby podobné ETASS. Tieto výsledky naznačujú menej úmrtí, menej zápalov a rýchlejšie obnovenie podpory dýchania pri kombinácii Tα1 a ulinastatínu [4].

Tα1 má potenciál aj pri samostatnom použití, hoci jeho prínos môže závisieť od výberu pacientov a dizajnu štúdie. Gu et al (2025) analyzovali 11 randomizovaných štúdií (967 pacientov dostávajúcich Tα1; 960 kontrolných pacientov), ktoré testovali monoterapiu Tα1. Celkovo sa znížila mortalita po 28 dňoch (pomer šancí [OR] 0,73, 95% CI 0,59-0,90; p = 0,003). Prínos bol však slabší vo vysokokvalitných (OR 0,82) alebo multicentrických štúdiách (OR 0,86). Analýza podskupín naznačila lepšie výsledky u pacientov s rakovinou (mierna istota) a možný prínos u pacientov s cukrovkou alebo srdcovým ochorením (nízka istota). Postupná analýza štúdií ukázala, že na potvrdenie týchto výsledkov sú potrebné rozsiahlejšie štúdie. Celkovo môže monoterapia Tα1 znížiť počet skorých úmrtí pri sepse, ale jej účinnosť pravdepodobne závisí od výberu vhodných pacientov a načasovania začiatku liečby, keď je imunosupresia najťažšia [5].

Okrem toho pridanie tymozínu-α1 (Tα1) k ulinastatínu (UTI) poskytuje najspoľahlivejší prínos pre prežitie u pacientov s ťažkou sepsou, hoci ostatné výsledky na JIS sú menej konzistentné. Feng et al (2016) zhromaždili výsledky randomizovaných štúdií vykonaných do septembra 2015 a zistili, že UTI v kombinácii s Tα1 (často označovaná ako režim UCT) znižuje úmrtnosť po 28 dňoch približne z jednej tretiny na jednu pätinu (RR 0,67; 95% CI 0,57-0,80; n = 915) a znižuje úmrtnosť po 90 dňoch (RR 0,75; 95% CI 0,61-0,93; n = 547). Kvalita dôkazov pre tieto výsledky bola vyhodnotená ako stredná. Naopak, samotná UTI nevykazovala jasný prínos po 28 dňoch (RR 0,60; 95% CI 0,30 - 1,20; n = 182; nízka kvalita). Samotná Tα1 znížila úmrtnosť po 28 dňoch (RR 0,72; 95% CI 0,55-0,93; n = 494; nízka kvalita), ale neznížila úmrtnosť po 90 dňoch (RR 0,84; 95% CI 0,54-1,31; n = 91; veľmi nízka kvalita). Na základe týchto výsledkov sa zistilo, že kombinácia UCT poskytuje najzreteľnejšie a najreprodukovateľnejšie zvýšenie prežívania [6].

