Timosina-α1 - Terapia di ripristino immunitario per migliorare gli esiti della sepsi

Descrizione dei potenziali effetti della Timosina-α1 sulla base della letteratura. (Questa non è una descrizione del prodotto, l'esclusione di responsabilità è riportata in fondo alla pagina).

La sepsi è una condizione grave, spesso fatale, causata da una reazione incontrollata e dannosa del sistema immunitario dell'organismo a un'infezione [1]. Questa reazione porta al danneggiamento degli organi e rimane la principale causa di morte nelle unità di terapia intensiva di tutto il mondo, nonostante i progressi negli antibiotici, nel trattamento di supporto e nella diagnosi precoce. È importante notare che una delle ragioni principali del basso tasso di sopravvivenza della sepsi è la profonda e rapida alterazione del sistema immunitario. I pazienti iniziano tipicamente con una risposta infiammatoria intensa e dannosa, seguita da una fase di immunosoppressione [1]. Questa fase successiva, talvolta definita immunoparalisi, è caratterizzata da una presentazione dell'antigene più debole, dalla perdita di cellule immunitarie chiave come i linfociti e da una scarsa segnalazione delle citochine. Di conseguenza, i pazienti diventano più suscettibili alle infezioni secondarie, subiscono un ritardo nella guarigione degli organi e sono a rischio di aumento della mortalità tardiva.

La timosina-α1 (Tα1) è un peptide naturale composto da 28 aminoacidi, noto per i suoi effetti di potenziamento e modulazione del sistema immunitario. In particolare, promuove lo sviluppo e l'attivazione delle cellule T, migliora la funzione delle cellule dendritiche, aumenta l'espressione dell'antigene leucocitario umano DR (HLA-DR) sui monociti e contribuisce a riequilibrare i segnali delle citochine. Grazie a queste azioni, il Tα1 si è imposto all'attenzione come potenziale agente per aiutare a ripristinare la funzione immunitaria nella sepsi. Negli ultimi due decenni, studi randomizzati controllati e meta-analisi hanno valutato il suo ruolo come trattamento aggiuntivo alle cure standard per i pazienti affetti da sepsi, da solo o in combinazione con altre terapie di supporto immunitario come l'ulinastatina o le terapie di purificazione del sangue.

Un numero crescente di evidenze cliniche suggerisce che cicli brevi e intensivi di trattamento con Tα1, spesso iniziando con due dosi al giorno per iniezione sottocutanea, possono migliorare il recupero del sistema immunitario, abbreviare la durata dell'insufficienza d'organo e ridurre la mortalità a breve termine senza causare nuovi problemi di sicurezza. Inoltre, la combinazione di Tα1 con l'inibitore della serina proteasi ulinastatina ha mostrato i benefici più consistenti in termini di sopravvivenza e una maggiore riduzione delle molecole infiammatorie dannose come il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) e l'interleuchina-6 (IL-6). Queste strategie immuno-targettizzate sono anche associate a migliori punteggi di gravità, a uno svezzamento più rapido dalla ventilazione meccanica e, in alcuni casi, a una permanenza più breve nell'unità di terapia intensiva, anche se l'impatto sull'utilizzo complessivo delle risorse ospedaliere rimane incerto.

La sezione seguente fornisce una panoramica dei principali studi clinici e delle analisi in pool su Tα1 nella sepsi. Riassume i risultati di grandi studi multicentrici come quello di Wu et al. (2013), il trattamento combinato con ulinastatina descritto da Li et al. (2009), Han et al. (2015) e Feng et al. (2016), le meta-analisi del solo Tα1 di Gu et al. (2025), Li et al. (2015) e Liu et al. (2016) e le più recenti strategie che combinano il Tα1 con interventi di supporto avanzati come la depurazione del sangue descritte da Zhou et al. (2009) e Bai et al. (2022). Tutti questi studi forniscono una base di evidenza per considerare Tα1 come un supplemento immunitario nel trattamento moderno della sepsi.

