Thymosin-α1 - immuunsüsteemi taastav ravi sepsise tulemuste parandamiseks

Kirjanduse põhjal Thymosin-α1 võimalike mõjude kirjeldus. (See ei ole tootekirjeldus, vastutuse välistamine lehe allosas)

Sepsis on raske, sageli surmaga lõppev seisund, mille põhjustab organismi immuunsüsteemi kontrollimatu ja kahjulik reaktsioon infektsioonile [1]. See reaktsioon põhjustab elundikahjustusi ja on vaatamata antibiootikumide, toetava ravi ja varajase avastamise edusammudele endiselt peamine surma põhjus intensiivraviosakondades kogu maailmas. Oluline on see, et üks peamisi põhjusi, miks sepsise puhul on ellujäämise määr madal, on immuunsüsteemi sügav ja kiiresti muutuv häire. Patsiendid alustavad tavaliselt intensiivse ja kahjustava põletikulise reaktsiooniga, millele järgneb immunosupressiooni faas [1]. Seda hilisemat faasi, mida mõnikord nimetatakse immunoparalüüsiks, iseloomustab nõrgem antigeenide esitlus, oluliste immuunrakkude, nagu lümfotsüüdid, kadumine ja halb tsütokiinide signalisatsioon. Selle tulemusena muutuvad patsiendid vastuvõtlikumaks sekundaarsetele infektsioonidele, elundite paranemine viibib ja neil on suurenenud hilisema suremuse oht.

Tümosiin-α1 (Tα1) on looduslikult esinev 28 aminohappest koosnev peptiid, mis on tuntud oma immuunsüsteemi tugevdava ja moduleeriva toime poolest. Eelkõige soodustab see T-rakkude arengut ja aktiveerimist, suurendab dendriitrakkude funktsiooni, suurendab inimese leukotsüütide antigeeni DR (HLA-DR) ekspressiooni monotsüütidel ja aitab tsütokiinide signaale tasakaalustada. Nende toimete tõttu on Tα1 pälvinud tähelepanu kui potentsiaalne aine, mis aitab taastada immuunsüsteemi funktsiooni sepsise korral. Viimase kahe aastakümne jooksul on randomiseeritud kontrollitud uuringutes ja metaanalüüsides hinnatud selle rolli täiendava ravina standardravile sepsisega patsientide puhul, kas üksi või kombinatsioonis teiste immuunsust toetavate ravimeetoditega, nagu ulinastatiin või verepuhastusravi.

Üha enam kliinilisi tõendeid näitab, et lühikesed intensiivsed Tα1-ravi tsüklid, mida alustatakse sageli kahe annusega päevas nahaaluse süstena, võivad parandada immuunsüsteemi taastumist, lühendada elundipuudulikkuse kestust ja vähendada lühiajalist suremust, ilma et see tekitaks uusi ohutusprobleeme. Lisaks sellele näitas Tα1 kombinatsioon seriinproteaasi inhibiitor ulinastatiiniga kõige järjekindlamat kasu ellujäämisele ja tugevamat kahjulike põletikumolekulide, nagu kasvajakudusfaktori α (TNF-α) ja interleukiin-6 (IL-6), vähenemist. Need immuunsüsteemile suunatud strateegiad on seotud ka paremate raskusastmete, kiirema mehaanilisest ventilatsioonist võõrutamise ja mõnel juhul ka lühema intensiivraviosakonnas viibimisega, kuigi mõju haiglaressursside üldisele kasutamisele on endiselt ebaselge.

Järgnevalt antakse ülevaade peamistest kliinilistest uuringutest ja koondanalüüsidest Tα1 kohta sepsise puhul. Selles võetakse kokku suurte mitmekeskuseliste uuringute tulemused, näiteks Wu et al. (2013), ulinastatiini kombinatsioonravi, mida kirjeldavad Li et al. (2009), Han et al. (2015) ja Feng et al. (2016), Gu et al. (2025), Li et al. (2015) ja Liu et al. (2016) metaanalüüsid ainult Tα1 kohta ning uuemad strateegiad, mis kombineerivad Tα1 ja täiustatud toetavaid sekkumisi, nagu Zhou et al. (2009) ja Bai et al. (2022) kirjeldatud verepuhastus. Kõik need uuringud annavad tõendusmaterjali Tα1 käsitlemiseks immuunsüsteemi taastava täiendusena kaasaegses sepsise ravis.