Okrem toho sa samotný Tα1 spája aj s nižšou úmrtnosťou, hoci štúdie, ktoré to potvrdzujú, sú menšie a menej dôkladné. Li et al (2015) analyzovali 12 kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich 1 480 pacientov so sepsou. V týchto štúdiách sa napriek rôznym dávkam a režimom podávania Tα1 znížila úmrtnosť približne o jednu tretinu (RR 0,68; 95% CI 0,59-0,78; p < 0,00001). Vo viacerých štúdiách sa použili krátke indukčné cykly podobné režimu ETASS (1,6 mg subkutánne raz alebo dvakrát denne počas niekoľkých dní, po ktorých nasledovalo postupné znižovanie dávky). Autori však upozorňujú, že väčšina zahrnutých štúdií sa uskutočnila v jednom centre a ich kvalita bola stredne vysoká. Napriek tomu konzistentný smer prínosu podporuje použitie Tα1 ako doplnku k štandardnej liečbe sepsy, kým sa nevykonajú veľké multicentrické štúdie vysokej kvality [7]. Zdá sa, že Tα1 tiež pomáha obnoviť imunitné funkcie a zároveň zlepšuje prežívanie, hoci jeho vplyv na zdroje JIS sa líši v závislosti od dávkovacieho režimu. Liu et al (2016) preskúmali 19 randomizovaných štúdií a zamerali sa na 10 štúdií (n = 530) o úmrtnosti. Miera úmrtnosti bola nižšia pri používaní Tα1 (RR 0,59; 95% CI 0,45-0,77; p = 0,0001). Podávanie lieku raz denne a dvakrát denne prinieslo podobný prínos pre prežívanie. Zaujímavé je, že podávanie Tα1 raz denne viedlo k väčšiemu zníženiu skóre APACHE II (SMD -0,80), zatiaľ čo podávanie dvakrát denne takýto účinok nemalo. Ani jeden z režimov významne neznížil pobyt na jednotke intenzívnej starostlivosti, čas mechanickej ventilácie alebo výskyt zlyhania viacerých orgánov. Pokiaľ ide o mechanizmus účinku, Tα1 zvýšil expresiu HLA-DR monocytov (SMD 1,23), posilnil CD3⁺ a CD4⁺ T bunky, znížil hladiny zápalových cytokínov, ako sú IL-6 a TNF-α, a zvýšil hladiny protizápalového IL-10. Hoci zahrnuté štúdie boli vo všeobecnosti nízkej kvality, model obnovy imunity je v súlade s pozorovaným zlepšením prežívania [8].

Iná štúdia ukázala, že kombinácia Tα1 s ulinastatínom môže zlepšiť prežívanie aj imunitnú rekonštitúciu, pričom sa ukázal určitý prínos pri používaní na jednotke intenzívnej starostlivosti. Wang et al (2016) skombinovali výsledky šiestich randomizovaných štúdií (n = 944). Pacienti, ktorí dostávali UTI v kombinácii s Tα1, mali lepšie 28-dňové prežívanie (pomer šancí [OR] 2,01; 95% CI 1,53-2,64), priemerný pokles APACHE II o -4,72 bodu a potrebovali približne o dva dni menej mechanickej ventilácie. Dĺžka pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti bola tendenčne kratšia, ale nedosiahla jasnú štatistickú významnosť. Okrem toho imunologické štúdie ukázali zvýšenie počtu buniek CD4⁺ T približne o 5%, zatiaľ čo zmeny v bunkách CD8⁺ boli menej konzistentné. Bezpečnosť bola vo všetkých štúdiách dobrá. Tieto výsledky potvrdzujú, že UCT je imunitný stimulátor, ktorý zlepšuje krátkodobé prežívanie a imunitnú rovnováhu pri ťažkej sepse [9]. Tα1 môže pomôcť obnoviť imunitný systém a urýchliť klinickú stabilizáciu pri sepse, hoci prvé štúdie nepreukázali jasný prínos pre prežívanie. Yu et al (2009) systematicky preskúmali päť randomizovaných kontrolovaných štúdií (n = 198). Vo väčšine štúdií sa použili krátke cykly subkutánnych injekcií Tα1 (zvyčajne 1,6 mg raz alebo dvakrát denne počas niekoľkých dní a potom sa frekvencia znížila). Vo všetkých štúdiách Tα1 zlepšil imunitu: počet buniek T CD4⁺ sa zvýšil v priemere o 6,24 buniek/μl a pomer CD4⁺/CD8⁺ sa zvýšil o 0,14. Skóre závažnosti ochorenia sa znížilo (APACHE II sa znížilo o -3,82 bodu). Okrem toho pacienti potrebovali približne o 4,2 dňa menej mechanickej ventilácie a strávili približne o 4,9 dňa menej dní na jednotke intenzívnej starostlivosti. Celková úmrtnosť však nebola v porovnaní s kontrolnou skupinou významne nižšia. Celkovo prvé štúdie ukázali lepšie zotavenie imunitného systému a rýchlejšie klinické zlepšenie, ale na preukázanie prínosu pre prežívanie boli potrebné väčšie štúdie [10].