Esiti clinici della timosina-α1 nella sepsi (studi sull'uomo)

L'aggiunta di timosina-α1 (Tα1) al trattamento standard della sepsi può contribuire a ripristinare la funzione immunitaria e a ridurre i decessi nel breve termine senza causare ulteriori problemi di sicurezza. Wu et al (2013) hanno condotto un ampio studio multicentrico randomizzato che ha coinvolto 361 pazienti con sepsi grave giunti in terapia intensiva. I pazienti hanno ricevuto un regime ETASS, Tα1 alla dose di 1,6 mg per via sottocutanea due volte al giorno per cinque giorni, seguito da una volta al giorno per altri due giorni, in aggiunta alle cure standard. Dopo 28 giorni, la mortalità è diminuita da 35,0% nel gruppo di controllo a 26,0% nel gruppo che ha ricevuto Tα1 (log-rank p = 0,049; rischio relativo [RR] 0,74, 95% CI 0,54-1,02). Inoltre, la ricostituzione immunitaria è stata più forte: l'HLA-DR dei monociti (un marcatore di attivazione immunitaria) è aumentato di +3,9% il giorno 3 (p = 0,037) e di +5,8% il giorno 7 (p = 0,017). Inoltre, i punteggi di insufficienza d'organo (SOFA) sono migliorati e non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al farmaco. Questo trattamento a 7 dosi ha invertito rapidamente l'immunosoppressione indotta dalla sepsi e ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza [2].

La combinazione di Tα1 con un altro farmaco di supporto immunitario può migliorare ulteriormente i risultati del trattamento. Li et al (2009) hanno assegnato in modo casuale 56 pazienti con sepsi grave a un gruppo che riceveva ulinastatina in combinazione con Tα1 o placebo insieme alle cure standard. È interessante notare che la sopravvivenza dopo 28 giorni era maggiore nel gruppo che riceveva la combinazione di farmaci (78% vs 60%). I pazienti che hanno ricevuto Tα1 e ulinastatina hanno anche registrato un miglioramento più rapido dei punteggi APACHE II, una più rapida normalizzazione della conta dei globuli bianchi e dei linfociti, una migliore funzione coagulativa e livelli più bassi di citochine infiammatorie. Questi risultati suggeriscono che la combinazione di Tα1 con un altro farmaco che favorisce l'immunità può accelerare il recupero e migliorare la sopravvivenza [3]. Inoltre, i dati raccolti in pool supportano un beneficio in termini di sopravvivenza, in particolare quando il Tα1 è combinato con l'ulinastatina. In una meta-analisi di sei studi randomizzati e controllati (n = 915), Han et al. (2015) hanno riscontrato che l'aggiunta di Tα1 e ulinastatina riduce la mortalità a 28 giorni (RR 0,67, 95% CI 0,57-0,80) e la mortalità a 90 giorni (RR 0,75, 95% CI 0,61-0,93). Inoltre, i marcatori infiammatori sono diminuiti drasticamente: il TNF-α è diminuito in media di 73,86 ng/l e l'IL-6 di 55,04 ng/l. I pazienti hanno inoltre trascorso circa 2,3 giorni in meno in ventilazione meccanica (differenza media ponderata -2,26). La sicurezza è rimasta a un livello accettabile nello studio. Sebbene il dosaggio vari, la maggior parte dei programmi ha utilizzato trattamenti brevi e intensivi simili a quelli dell'ETASS. Questi risultati indicano meno decessi, meno infiammazione e un più rapido ripristino del supporto respiratorio con la combinazione di Tα1 e ulinastatina [4].

Se usato da solo, il Tα1 mostra anche un potenziale, sebbene il beneficio possa dipendere dalla selezione dei pazienti e dal disegno dello studio. Gu et al (2025) hanno analizzato 11 studi randomizzati (967 pazienti che hanno ricevuto Tα1; 960 pazienti di controllo) che hanno testato la monoterapia con Tα1. Nel complesso, la mortalità a 28 giorni è diminuita (odds ratio [OR] 0,73, 95% CI 0,59-0,90; p = 0,003). Tuttavia, il beneficio era più debole negli studi di alta qualità (OR 0,82) o multicentrici (OR 0,86). L'analisi dei sottogruppi ha suggerito esiti migliori nei pazienti con cancro (certezza moderata) e un possibile beneficio nei pazienti con diabete o malattie cardiache (certezza bassa). L'analisi sequenziale degli studi ha mostrato che sono necessari studi su scala più ampia per confermare questi risultati. Nel complesso, la monoterapia con Tα1 può ridurre il numero di decessi precoci in caso di sepsi, ma la sua efficacia dipende probabilmente dalla selezione di pazienti appropriati e dal momento in cui viene iniziato il trattamento, quando l'immunosoppressione è più grave [5].