Tümosiin-α1 kliinilised tulemused sepsise korral (inimuuringud)

Tümosiin-α1 (Tα1) lisamine sepsise standardravile võib aidata taastada immuunsüsteemi funktsiooni ja vähendada surmajuhtumeid lühiajaliselt, ilma et see tekitaks täiendavaid ohutusprobleeme. Wu jt (2013) viisid läbi suure mitmekeskuselise randomiseeritud uuringu, milles osales 361 intensiivraviosakonnas esinenud raske sepsisega patsienti. Patsiendid said ETASS-ravi, Tα1 annuses 1,6 mg subkutaanselt kaks korda päevas viie päeva jooksul, millele järgnes veel kaks päeva üks kord päevas, lisaks standardravile. Pärast 28 päeva vähenes suremus 35,0%-lt kontrollrühmas 26,0%-le Tα1-ga ravitud rühmas (log-rank p = 0,049; suhteline risk [RR] 0,74, 95% CI 0,54-1,02). Lisaks oli immuunsüsteemi rekonstitutsioon tugevam: monotsüütide HLA-DR (immuunsüsteemi aktiveerimise marker) suurenes +3,9% võrra 3. päeval (p = 0,037) ja +5,8% võrra 7. päeval (p = 0,017). Lisaks paranesid elundite puudulikkuse skoorid (SOFA) ja ravimiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ei esinenud. See 7-annuseline ravi pööras kiiresti tagasi sepsisest põhjustatud immunosupressiooni ja näitas kasu ellujäämisele [2].

Tα1 kombineerimine mõne teise immuunsüsteemi toetava ravimiga võib veelgi parandada ravitulemusi. Li jt (2009) jaotasid 56 raske sepsisega patsienti juhuslikult rühma, kes said ulinastatiini koos Tα1-ga või platseebot koos standardraviga. Huvitaval kombel oli elulemus pärast 28 päeva möödumist suurem ravimikombinatsiooni saanud rühmas (78% vs 60%). Tα1 ja ulinastatiini saavatel patsientidel paranesid ka APACHE II skoorid kiiremini, valgete vereliblede ja lümfotsüütide arv normaliseerus kiiremini, paranes hüübimisfunktsioon ja põletikuliste tsütokiinide tase oli madalam. Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 kombineerimine mõne teise immuunsüsteemi tugevdava ravimiga võib kiirendada taastumist ja parandada elulemust [3]. Lisaks toetavad koondatud andmed ellujäämisalast kasu, eriti kui Tα1 kombineeritakse ulinastatiiniga. Kuue randomiseeritud kontrollitud uuringu (n = 915) metaanalüüsis leidsid Han et al (2015), et Tα1 ja ulinastatiini lisamine vähendas suremust 28 päeva jooksul (RR 0,67, 95% CI 0,57-0,80) ja suremust 90 päeva jooksul (RR 0,75, 95% CI 0,61-0,93). Lisaks vähenesid järsult põletikunäitajad: TNF-α vähenes keskmiselt 73,86 ng/l ja IL-6 vähenes 55,04 ng/l. Patsiendid veetsid ka ligikaudu 2,3 päeva vähem mehhaanilisel ventilatsioonil (kaalutud keskmine erinevus -2,26). Ohutus jäi uuringus vastuvõetavale tasemele. Kuigi annustamine varieerus, kasutati enamikus programmides lühikest intensiivset ravi, mis oli sarnane ETASSiga. Need tulemused näitavad, et Tα1 ja ulinastatiini kombinatsiooniga on vähem surmajuhtumeid, vähem põletikke ja kiirem hingamise toetamise taastumine [4].

Ka Tα1 üksi kasutamisel on potentsiaali, kuigi kasu võib sõltuda patsientide valikust ja uuringu ülesehitusest. Gu jt (2025) analüüsisid 11 randomiseeritud uuringut (967 patsienti, kes said Tα1; 960 kontrollpatsienti), milles testiti Tα1 monoteraapiat. Üldiselt vähenes suremus 28 päeva jooksul (koefitsient [OR] 0,73, 95% CI 0,59-0,90; p = 0,003). Kasu oli siiski nõrgem kvaliteetsetes (OR 0,82) või mitmekeskuselistes uuringutes (OR 0,86). Alagruppide analüüs näitas paremaid tulemusi vähihaigete patsientide puhul (mõõdukas kindlus) ja võimalikku kasu diabeedi või südamehaigusega patsientide puhul (madal kindlus). Uuringute järjestikune analüüs näitas, et nende tulemuste kinnitamiseks on vaja suuremaid uuringuid. Üldiselt võib Tα1-monoteraapia vähendada varajaste surmade arvu sepsise korral, kuid selle tõhusus sõltub tõenäoliselt sobivate patsientide valikust ja ravi alustamise ajastusest, mil immunosupressioon on kõige tugevam [5].