Zdá sa, že pridanie tymozínu-α1 k protizápalovému lieku ulinastatínu (UTI) zlepšuje prežívanie a znižuje škodlivý zápal u pacientov so sepsou. Liu et al (2017) vykonali metaanalýzu ôsmich randomizovaných kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich 1112 pacientov. Dôležité je, že liečebné režimy zvyčajne zahŕňali okrem štandardnej starostlivosti a UTI aj podávanie Tα1 v dávke približne 1,6 mg subkutánne niekoľkokrát týždenne, hoci presné dávkovanie sa v jednotlivých štúdiách líšilo. Analýza ukázala, že kombinácia týchto liekov znížila úmrtnosť po 28 dňoch približne o 36%, úmrtnosť po 60 dňoch približne o 35% a úmrtnosť po 90 dňoch približne o 31% v porovnaní so štandardnou liečbou. Okrem toho sa zlepšil klinický stav pacientov: skóre APACHE II klesalo rýchlejšie a pacientov bolo možné skôr odpojiť od ventilátorov. Zlepšili sa aj markery zápalu v krvi, pričom hladiny interleukínu-6 (IL-6) a tumor nekrotizujúceho faktora α (TNF-α) klesli, zatiaľ čo hladiny protizápalového cytokínu IL-10 zostali takmer nezmenené. Účinok na dĺžku pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti a užívanie z-liekov bol však rôznorodý a v jednotlivých štúdiách sa značne líšil. Dôležité je, že bezpečnosť zostala na prijateľnej úrovni a neboli hlásené žiadne nové závažné vedľajšie účinky. Celkovo tieto výsledky naznačujú, že pridanie Tα1 do UTI môže priniesť významné zlepšenie prežívania sepsy a imunity, hoci na potvrdenie týchto výsledkov sú ešte potrebné väčšie štúdie vysokej kvality [11]. 

V prípade vnútrobrušnej sepsy rezistentnej na lieky viedla kombinácia Tα1 a UTI s antibiotikami k významnému zvýšeniu prežívania a lepšej imunitnej rovnováhe. Zhang et al (2008) náhodne rozdelili 120 pacientov s infekciami rezistentnými na karbapenémy do skupiny, ktorá dostávala karbapenémy v kombinácii s Tα1+UTI alebo karbapenémy v kombinácii s placebom. Tα1 sa podával v štandardných klinických dávkach (približne 1,6 mg subkutánne v intervaloch) spolu s UTI. Kombinácia týchto liekov zlepšila mnohé výsledky: skóre APACHE II a skóre viacorgánového zlyhania sa znížilo a skóre Glasgow Coma Scale sa zlepšilo. Imunitná rovnováha sa priaznivo zmenila so zvýšením počtu CD4⁺ a CD8⁺ T-buniek a zlepšením cytokínových profilov (nižšie hladiny TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8; vyššie hladiny IL-4, IL-10). Prežívanie sa významne zlepšilo: +17,8% na 28. deň, +25,9% na 60. deň a +27,4% na 90. deň v porovnaní s placebom. Tieto výsledky ukazujú, že Tα1 v kombinácii s UTI môže obnoviť imunitné funkcie a prežívanie aj pri vysoko rizikovej sepse rezistentnej na antibiotiká [12]. Okrem toho pridanie Tα1 k očiste krvi (OČK) pri septickom šoku môže urýchliť stabilizáciu a predĺžiť očakávanú dĺžku života. Bai et al (2022) náhodne zaradili 86 pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti so septickým šokom do skupiny, ktorá dostávala samotnú BP alebo BP v kombinácii s Tα1 (1,6 mg subkutánne trikrát týždenne). Obe skupiny mali podobnú závažnosť ochorenia a podobnú odpoveď na urgentnú starostlivosť. Skupina s Tα1+BP sa zotavila rýchlejšie: trvanie šoku a pobyt na JIS boli kratšie a celková miera klinickej odpovede bola vyššia. Imunologické markery sa zlepšili výraznejšie (zvýšenie počtu buniek T CD3⁺ a CD4⁺) spolu s lepšou kontrolou zápalových cytokínov a markerov srdcového stresu. Jednoročné celkové prežívanie bolo podobné, ale očakávaná dĺžka života sa predĺžila o Tα1. Liečba bola dobre tolerovaná a neobjavili sa žiadne nové bezpečnostné problémy. Tieto výsledky naznačujú, že Tα1 je užitočným doplnkom modernej liečby septického šoku, ktorý pomáha pacientom stabilizovať a obnoviť imunitné funkcie [13].