Inoltre, l'aggiunta di timosina-α1 (Tα1) all'ulinastatina (UTI) fornisce il beneficio più affidabile in termini di sopravvivenza nei pazienti con sepsi grave, anche se altri risultati in terapia intensiva sono meno coerenti. Feng et al (2016) hanno raggruppato i risultati di studi randomizzati condotti fino a settembre 2015 e hanno riscontrato che UTI combinato con Tα1 (spesso indicato come regime UCT) ha ridotto la mortalità a 28 giorni da circa un terzo a un quinto (RR 0,67; 95% CI 0,57-0,80; n = 915) e ha ridotto la mortalità a 90 giorni (RR 0,75; 95% CI 0,61-0,93; n = 547). La qualità dell'evidenza per questi risultati è stata valutata come moderata. Al contrario, la sola UTI non ha mostrato un chiaro beneficio a 28 giorni (RR 0,60; 95% CI 0,30-1,20; n = 182; qualità bassa). Il Tα1 da solo ha ridotto la mortalità a 28 giorni (RR 0,72; 95% CI 0,55-0,93; n = 494; qualità bassa), ma non ha ridotto i decessi a 90 giorni (RR 0,84; 95% CI 0,54-1,31; n = 91; qualità molto bassa). Sulla base di questi risultati, la combinazione di UCT è risultata fornire l'aumento di sopravvivenza più chiaro e riproducibile [6].

Inoltre, lo stesso Tα1 è associato a tassi di mortalità più bassi, anche se gli studi a supporto sono più piccoli e meno rigorosi. Li et al (2015) hanno analizzato 12 studi controllati che hanno coinvolto 1.480 pazienti con sepsi. In questi studi, nonostante dosi e regimi diversi di somministrazione di Tα1, la mortalità è diminuita di circa un terzo (RR 0,68; 95% CI 0,59-0,78; p < 0,00001). Diversi studi hanno utilizzato brevi cicli di induzione simili al regime ETASS (1,6 mg per via sottocutanea una o due volte al giorno per diversi giorni, seguiti da una graduale riduzione della dose). Tuttavia, gli autori avvertono che la maggior parte degli studi inclusi sono stati condotti in un singolo centro ed erano di qualità moderata. Tuttavia, la costante direzione del beneficio supporta l'uso di Tα1 come aggiunta alla terapia standard della sepsi, in attesa di ampi studi multicentrici di alta qualità [7]. Il Tα1 sembra anche contribuire a ripristinare la funzione immunitaria migliorando la sopravvivenza, sebbene il suo impatto sulle risorse dell'unità di terapia intensiva vari a seconda del regime di dosaggio. Liu et al (2016) hanno esaminato 19 studi randomizzati e si sono concentrati su 10 studi (n = 530) sulla mortalità. I tassi di mortalità erano più bassi con l'uso di Tα1 (RR 0,59; 95% CI 0,45-0,77; p = 0,0001). La somministrazione del farmaco una volta al giorno e due volte al giorno ha fornito benefici di sopravvivenza simili. È interessante notare che la somministrazione di Tα1 una volta al giorno ha comportato una maggiore riduzione dei punteggi APACHE II (SMD -0,80), mentre la somministrazione due volte al giorno non ha avuto tale effetto. Nessuno dei due regimi ha ridotto significativamente la degenza in unità di terapia intensiva, il tempo di ventilazione meccanica o l'incidenza di insufficienza d'organo multipla. In termini di meccanismo d'azione, il Tα1 ha aumentato l'espressione HLA-DR dei monociti (SMD 1,23), ha potenziato le cellule T CD3⁺ e CD4⁺, ha ridotto i livelli di citochine infiammatorie come IL-6 e TNF-α e ha aumentato i livelli di IL-10 antinfiammatoria. Sebbene gli studi inclusi fossero generalmente di bassa qualità, il modello di ripristino immunitario è coerente con il miglioramento della sopravvivenza osservato [8].