Lisaks sellele annab tümosiin-α1 (Tα1) lisamine ulinastatiinile (UTI) kõige usaldusväärsema ellujäämise eelise raske sepsisega patsientidel, kuigi muud intensiivravi tulemused on vähem järjepidevad. Feng jt (2016) koondasid kuni 2015. aasta septembrini läbi viidud randomiseeritud uuringute tulemused ja leidsid, et UTI koos Tα1-ga (sageli nimetatakse UCT-raviks) vähendas suremust 28 päeva jooksul ligikaudu kolmandikult viiendikuni (RR 0,67; 95% CI 0,57-0,80; n = 915) ja vähendas suremust 90 päeva jooksul (RR 0,75; 95% CI 0,61-0,93; n = 547). Tõendusmaterjali kvaliteeti nende tulemuste osas hinnati mõõdukaks. Seevastu UTI üksi ei näidanud 28 päeva jooksul selget kasu (RR 0,60; 95% CI 0,30-1,20; n = 182; madal kvaliteet). Tα1 üksi vähendas suremust 28 päeva jooksul (RR 0,72; 95% CI 0,55-0,93; n = 494; madal kvaliteet), kuid ei vähendanud suremust 90 päeva jooksul (RR 0,84; 95% CI 0,54-1,31; n = 91; väga madal kvaliteet). Nende tulemuste põhjal leiti, et UCT kombinatsioon tagab kõige selgemalt ja kõige paremini korratavamalt elulemuse suurenemise [6].

Lisaks sellele on Tα1 ise seotud ka väiksema suremusega, kuigi seda toetavad uuringud on väiksemad ja vähem põhjalikud. Li jt (2015) analüüsisid 12 kontrollitud uuringut, mis hõlmasid 1480 sepsisega patsienti. Nendes uuringutes vähenes suremus hoolimata Tα1 manustamise erinevatest annustest ja skeemidest ligikaudu kolmandiku võrra (RR 0,68; 95% CI 0,59-0,78; p < 0,00001). Mitmetes uuringutes on kasutatud ETASSi skeemiga sarnaseid lühikesi induktsioonitsükleid (1,6 mg subkutaanselt üks või kaks korda päevas mitme päeva jooksul, millele järgneb annuse järkjärguline vähendamine). Autorid hoiatavad siiski, et enamik kaasatud uuringuid viidi läbi ühes keskuses ja nende kvaliteet oli mõõdukas. Sellegipoolest toetab järjepidev kasulikkuse suund Tα1 kasutamist standardsepsise ravi täiendusena, oodates suuri, kvaliteetseid mitmekeskuselisi uuringuid [7]. Tα1 näib samuti aitavat taastada immuunsüsteemi funktsiooni ja parandab samal ajal elulemust, kuigi selle mõju intensiivravi ressurssidele varieerub sõltuvalt annustamisskeemist. Liu jt (2016) vaatasid läbi 19 randomiseeritud uuringut ja keskendusid 10 uuringule (n = 530) suremuse kohta. Tα1 kasutamisel oli suremus madalam (RR 0,59; 95% CI 0,45-0,77; p = 0,0001). Ravimi manustamine üks kord päevas ja kaks korda päevas andis sarnast kasu ellujäämisele. Huvitav on, et Tα1 üks kord ööpäevas manustamisel vähenesid APACHE II skoorid rohkem (SMD -0,80), samas kui kaks korda ööpäevas manustamisel sellist mõju ei olnud. Kumbki raviskeem ei vähendanud märkimisväärselt intensiivraviosakonnas viibimist, mehaanilise ventilatsiooni aega ega mitme elundkonna puudulikkuse esinemissagedust. Toimemehhanismi osas suurendas Tα1 monotsüütide HLA-DR ekspressiooni (SMD 1,23), suurendas CD3⁺ ja CD4⁺ T-rakke, vähendas põletikuliste tsütokiinide, nagu IL-6 ja TNF-α, taset ning suurendas põletikuvastase IL-10 taset. Kuigi kaasatud uuringud olid üldiselt madala kvaliteediga, on immuunsüsteemi taastumise muster kooskõlas täheldatud elulemuse paranemisega [8].

Teine uuring näitas, et Tα1 ja ulinastatiini kombinatsioon võib parandada nii elulemust kui ka immuunsüsteemi taastumist, näidates samas mõningast kasu intensiivraviosakonnas. Wang et al (2016) kombineerisid kuue randomiseeritud uuringu (n = 944) tulemused. Patsientidel, kes said UTI-d koos Tα1-ga, oli parem 28 päeva elulemus (koefitsient [OR] 2,01; 95% CI 1,53-2,64), keskmine APACHE II vähenemine -4,72 punkti ja nad vajasid ligikaudu kaks päeva vähem mehaanilist ventilatsiooni. Intensiivraviosakonnas viibimise pikkus oli kallutatud lühem, kuid ei saavutanud selget statistilist olulisust. Lisaks näitasid immunoloogilised uuringud CD4⁺ T-rakkude suurenemist ligikaudu 5% võrra, samas kui muutused CD8⁺ rakkudes olid vähem järjepidevad. Ohutus oli kõigis uuringutes hea. Need tulemused kinnitavad, et UCT on immuunsüsteemi tugevdav vahend, mis parandab lühiajalist elulemust ja immuunsüsteemi tasakaalu raske sepsise korral [9]. Tα1 võib aidata taastada immuunsüsteemi ja kiirendada kliinilist stabiliseerumist sepsise korral, kuigi varajased uuringud ei näidanud selget kasu ellujäämisele. Yu jt (2009) vaatasid süstemaatiliselt läbi viis randomiseeritud kontrollitud uuringut (n = 198). Enamikus uuringutes kasutati Tα1 subkutaansete süstide lühikesi tsükleid (tavaliselt 1,6 mg üks või kaks korda päevas mõne päeva jooksul ja seejärel vähendati sagedust). Kõigis uuringutes parandas Tα1 immuunsust: CD4⁺ T-rakkude arv suurenes keskmiselt 6,24 rakku/μl ja CD4⁺/CD8⁺ suhe suurenes 0,14. Haiguse raskusastme näitajad vähenesid (APACHE II vähenes -3,82 punkti). Lisaks vajasid patsiendid 4,2 päeva vähem mehaanilist ventilatsiooni ja veetsid 4,9 päeva vähem intensiivraviosakonnas. Siiski ei olnud üldine suremus võrreldes kontrollrühmaga oluliselt väiksem. Üldiselt näitasid varajased uuringud paremat immuunsüsteemi taastumist ja kiiremat kliinilist paranemist, kuid ellujäämise eelise tõestamiseks on vaja suuremaid uuringuid [10].