Kombinácia tymozínu-α1 (Tα1) s mimotelovým čistením krvi môže obnoviť imunitnú rovnováhu, skrátiť dĺžku pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti a znížiť úmrtnosť v prípadoch závažnej sepsy. Zhou et al (2009) uskutočnili štvorramennú randomizovanú kontrolovanú štúdiu, ktorej sa zúčastnilo 91 pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti. Účastníci boli rozdelení do skupín: kontinuálna očista krvi (CBP), samotný Tα1, CBP plus Tα1 alebo štandardná starostlivosť v rámci kampane Surviving Sepsis Campaign (SSC). Tα1 sa podával v dávke 1,6 mg subkutánne raz denne počas siedmich dní. Na 8. deň sa u pacientov liečených samotným Tα1 zistil vyšší počet CD3⁺ T-buniek v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali štandardnú starostlivosť. Kontinuálne čistenie krvi, použité samostatne alebo v kombinácii s Tα1, znížilo kľúčové zápalové markery, ako sú IL-6, TNF-α a pomer IL-6/IL-10, a zároveň zvýšilo expresiu HLA-DR a podskupiny T-buniek. Dôležité je, že skupina CBP plus Tα1 vykazovala rýchlejšie zlepšenie s výraznejším znížením hladín TNF-α a rýchlejším nárastom počtu buniek CD3⁺ a CD4⁺ do 4. dňa. Z klinického hľadiska CBP aj kombinovaná liečba skrátili dobu používania ventilátora a pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti. Kombinovaný prístup tiež znížil úmrtnosť po 28 a 90 dňoch v porovnaní so štandardnou starostlivosťou o pacientov so sepsou. Celkovo Tα1 pomáha obnoviť imunitnú obranu, zatiaľ čo CBP odstraňuje zápalové mediátory; ich spoločné použitie podporuje rýchlejšie zotavenie a lepšie prežívanie [14].