Un altro studio ha dimostrato che la combinazione di Tα1 con ulinastatina può migliorare sia la sopravvivenza che la ricostituzione immunitaria, mostrando al contempo un certo beneficio nell'utilizzo dell'unità di terapia intensiva. Wang et al (2016) hanno combinato i risultati di sei studi randomizzati (n = 944). I pazienti che hanno ricevuto UTI in combinazione con Tα1 hanno avuto una migliore sopravvivenza a 28 giorni (odds ratio [OR] 2,01; 95% CI 1,53-2,64), una diminuzione media di APACHE II di -4,72 punti e hanno avuto bisogno di circa due giorni in meno di ventilazione meccanica. La durata della degenza nell'unità di terapia intensiva è risultata più breve, ma non ha raggiunto una chiara significatività statistica. Inoltre, gli studi immunologici hanno evidenziato un aumento delle cellule T CD4⁺ di circa 5%, mentre le variazioni delle cellule CD8⁺ sono state meno consistenti. La sicurezza è stata buona in tutti gli studi. Questi risultati confermano che l'UCT è un booster immunitario che migliora la sopravvivenza a breve termine e l'equilibrio immunitario nella sepsi grave [9]. Il Tα1 può contribuire a ripristinare il sistema immunitario e ad accelerare la stabilizzazione clinica nella sepsi, anche se i primi studi non hanno mostrato un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza. Yu et al (2009) hanno rivisto sistematicamente cinque studi randomizzati e controllati (n = 198). La maggior parte degli studi ha utilizzato brevi cicli di iniezioni sottocutanee di Tα1 (di solito 1,6 mg una o due volte al giorno per alcuni giorni e poi frequenza ridotta). In tutti gli studi, Tα1 ha migliorato l'immunità: la conta delle cellule T CD4⁺ è aumentata in media di 6,24 cellule/μl e il rapporto CD4⁺/CD8⁺ è aumentato di 0,14. I punteggi di gravità della malattia sono diminuiti (APACHE II è diminuito di -3,82 punti). Inoltre, i pazienti hanno avuto bisogno di circa 4,2 giorni in meno di ventilazione meccanica e hanno trascorso circa 4,9 giorni in meno nell'unità di terapia intensiva. Tuttavia, la mortalità complessiva non è risultata significativamente inferiore rispetto al gruppo di controllo. Nel complesso, i primi studi hanno evidenziato un migliore recupero del sistema immunitario e un più rapido miglioramento clinico, ma sono necessari studi più ampi per dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza [10].

L'aggiunta di timosina-α1 al farmaco antinfiammatorio ulinastatina (UTI) sembra migliorare la sopravvivenza e ridurre l'infiammazione dannosa nei pazienti con sepsi. Liu et al (2017) hanno condotto una meta-analisi di otto studi randomizzati e controllati che hanno coinvolto 1112 pazienti. È importante notare che i regimi di trattamento includevano tipicamente la somministrazione di Tα1 alla dose di circa 1,6 mg per via sottocutanea più volte alla settimana, in aggiunta alle cure standard e alle UTI, sebbene il dosaggio esatto variasse tra gli studi. L'analisi ha mostrato che la combinazione di questi farmaci ha ridotto la mortalità a 28 giorni di circa 36%, la mortalità a 60 giorni di circa 35% e la mortalità a 90 giorni di circa 31% rispetto alla terapia standard. Inoltre, lo stato clinico dei pazienti è migliorato: i punteggi APACHE II sono diminuiti più rapidamente e i pazienti hanno potuto essere scollegati dai ventilatori prima. Anche i marcatori dell'infiammazione nel sangue sono migliorati: i livelli di interleuchina-6 (IL-6) e di fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) sono diminuiti, mentre i livelli della citochina antinfiammatoria IL-10 sono rimasti sostanzialmente invariati. Tuttavia, l'effetto sulla durata della degenza in terapia intensiva e sull'uso di farmaci z era eterogeneo e variava notevolmente tra gli studi. È importante notare che la sicurezza è rimasta a un livello accettabile e non sono stati segnalati nuovi effetti collaterali gravi. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che l'aggiunta di Tα1 alle UTI può fornire miglioramenti significativi nella sopravvivenza e nell'immunità alla sepsi, sebbene siano ancora necessari studi più ampi e di alta qualità per confermare questi risultati [11]. 