Tümosiin-α1 lisamine põletikuvastasele ravimile ulinastatiinile (UTI) näib parandavat elulemust ja vähendavat kahjulikku põletikku sepsisega patsientidel. Liu jt (2017) viisid läbi kaheksa randomiseeritud kontrollitud uuringu metaanalüüsi, milles osales 1112 patsienti. Oluline on, et ravikavad hõlmasid tavaliselt Tα1 manustamist ligikaudu 1,6 mg annuses nahaaluselt mitu korda nädalas lisaks tavahooldusele ja UTI-le, kuigi täpne annus varieerus uuringuti. Analüüs näitas, et nende ravimite kombinatsioon vähendas suremust 28 päeva jooksul ligikaudu 36% võrra, suremust 60 päeva jooksul ligikaudu 35% võrra ja suremust 90 päeva jooksul ligikaudu 31% võrra võrreldes standardraviga. Lisaks paranes patsientide kliiniline seisund: APACHE II skoorid langesid kiiremini ja patsiente oli võimalik kiiremini ventilatsiooniseadmest lahti ühendada. Paranesid ka põletikunäitajad veres, kusjuures interleukiin-6 (IL-6) ja tuumornekroosifaktor α (TNF-α) langesid, samas kui põletikuvastase tsütokiini IL-10 tase jäi suures osas samaks. Mõju intensiivraviosakonnas viibimise kestusele ja z-ravimite kasutamisele oli siiski heterogeenne ja varieerus uuringuti märkimisväärselt. Oluline on see, et ohutus jäi vastuvõetavale tasemele ja uusi tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud. Kokkuvõttes viitavad need tulemused sellele, et Tα1 lisamine UTIdele võib oluliselt parandada sepsise ellujäämist ja immuunsust, kuigi nende tulemuste kinnitamiseks on vaja veel suuremaid kvaliteetseid uuringuid [11]. 

Ravimresistentse intraabdominaalse sepsise puhul tõi Tα1 ja UTI-de kombineerimine antibiootikumidega kaasa märkimisväärse ellujäämise kasvu ja parema immuunsüsteemi tasakaalu. Zhang jt (2008) jaotasid 120 karbapeneemresistentse infektsiooniga patsienti juhuslikult rühma, kes said karbapeneeme koos Tα1+UTI või karbapeneeme koos platseeboga. Tα1 manustati standardsetes kliinilistes annustes (ligikaudu 1,6 mg subkutaanselt intervalliga) koos UTIdega. Nende ravimite kombinatsioon parandas paljusid tulemusi: APACHE II ja mitme organi puudulikkuse skoorid vähenesid ning Glasgow koomaskaala skoorid paranesid. Immuuni tasakaal muutus soodsalt, CD4⁺ ja CD8⁺ T-rakkude arvu suurenemise ja tsütokiiniprofiili paranemisega (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 madalam tase; IL-4, IL-10 kõrgem tase). Elulemus paranes märkimisväärselt: +17,8% 28. päeval, +25,9% 60. päeval ja +27,4% 90. päeval võrreldes platseeboga. Need tulemused näitavad, et Tα1 kombinatsioonis UTIga võib taastada immuunsüsteemi funktsiooni ja elulemust isegi kõrge riskiga, antibiootikumiresistentse sepsise korral [12]. Lisaks võib Tα1 lisamine verepuhastusele (BP) septilise šoki korral kiirendada stabiliseerumist ja pikendada eluiga. Bai jt (2022) määrasid juhuslikult 86 intensiivraviosakonna septilise šokiga patsienti rühma, kes said ainult BP-d või BP-d koos Tα1-ga (1,6 mg subkutaanselt kolm korda nädalas). Mõlemal rühmal oli sarnane haiguse raskusaste ja sarnane vastus erakorralisele ravile. Tα1+BP rühm paranes kiiremini: šoki kestus ja intensiivraviosakonnas viibimine olid lühemad ning üldine kliiniline vastus oli suurem. Immunoloogilised markerid paranesid tugevamalt (CD3⁺ ja CD4⁺ T-rakkude arvu suurenemine), samuti paranes põletikuliste tsütokiinide ja südame stressimarkerite parem kontroll. Üheaastane üldine elulemus oli sarnane, kuid Tα1 pikendas eluiga. Ravi oli hästi talutav ja uusi ohutusprobleeme ei ilmnenud. Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 on kasulik täiendus septilise šoki kaasaegsele ravile, aidates patsientidel stabiliseerida ja taastada immuunsüsteemi funktsiooni [13].