Krátke cykly intenzívnej liečby tymozínom-α1 (Tα1) môžu rýchlo zlepšiť imunitné funkcie a znížiť úmrtnosť na septický šok. Chen (2007) uskutočnil randomizovanú štúdiu, do ktorej zapojil 42 pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti a zaradil ich do skupiny, ktorá dostávala Tα1 v dávke 1,6 mg subkutánne dvakrát denne počas jedného týždňa a štandardné antibiotiká alebo len antibiotiká. V 3. až 7. deň sa u pacientov, ktorí dostávali Tα1, zistil vyšší počet buniek CD3⁺, CD4⁺ a prirodzených zabíjačov (NK), ako aj zlepšenie pomeru CD4⁺/CD8⁺ (všetko p < 0,01). Okrem toho Tα1 skrátil trvanie horúčky, pobyt na jednotke intenzívnej starostlivosti a čas mechanickej ventilácie a zároveň znížil celkové náklady na starostlivosť (všetko p < 0,01). Najdôležitejšie je, že úmrtnosť po 28 dňoch bola významne nižšia v skupine s Tα1 v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala len antibiotiká. Tieto výsledky podporujú použitie krátkodobého intenzívneho dávkovania Tα1 vo včasnej fáze septického šoku na obnovenie imunitnej rovnováhy a zlepšenie prežívania [15]. Okrem toho Tα1 aj kontinuálne čistenie krvi pomáhajú obnoviť imunitné funkcie a podporujú regeneráciu orgánov pri ťažkej sepse, ale ich účinky sú rýchlejšie a silnejšie, keď sa používajú spoločne. Li et al (2009) uskutočnili štvorramennú randomizovanú kontrolovanú štúdiu, do ktorej bolo zapojených 91 pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti, pričom porovnávali štandardnú starostlivosť v rámci kampane Surviving Sepsis Campaign (SSC), kontinuálnu purifikáciu krvi (CBP; CRRT alebo MARS denne počas troch dní), Tα1 v dávke 1,6 mg subkutánne denne počas siedmich dní alebo kombináciu CBP a Tα1. Všetky liečebné skupiny mali kratší pobyt na jednotke intenzívnej starostlivosti, menej dní mechanickej ventilácie a nižšiu úmrtnosť po 28 dňoch v porovnaní so samotnou SSC. Tα1 zvýšil expresiu HLA-DR a počet CD3⁺, CD4⁺ a CD8⁺ T buniek do 7. dňa. CBP zlepšil skóre APACHE II a skóre funkcie Marshallových orgánov už na 3. deň. Dôležité je, že v skupine, ktorá dostávala kombináciu CBP a Tα1, sa do 3. dňa najskôr a najviac zvýšil počet CD3⁺ T-buniek a celkovo sa klinicky najvýraznejšie zotavila. Na základe výsledkov možno konštatovať, že kombinácia Tα1 s CBP urýchľuje normalizáciu imunity a vedie k lepším výsledkom ako ktorákoľvek z týchto terapií samostatne [16].

Kombinácia tymozínu-α1 s ulinastatínom podporuje rýchlejšie zotavenie, silnejšiu imunitnú rovnováhu a lepšie prežívanie pri ťažkej sepse. Chen et al (2009) uskutočnili multicentrickú pilotnú randomizovanú kontrolovanú štúdiu zahŕňajúcu 114 pacientov, ktorým bola pridelená štandardná starostlivosť v kombinácii s ulinastatínom (UTI) a Tα1 alebo placebom. Kombinovaná liečba viedla k rýchlejšiemu zlepšeniu orgánových funkcií, čo sa prejavilo rýchlejším znížením multiorgánového zlyhania a skóre APACHE II. Zlepšenie imunitného systému bolo tiež výraznejšie: pomer CD4⁺/CD8⁺ sa normalizoval rýchlejšie, zatiaľ čo prozápalové markery TNF-α a IL-6 sa znížili a protizápalové cytokíny IL-4 a IL-10 zostali stabilné. Z klinického hľadiska mali pacienti s em v skupine, ktorá dostávala kombinovanú liečbu, kratší pobyt na jednotke intenzívnej starostlivosti, strávili menej dní na ventilátoroch a vyžadovali menej antibiotickej a dopamínovej podpory. Prežívanie sa zlepšilo v každom časovom bode, pričom v porovnaní s placebom sa zvýšilo o 17,3% po 28 dňoch, 28,9% po 60 dňoch a 31,4% po 90 dňoch. Celkovo možno konštatovať, že zameranie sa na nadmerný zápal s UTI aj na imunosupresiu s Tα1 podporuje rýchlejšie zotavenie, lepšiu imunitnú rekonštitúciu a vyššiu mieru krátkodobého a strednodobého prežívania pri ťažkej sepse [18]. Podobne tymozín-α1 s ulinastatínom zlepšuje imunitnú rekonštitúciu, znižuje zápal a zlepšuje prežívanie pacientov so sepsou. Su et al (2009) uskutočnili randomizovanú kontrolovanú štúdiu, ktorej sa zúčastnilo 242 osôb zaradených do štandardnej starostlivosti v rámci kampane Surviving Sepsis Campaign (SSC) alebo SSC plus ulinastatín (UTI; 200 kU intravenózne dvakrát denne počas štyroch dní a následne 100 kU denne počas šiestich dní) a Tα1 (1,6 mg subkutánne dvakrát denne počas štyroch dní a následne raz denne počas šiestich dní). Kombinovaná liečba zvýšila expresiu HLA-DR monocytov a zmenila profil CD4⁺ T-buniek smerom k aktívnejšiemu profilu bojujúcemu s infekciami, čo sa prejavilo vyšším pomerom CD4⁺IFN-γ⁺/CD4⁺IL-4⁺. Zápalové markery ako IL-6 a IL-10 sa znížili, skóre závažnosti ochorenia (APACHE II) sa zlepšilo a syndróm dysfunkcie viacerých orgánov (MODS) sa znížil zo 47% na 21%. Znížilo sa aj používanie ventilátora (6,1 ± 2,5 oproti 8,2 ± 3,5 dňa). Pobyt na jednotke intenzívnej starostlivosti a trvanie infekcie zostali v oboch skupinách podobné. Najdôležitejšie je, že úmrtnosť po 28 dňoch sa znížila z 33% pri štandardnej starostlivosti na 20% pri kombinovanej liečbe. Celkovo tieto výsledky ukazujú, že kombinácia Tα1 s ulinastatínom poskytuje silnejšiu imunitnú podporu a väčší prínos pre prežívanie ako štandardná liečba sepsy [17].