Per le sepsi intra-addominali resistenti ai farmaci, la combinazione di Tα1 e UTI con antibiotici ha portato a un aumento significativo della sopravvivenza e a un migliore equilibrio immunitario. Zhang et al. (2008) hanno assegnato in modo casuale 120 pazienti con infezioni resistenti ai carbapenemi a un gruppo che riceveva carbapenemi in combinazione con Tα1+UTI o carbapenemi in combinazione con placebo. Tα1 è stato somministrato a dosi cliniche standard (circa 1,6 mg per via sottocutanea a intervalli) insieme a UTI. La combinazione di questi farmaci ha migliorato molti risultati: i punteggi APACHE II e di insufficienza d'organo multipla sono diminuiti e i punteggi della Glasgow Coma Scale sono migliorati. L'equilibrio immunitario è cambiato favorevolmente con un aumento della conta delle cellule T CD4⁺ e CD8⁺ e un miglioramento del profilo delle citochine (livelli più bassi di TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8; livelli più alti di IL-4, IL-10). La sopravvivenza è risultata significativamente migliorata: +17,8% al giorno 28, +25,9% al giorno 60 e +27,4% al giorno 90 rispetto al placebo. Questi risultati dimostrano che Tα1 in combinazione con UTI può ripristinare la funzione immunitaria e la sopravvivenza anche nelle sepsi ad alto rischio e resistenti agli antibiotici [12]. Inoltre, l'aggiunta di Tα1 alla depurazione del sangue (BP) nello shock settico può accelerare la stabilizzazione e prolungare l'aspettativa di vita. Bai et al. (2022) hanno assegnato in modo casuale 86 pazienti in terapia intensiva con shock settico a un gruppo che riceveva la sola BP o la BP combinata con Tα1 (1,6 mg per via sottocutanea tre volte a settimana). Entrambi i gruppi avevano una gravità simile della malattia e una risposta simile alle cure di emergenza. Il gruppo Tα1+BP si è ripreso più rapidamente: la durata dello shock e la degenza in terapia intensiva sono state più brevi e i tassi di risposta clinica complessiva sono stati più elevati. I marcatori immunologici sono migliorati maggiormente (aumento della conta delle cellule T CD3⁺ e CD4⁺), insieme a un migliore controllo delle citochine infiammatorie e dei marcatori di stress cardiaco. La sopravvivenza globale a un anno è stata simile, ma l'aspettativa di vita è stata prolungata da Tα1. Il trattamento è stato ben tollerato e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza. Questi risultati suggeriscono che il Tα1 è un'utile aggiunta al moderno trattamento dello shock settico, aiutando i pazienti a stabilizzare e ripristinare la funzione immunitaria [13].

La combinazione di timosina-α1 (Tα1) con la depurazione extracorporea del sangue può ripristinare l'equilibrio immunitario, ridurre la durata della degenza nell'unità di terapia intensiva e ridurre la mortalità nei casi di sepsi grave. Zhou et al. (2009) hanno condotto uno studio controllato randomizzato a quattro bracci che ha coinvolto 91 pazienti in terapia intensiva. I partecipanti sono stati assegnati a gruppi: depurazione continua del sangue (CBP), Tα1 da solo, CBP più Tα1 o cure standard nell'ambito della Surviving Sepsis Campaign (SSC). Tα1 è stato somministrato alla dose di 1,6 mg per via sottocutanea una volta al giorno per sette giorni. All'ottavo giorno, i pazienti trattati con il solo Tα1 hanno mostrato una conta di cellule T CD3⁺ più elevata rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la cura standard. La purificazione continua del sangue, utilizzata da sola o in combinazione con Tα1, ha ridotto i principali marcatori infiammatori come IL-6, TNF-α e il rapporto IL-6/IL-10, aumentando al contempo l'espressione di HLA-DR e dei sottogruppi di cellule T. È importante notare che il gruppo CBP più Tα1 ha mostrato un miglioramento più rapido, con riduzioni più marcate dei livelli di TNF-α e aumenti più rapidi delle cellule CD3⁺ e CD4⁺ entro il quarto giorno. Dal punto di vista clinico, sia la CBP che la terapia combinata hanno ridotto la durata dell'uso del ventilatore e la permanenza nell'unità di terapia intensiva. L'approccio combinato ha anche ridotto la mortalità a 28 e 90 giorni rispetto alle cure standard per i pazienti con sepsi. Nel complesso, il Tα1 aiuta a ricostruire le difese immunitarie, mentre il CBP elimina i mediatori infiammatori; usati insieme, promuovono un recupero più rapido e una migliore sopravvivenza [14].