Tümosiin-α1 (Tα1) ja kehavälise verepuhastuse kombinatsioon võib taastada immuunsüsteemi tasakaalu, lühendada intensiivraviosakonnas viibimise aega ja vähendada suremust raske sepsise korral. Zhou jt (2009) viisid läbi nelja käsivarrega randomiseeritud kontrollitud uuringu, milles osales 91 intensiivraviosakonna patsienti. Osalejad jaotati rühmadesse: pidev verepuhastus (CBP), Tα1 üksi, CBP pluss Tα1 või standardhooldus Surviving Sepsis Campaign (SSC). Tα1 manustati annuses 1,6 mg subkutaanselt üks kord päevas seitsme päeva jooksul. Kaheksandal päeval oli ainult Tα1-ga ravitud patsientidel suurem CD3⁺ T-rakkude arv võrreldes standardravi saanud patsientidega. Pidev verepuhastus, mida kasutati üksi või koos Tα1-ga, vähendas põhilisi põletiku markereid, nagu IL-6, TNF-α ja IL-6/IL-10 suhe, suurendades samal ajal HLA-DR ja T-rakkude alarühma ekspressiooni. Oluline on, et CBP pluss Tα1 rühm näitas kiiremat paranemist, kusjuures TNF-α tase vähenes tugevamalt ja CD3⁺ ja CD4⁺ rakkude arv suurenes kiiremini 4. päevaks. Kliiniliselt vähendasid nii CBP kui ka kombinatsioonravi ventilatsiooniseadme kasutamise ja intensiivraviosakonnas viibimise kestust. Kombineeritud ravi vähendas ka suremust 28 ja 90 päeva jooksul võrreldes standardraviga sepsisega patsientide puhul. Üldiselt aitab Tα1 taastada immuunsüsteemi kaitsevõimet, samas kui CBP eemaldab põletikuvahendajaid; koos kasutatuna soodustavad nad kiiremat paranemist ja paremat ellujäämist [14].

Lühikesed intensiivse tümosiin-α1 (Tα1) ravi tsüklid võivad kiiresti parandada immuunfunktsiooni ja vähendada septilise šoki surmajuhtumeid. Chen (2007) viis läbi 42 intensiivraviosakonna patsiendi randomiseeritud uuringu, kus nad jagati rühma, kes said Tα1 annuses 1,6 mg kaks korda päevas subkutaanselt ühe nädala jooksul koos tavaliste antibiootikumidega või ainult antibiootikumidega. 3.-7. päeval oli Tα1 saanud patsientidel suurem CD3⁺, CD4⁺ ja looduslike tapjarakkude (NK) arv, samuti paranes CD4⁺/CD8⁺ suhe (kõik p < 0,01). Lisaks vähendas Tα1 palaviku kestust, intensiivraviosakonnas viibimist ja mehaanilise ventilatsiooni aega, vähendades samal ajal hoolduse kogukulu (kõik p < 0,01). Kõige tähtsam on see, et suremus 28 päeva pärast oli Tα1-grupis oluliselt väiksem kui ainult antibiootikume saanud grupis. Need tulemused toetavad Tα1 lühiajalise intensiivse manustamise kasutamist septilise šoki varajases faasis, et taastada immuunsüsteemi tasakaal ja parandada elulemust [15]. Lisaks aitavad nii Tα1 kui ka pidev verepuhastus taastada immuunsüsteemi funktsiooni ja edendada elundite taastumist raske sepsise korral, kuid nende mõju on kiirem ja tugevam, kui neid kasutada koos. Li jt (2009) viisid läbi neljarajalise randomiseeritud kontrollitud uuringu, milles osales 91 intensiivravi patsient, võrreldes standardset Surviving Sepsis Campaign (SSC) ravi, pidevat verepuhastust (CBP; CRRT või MARS iga päev kolme päeva jooksul), Tα1 annuses 1,6 mg subkutaanselt iga päev seitsme päeva jooksul või CBP ja Tα1 kombinatsiooni. Kõigis ravigruppides oli intensiivraviosakonnas viibimine lühem, vähem mehhaanilise ventilatsiooni päevi ja madalam suremus 28 päeva jooksul võrreldes ainult SSC-ga. Tα1 suurendas HLA-DR ekspressiooni ja CD3⁺, CD4⁺ ja CD8⁺ T-rakkude arvu 7. päevaks. CBP parandas APACHE II ja Marshalli elundifunktsiooni hindeid juba 3. päeval. Oluline on see, et CBP ja Tα1 kombinatsiooni saanud rühmas täheldati 3. päevaks kõige varasemat ja suuremat CD3⁺ T-rakkude arvu suurenemist ning kõige tugevamat üldist kliinilist paranemist. Tulemuste põhjal kiirendab Tα1 ja CBP kombinatsioon immuunsüsteemi normaliseerumist ja viib paremate tulemusteni kui kumbki ravi üksi [16].