Dávka tymozínu-α1 pri sepse

V štúdiách o sepse je dávkovanie tymozínu-α1 (Tα1) veľmi konzistentné, pričom vo väčšine štúdií sa používa 1,6 mg na injekciu a schéma sa upravuje podľa závažnosti ochorenia a ďalšej liečby.
Bežným prístupom je 7-dňová liečba, pri ktorej sa liek spočiatku podáva dvakrát denne a potom raz denne, pričom sa dávka postupne znižuje. V jednej veľkej štúdii vykonanej na jednotke intenzívnej starostlivosti sa podávalo 1,6 mg subkutánne (SC) dvakrát denne počas 5 dní, potom raz denne počas 2 dní. V inej štúdii septického šoku sa 1,6 mg SC používalo dvakrát denne počas celého týždňa spolu s antibiotikami.

V dvoch štúdiách so štyrmi ramenami sa porovnával samotný Tα1, kontinuálna purifikácia krvi (CBP), ich kombinácia alebo štandardná starostlivosť. V oboch bol zvolený režim Tα1 1,6 mg SC raz denne počas 7 dní, zatiaľ čo CBP zahŕňal CRRT alebo MARS denne počas 3 dní.

Stratégia duálnej imunoterapie kombinovala Tα1 v dávke 1,6 mg subkutánne dvakrát denne počas 4 dní a následne raz denne počas 6 dní (spolu 10 dní) s ulinastatínom v dávke 200 kU intravenózne dvakrát denne počas 4 dní a následne 100 kU denne počas 6 dní. V inej multicentrickej štúdii sa k ulinastatínu pridával Tα1, ale dávkovanie nebolo špecifikované; centrá vo všeobecnosti dodržiavali podobné dávkovacie režimy od 7 do 10 dní, od dvakrát denne po raz denne.

V novších protokoloch sa používalo 1,6 mg subkutánne trikrát týždenne, keď sa Tα1 kombinoval s metódami čistenia krvi. Metaanalýzy ukazujú, že väčšina štúdií o sepse používa dávku 1,6 mg raz alebo dvakrát denne počas približne 7 až 10 dní. Niektoré liečebné režimy začínajú s indukciou dvakrát denne počas niekoľkých dní a potom dávku znižujú na jedenkrát denne, zatiaľ čo iné používajú dávku jedenkrát denne počas týždňa alebo dvakrát denne počas celého týždňa v závažných prípadoch.