Tümosiin-α1 ja ulinastatiini kombinatsioon toetab kiiremat taastumist, tugevamat immuunsüsteemi tasakaalu ja paremat ellujäämist raske sepsise korral. Chen jt (2009) viisid läbi mitmekeskuselise randomiseeritud kontrollitud pilootuuringu, milles osales 114 patsienti, kellele määrati standardravi kombinatsioonis ulinastatiini (UTI) ja Tα1 või platseebo. Kombineeritud ravi viis organfunktsiooni kiirema paranemiseni, mida näitas mitme organi puudulikkuse ja APACHE II skoori kiirem vähenemine. Ka immuunsüsteemi paranemine oli tugevam: CD4⁺/CD8⁺ suhe normaliseerus kiiremini, samal ajal kui põletikupõhised markerid TNF-α ja IL-6 vähenesid ja põletikuvastased tsütokiinid IL-4 ja IL-10 püsisid stabiilsena. Kliiniliselt oli kombineeritud ravi saavate patsientide rühmas lühem viibimine intensiivraviosakonnas, nad olid vähem päevi ventilatsiooniseadmes ning vajasid vähem antibiootikumi ja dopamiini toetust. Elulemus paranes igal ajahetkel, kusjuures võrreldes platseeboga suurenes see 28 päeva jooksul 17,3%, 60 päeva jooksul 28,9% ja 90 päeva jooksul 31,4%. Kokkuvõttes soodustab nii ülepõletuse suunamine UTI-ga kui ka Tα1-ga immunosupressioon kiiremat paranemist, paremat immuunsüsteemi taastumist ja kõrgemat lühi- ja vahepealset elulemust raske sepsise korral [18]. Samamoodi suurendab tümosiin-α1 koos ulinastatiiniga immuunsüsteemi rekonstitutsiooni, vähendab põletikku ja parandab sepsisega patsientide elulemust. Su jt (2009) viisid läbi randomiseeritud kontrollitud uuringu, milles osales 242 inimest, kellele määrati standardravi Surviving Sepsis Campaign (SSC) või SSC pluss ulinastatiin (UTI; 200 kU intravenoosselt kaks korda päevas nelja päeva jooksul, seejärel 100 kU päevas kuue päeva jooksul) ja Tα1 (1,6 mg subkutaanselt kaks korda päevas nelja päeva jooksul, seejärel üks kord päevas kuue päeva jooksul). Kombineeritud ravi suurendas monotsüütide HLA-DR ekspressiooni ja muutis CD4⁺ T-rakkude profiili aktiivsema, infektsioonivastase profiili suunas, mida näitas suurem CD4⁺IFN-γ⁺/CD4⁺IL-4⁺ suhe. Põletikunäitajad, nagu IL-6 ja IL-10, vähenesid, haiguse raskusastme (APACHE II) näitajad paranesid ja mitme organi düsfunktsiooni sündroom (MODS) vähenes 47%-lt 21%-le. Samuti vähenes ventilatsiooniseadme kasutamine (6,1 ± 2,5 vs. 8,2 ± 3,5 päeva). Intensiivraviosakonnas viibimine ja infektsiooni kestus jäid mõlemas rühmas sarnaseks. Kõige olulisem on, et suremus 28 päeva jooksul vähenes 33%-st standardravi puhul 20%-ni kombineeritud ravi puhul. Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et Tα1 ja ulinastatiini kombinatsioon annab tugevama immuunsüsteemi toetuse ja suurema kasu elulemusele kui standardne sepsise ravi [17].

Tümosiin-α1 annus sepsise korral

Sepsise uuringutes on tümosiin-α1 (Tα1) annustamine väga järjekindel, kusjuures enamikus uuringutes on kasutatud 1,6 mg süstimise kohta ja ajakava on kohandatud vastavalt haiguse raskusele ja lisaravile.
Levinud lähenemisviis on 7-päevane ravi, mille puhul ravimit manustatakse esialgu kaks korda päevas ja seejärel üks kord päevas, vähendades järk-järgult annust. Ühes suures intensiivraviüksuses läbi viidud uuringus manustati 1,6 mg subkutaanselt (SC) kaks korda päevas 5 päeva jooksul, seejärel üks kord päevas 2 päeva jooksul. Ühes teises uuringus, mis käsitles septilist šokki, kasutati 1,6 mg SC kaks korda päevas terve nädala jooksul koos antibiootikumidega.

Kahes uuringus, milles oli neli rühma, võrreldi ainult Tα1, pidevat verepuhastust (CBP), nende kombinatsiooni või standardset ravi. Mõlemas uuringus oli valitud Tα1 raviskeemiks 1,6 mg SC üks kord päevas 7 päeva jooksul, samas kui CBP hõlmas CRRT või MARS iga päev 3 päeva jooksul.

Topeltimmunoteraapia strateegia kombineeris Tα1 annuses 1,6 mg kaks korda päevas nahaaluselt 4 päeva jooksul, millele järgnes üks kord päevas 6 päeva jooksul (kokku 10 päeva) koos ulinastatiiniga annuses 200 kU intravenoosselt kaks korda päevas 4 päeva jooksul, millele järgnes 100 kU päevas 6 päeva jooksul. Teises mitmekeskuselises uuringus lisati ulinastatiinile Tα1, kuid annustamist ei täpsustatud; keskused järgisid üldiselt sarnaseid annustamisskeeme 7-10 päeva, alates kaks korda päevas kuni üks kord päevas.

Uuemates protokollides on kasutatud 1,6 mg subkutaanselt kolm korda nädalas, kui Tα1 kombineeriti verepuhastusmeetoditega. Metaanalüüsid näitavad, et enamikus sepsiseuuringutes kasutatakse 1,6 mg annust üks või kaks korda päevas umbes 7-10 päeva jooksul. Mõned raviskeemid alustavad indutseerimisega kaks korda päevas mõne päeva jooksul ja vähendavad seejärel annust ühele korrale päevas, teised kasutavad annust üks kord päevas nädala jooksul või rasketel juhtudel kaks korda päevas terve nädala jooksul.

Sageli kasutatakse samaaegseid sekkumisi:

• Ulinastatiin sageli annuses 200 kU intravenoosselt kaks korda päevas 4 päeva jooksul, seejärel 100 kU üks kord päevas 6 päeva jooksul.
• Pidev verepuhastus (CRRT või MARS), mida tehakse tavaliselt iga päev kolmel korral.

Praktikas on kõige usaldusväärsem skeem 1,6 mg subkutaanselt kaks korda päevas paar päeva ja seejärel üks kord päevas umbes nädala kuni 10 päeva jooksul, kusjuures annust kohandatakse, kui seda kombineeritakse ulinastatiinravi või verepuhastusega. See raviskeem on kooskõlas enamiku kliiniliste programmidega Tα1 manustamiseks raske sepsise ja septilise šoki korral.

Vastutusnõue

Käesolev artikkel on kirjutatud hariduslikel eesmärkidel ja selle eesmärk on tõsta teadlikkust arutatavast ainest. Oluline on märkida, et artikkel käsitleb ainet üldiselt - see ei ole konkreetse toote (keemilise reaktiivi) kirjeldus. Me ei soovita keemiliste reagentide kasutamist inimestel - see on seadusega keelatud, raviks kasutamiseks peab toode olema registreeritud ravimina. Tekstis sisalduv teave põhineb olemasolevatel teaduslikel uuringutel ja ei ole mõeldud meditsiinilise nõustamisena ega enesearstiabi propageerimiseks. Lugeja peaks konsulteerima kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga kõigi tervise- ja raviotsuste tegemisel.