Často sa používajú súbežné intervencie:

• Ulinastatín často v dávke 200 kU intravenózne dvakrát denne počas 4 dní, potom 100 kU raz denne počas 6 dní.
• Kontinuálne čistenie krvi (CRRT alebo MARS) sa zvyčajne vykonáva denne počas troch sedení.

V praxi je najspoľahlivejším režimom podávanie 1,6 mg subkutánne dvakrát denne počas niekoľkých dní a potom raz denne približne týždeň až 10 dní, pričom dávka sa upravuje v kombinácii s liečbou ulinastatínom alebo čistením krvi. Tento režim je v súlade s väčšinou klinických programov podávania Tα1 pri ťažkej sepse a septickom šoku.

Zrieknutie sa zodpovednosti

Tento článok bol napísaný na vzdelávacie účely a jeho cieľom je zvýšiť povedomie o diskutovanej látke. Je dôležité poznamenať, že článok sa týka látky všeobecne - nie je to opis konkrétneho výrobku (chemického činidla). Nenavrhujeme používanie chemických činidiel na ľuďoch - to je zákonom zakázané, aby sa výrobok mohol používať na liečbu, musí byť registrovaný ako liek. Informácie obsiahnuté v texte sú založené na dostupnom vedeckom výskume a nie sú určené ako lekárske rady alebo na podporu samoliečby. Čitateľ by mal všetky rozhodnutia týkajúce sa zdravia a liečby konzultovať s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