Viited

1. Gyawali, B., Ramakrishna, K. ja Dhamoon, A. S. (2019). Sepsis: määratluse, patofüsioloogia ja ravi areng. SAGE avatud meditsiin, 7, 2050312119835043. https://doi.org/10.1177/2050312119835043 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6429642/ 
2. Wu, J., Zhou, L., Liu, J., Ma, G., Kou, Q., He, Z., Chen, J., Ou-Yang, B., Chen, M., Li, Y., Wu, X., Gu, B., Chen, L., Zou, Z., Qiang, X., Chen, Y., Lin, A., Zhang, G. ja Guan, X. (2013). Tümosiin alfa 1 tõhusus raske sepsise korral (ETASS): mitmekeskuseline, ühepime, randomiseeritud, kontrollitud uuring. Kriitiline ravi, 17(1), R8. https://doi.org/10.1186/cc11932 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327199/
3. Li, Y., Chen, H., Li, X., Zhou, W., He, M., Chiriva-Internati, M., Wachtel, M. S. ja Frezza, E. E. (2009). Uus immunomoduleeriv ravi raske sepsise korral: ulinastatiin kombinatsioonis tümosiin α1-ga. Journal of Intensive Care Medicine, 24(1), 47-53. https://doi.org/10.1177/0885066608326970https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19033321/ 
4. Han, D., Shang, W., Wang, G., Sun, L., Zhang, Y., Wen, H. ja Xu, L. (2015). Ulinastatiinil ja tümosiin α1 põhinev immunomoduleeriv strateegia sepsise ravis: metaanalüüs. Rahvusvaheline immunofarmakoloogia, 29(2), 377-382. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2015.10.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26522590/
5. Gu, B., Zhou, Y., Nie, Y., Wang, L., Liang, L., Liao, Z., Wen, J., Guan, X., Chen, M., Wu, J. ja Pei, F. (2025). Tümosiin α1 tõhusus sepsise ravis: randomiseeritud kontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 15, 1673959. https://doi.org/10.3389/fcimb.2025.1673959https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40969554/ 
6. Feng, Z., Shi, Q., Fan, Y., Wang, Q. ja Yin, W. (2016). Ulinastatiin ja/või tümosiin α1 raske sepsise korral: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 80(2), 335–340. https://doi.org/10.1097/TA.0000000000000909 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517783/
7. Li, C., Bo, L., Liu, Q. ja Jin, F. (2015). Tümosiin alfa1-põhine immunomoduleeriv ravi sepsise raviks: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. International Journal of Infectious Diseases, 33, 90-96. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2014.12.032 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25532482/
8. Liu, F., Wang, H. M., Wang, T., Zhang, Y. M. ja Zhu, X. (2016). Tümosiin α1 efektiivsus immunomoduleeriva ravina sepsise puhul: süstemaatiline ülevaade randomiseeritud kontrollitud uuringutest. BMC Infektsioonhaigused, 16(1), 488. https://doi.org/10.1186/s12879-016-1823-5. PMID: 27633969; PMCID: PMC5025565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27633969/
9. Wang, F. Y., Fang, B., Qiang, X. H., Yu, T. O., Zhong, J. R., Cao, J. ja Zhou, L. X. (2016). Ulinastatiini ja tümosiin α1 efektiivsus ja immunomoduleeriv toime sepsise korral: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. BioMed Research International, 2016, 9508493. https://doi.org/10.1155/2016/9508493. PMID: 27340674; PMCID: PMC4906180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27340674/
10. Yu, Y., Tian, J. H., Yang, K. H. ja Zhang, P. (2009). [Tümosiin alfa1 tõhususe hindamine sepsise ravis: süstemaatiline ülevaade]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(1), 21-24. PMID: 19141185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141185/
11. Liu, D., Yu, Z., Yin, J., Chen, Y., Zhang, H., Xin, F., Fu, H. ja Wan, B. (2017). Ulinastatiini ja tümosiin alfa1 kombineeritud toime sepsise puhul: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs Hiina ja India patsientide kohta. Journal of Critical Care, 39, 259-266. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.12.013. PMID: 28069319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069319/.
12. Zhang, Y., Chen, H., Li, Y., Zheng, S., Chen, Y., Li, L., Zhou, L., Xie, H. ja Praseedom, R. K. (2008). Tümosiin alfa1 ja ulinastatiinil põhinev immunomoduleeriv strateegia karbapeneemresistentsete bakterite põhjustatud kõhusisesepsise korral. Journal of Infectious Diseases, 198(5), 723-730. https://doi.org/10.1086/590500. PMID: 18613793 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18613793/
13. Bai, L., Qiu, X., Ding, X., Bai, X., Huang, W., Yang, L. ja Shi, X. (2022). Tümosiin α1 kombineerimise väärtus verepuhastusega, et suurendada šokis patsientide päästmise efektiivsust. Alternatiivsed ravimeetodid tervishoius ja meditsiinis, 28(7), 146-152. PMID: 35951068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35951068/
14. Zhou, L. X., Tan, J. J., Li, Y. N., Luo, H. T., Shao, Y. H., Qiang, X. H., Yu, T. O., Ma, M. Y., Mao, K. J. ja Fang, B. (2009). Immuun- ja põletikuhäired raske sepsise korral ja bioimmunomoduleeriva ravi mõju: prospektiivne, randomiseeritud, kontrollitud kliiniline uuring. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 89(15), 1028-1033. PMID: 19595251. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19595251/
15. Chen, J. (2007). [Timosiin alfa-1 mõju rakulise immuunsüsteemi funktsioonile septilise šokiga patsientidel]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 19(3), 153-155. PMID: 17376268. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17376268/
16. Li, Y., Zhou, L., Qiang, X., Yu, T., Mao, K., Feng, B., Wen, W., Zou, Y., Li, W. ja Li, C. (2009). Pideva verepuhastuse ja tümosiin alfa1 mõju rakuimmuunsusele raske sepsisega patsientidel: prospektiivne, randomiseeritud, kontrollitud kliiniline uuring. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 139-142. PMID: 19278581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278581/
17. Su, L., Meng, F., Tang, Y., Wen, Q., Liu, Y., Tang, L., Duan, P. ja Luo, R. (2009). Ulinastatiini ja tümosiin alfa1 kliiniline mõju immuunsüsteemi modulatsioonile sepsisega patsientidel. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 21(3), 147-150. PMID: 19278583. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19278583/
18. Chen, H., He, M. ja Li, Y. (2009). Raske sepsisega patsientide ravi ulinastatiini ja tümosiin alfa1-ga: prospektiivne, randomiseeritud, kontrollitud pilootuuring. Chin Med J (Ingl), 122(8), 883-888. doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2009.08.012. PMID: 19493408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19493408/