Odkazy

1. Gyawali, B., Ramakrishna, K. a Dhamoon, A. S. (2019). Sepsa: vývoj definície, patofyziológia a manažment. Otvorená medicína SAGE, 7, 2050312119835043. https://doi.org/10.1177/2050312119835043 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6429642/ 
2. Wu, J., Zhou, L., Liu, J., Ma, G., Kou, Q., He, Z., Chen, J., Ou-Yang, B., Chen, M., Li, Y., Wu, X., Gu, B., Chen, L., Zou, Z., Qiang, X., Chen, Y., Lin, A., Zhang, G. a Guan, X. (2013). Účinnosť tymozínu alfa 1 pri ťažkej sepse (ETASS): multicentrická, jednoslepá, randomizovaná, kontrolovaná štúdia. Kritická starostlivosť, 17(1), R8. https://doi.org/10.1186/cc11932 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327199/
3. Li, Y., Chen, H., Li, X., Zhou, W., He, M., Chiriva-Internati, M., Wachtel, M. S. a Frezza, E. E. (2009). Nová imunomodulačná liečba pri ťažkej sepse: ulinastatín v kombinácii s tymozínom α1. Journal of Intensive Care Medicine, 24(1), 47-53. https://doi.org/10.1177/0885066608326970https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19033321/ 
4. Han, D., Shang, W., Wang, G., Sun, L., Zhang, Y., Wen, H. a Xu, L. (2015). Imunomodulačná stratégia založená na ulinastatíne a tymozíne α1 v liečbe sepsy: metaanalýza. Medzinárodná imunofarmakológia, 29(2), 377-382. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2015.10.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26522590/
5. Gu, B., Zhou, Y., Nie, Y., Wang, L., Liang, L., Liao, Z., Wen, J., Guan, X., Chen, M., Wu, J. a Pei, F. (2025). Účinnosť tymozínu α1 pri liečbe sepsy: systematický prehľad a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 15, 1673959. https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1673959https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40969554/ 
6. Feng, Z., Shi, Q., Fan, Y., Wang, Q. a Yin, W. (2016). Ulinastatín a/alebo tymozín α1 pri ťažkej sepse: systematický prehľad a metaanalýza. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 80(2), 335–340. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000909 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517783/
7. Li, C., Bo, L., Liu, Q. a Jin, F. (2015). Imunomodulačná liečba založená na tymozíne alfa1 na liečbu sepsy: systematický prehľad a metaanalýza. International Journal of Infectious Diseases, 33, 90-96. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2014.12.032 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25532482/
8. Liu, F., Wang, H. M., Wang, T., Zhang, Y. M. a Zhu, X. (2016). Účinnosť tymozínu α1 ako imunomodulačnej liečby sepsy: systematický prehľad randomizovaných kontrolovaných štúdií. BMC Infectious Diseases, 16(1), 488. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1823-5. PMID: 27633969; PMCID: PMC5025565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27633969/
9. Wang, F. Y., Fang, B., Qiang, X. H., Yu, T. O., Zhong, J. R., Cao, J. a Zhou, L. X. (2016). Účinnosť a imunomodulačné účinky ulinastatínu a tymozínu α1 pri sepse: systematický prehľad a metaanalýza. BioMed Research International, 2016, 9508493. https://doi.org/10.1155/2016/9508493. PMID: 27340674; PMCID: PMC4906180 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27340674/
10. Yu, Y., Tian, J. H., Yang, K. H. a Zhang, P. (2009). [Hodnotenie účinnosti tymozínu alfa1 pri liečbe sepsy: systematický prehľad]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(1), 21-24. PMID: 19141185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141185/
11. Liu, D., Yu, Z., Yin, J., Chen, Y., Zhang, H., Xin, F., Fu, H. a Wan, B. (2017). Účinok ulinastatínu v kombinácii s tymozínom alfa1 na sepsu: systematický prehľad a metaanalýza čínskych a indických pacientov. Journal of Critical Care, 39, 259-266. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.12.013. PMID: 28069319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069319/
12. Zhang, Y., Chen, H., Li, Y., Zheng, S., Chen, Y., Li, L., Zhou, L., Xie, H. a Praseedom, R. K. (2008). Imunomodulačná stratégia založená na tymozíne alfa1 a ulinastatíne pri sepse spôsobenej intraabdominálnou infekciou spôsobenou baktériami rezistentnými na karbapenem. Journal of Infectious Diseases, 198(5), 723-730. https://doi.org/10.1086/590500. PMID: 18613793 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18613793/
13. Bai, L., Qiu, X., Ding, X., Bai, X., Huang, W., Yang, L. a Shi, X. (2022). Význam kombinácie tymozínu α1 s čistením krvi na zvýšenie účinnosti záchrany pacientov v šoku. Alternatívne terapie v zdravotníctve a medicíne, 28(7), 146-152. PMID: 35951068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35951068/
14. Zhou, L. X., Tan, J. J., Li, Y. N., Luo, H. T., Shao, Y. H., Qiang, X. H., Yu, T. O., Ma, M. Y., Mao, K. J. a Fang, B. (2009). Imunitné a zápalové poruchy pri ťažkej sepse a účinky bi-imunomodulačnej liečby: prospektívne, randomizované, kontrolované klinické skúšanie. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 89(15), 1028-1033. PMID: 19595251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19595251/
15. Chen, J. (2007). [Účinky tymozínu alfa-1 na funkciu bunkovej imunity u pacientov so septickým šokom]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 19(3), 153-155. PMID: 17376268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17376268/
16. Li, Y., Zhou, L., Qiang, X., Yu, T., Mao, K., Feng, B., Wen, W., Zou, Y., Li, W. a Li, C. (2009). Účinky kontinuálneho čistenia krvi a tymozínu alfa1 na bunkovú imunitu u pacientov s ťažkou sepsou: prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná klinická štúdia. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 139-142. PMID: 19278581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278581/
17. Su, L., Meng, F., Tang, Y., Wen, Q., Liu, Y., Tang, L., Duan, P. a Luo, R. (2009). Klinické účinky ulinastatínu a tymozínu alfa1 na imunitnú moduláciu u pacientov so sepsou. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 147-150. PMID: 19278583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278583/
18. Chen, H., He, M. a Li, Y. (2009). Liečba pacientov s ťažkou sepsou ulinastatínom a tymozínom alfa1: prospektívna, randomizovaná, kontrolovaná pilotná štúdia. Chin Med J (Engl), 122(8), 883-888. doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2009.08.012. PMID: 19493408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19493408/