Brevi cicli di terapia intensiva con timosina-α1 (Tα1) possono migliorare rapidamente la funzione immunitaria e ridurre i decessi per shock settico. Chen (2007) ha condotto uno studio randomizzato su 42 pazienti in terapia intensiva, assegnandoli a un gruppo che ha ricevuto Tα1 alla dose di 1,6 mg per via sottocutanea due volte al giorno per una settimana, più antibiotici standard o solo antibiotici. Nei giorni 3-7, i pazienti che hanno ricevuto Tα1 hanno mostrato un numero maggiore di cellule CD3⁺, CD4⁺ e natural killer (NK), oltre a un miglioramento del rapporto CD4⁺/CD8⁺ (tutti p < 0,01). Inoltre, il Tα1 ha ridotto la durata della febbre, la permanenza in unità di terapia intensiva e il tempo di ventilazione meccanica, riducendo al contempo il costo totale dell'assistenza (tutti p < 0,01). Soprattutto, la mortalità a 28 giorni è risultata significativamente inferiore nel gruppo Tα1 rispetto al gruppo che ha ricevuto solo antibiotici. Questi risultati supportano l'uso di un dosaggio intensivo e a breve termine di Tα1 nella fase iniziale dello shock settico per ripristinare l'equilibrio immunitario e migliorare la sopravvivenza [15]. Inoltre, sia il Tα1 che la purificazione continua del sangue aiutano a ripristinare la funzione immunitaria e a promuovere la rigenerazione degli organi nella sepsi grave, ma i loro effetti sono più rapidi e potenti se usati insieme. Li et al. (2009) hanno condotto uno studio randomizzato controllato a quattro bracci che ha coinvolto 91 pazienti in terapia intensiva, confrontando le cure standard della Surviving Sepsis Campaign (SSC), la purificazione continua del sangue (CBP; CRRT o MARS al giorno per tre giorni), Tα1 alla dose di 1,6 mg per via sottocutanea al giorno per sette giorni, o una combinazione di CBP e Tα1. Tutti i gruppi di trattamento hanno avuto una degenza in unità di terapia intensiva più breve, un minor numero di giorni di ventilazione meccanica e una minore mortalità a 28 giorni rispetto alla sola SSC. Il Tα1 ha aumentato l'espressione di HLA-DR e il numero di cellule T CD3⁺, CD4⁺ e CD8⁺ entro il 7° giorno. Il CBP ha migliorato i punteggi APACHE II e la funzionalità dell'organo Marshall già al terzo giorno. È importante notare che il gruppo che ha ricevuto la combinazione di CBP e Tα1 ha mostrato l'aumento più precoce e più consistente della conta delle cellule T CD3⁺ entro il giorno 3 e ha mostrato il recupero clinico complessivo più forte. Sulla base dei risultati, la combinazione di Tα1 e CBP accelera la normalizzazione immunitaria e porta a risultati migliori rispetto alla sola terapia [16].

La combinazione di timosina-α1 e ulinastatina favorisce un recupero più rapido, un equilibrio immunitario più forte e una migliore sopravvivenza nella sepsi grave. Chen et al. (2009) hanno condotto uno studio pilota controllato multicentrico su 114 pazienti a cui è stata assegnata la terapia standard in combinazione con ulinastatina (UTI) e Tα1 o placebo. La terapia combinata ha portato a un più rapido miglioramento della funzione d'organo, come dimostrato da una più rapida riduzione dell'insufficienza multiorgano e dei punteggi APACHE II. Anche il miglioramento immunitario è stato maggiore: il rapporto CD4⁺/CD8⁺ si è normalizzato più rapidamente, mentre i marcatori pro-infiammatori TNF-α e IL-6 sono diminuiti e le citochine anti-infiammatorie IL-4 e IL-10 sono rimaste stabili. Dal punto di vista clinico, i pazienti con ematoma nel gruppo che ha ricevuto la terapia combinata hanno avuto una degenza più breve nell'unità di terapia intensiva, hanno trascorso meno giorni in ventilazione e hanno richiesto meno supporto antibiotico e dopaminergico. La sopravvivenza è migliorata in ogni momento, con aumenti di 17,3% a 28 giorni, 28,9% a 60 giorni e 31,4% a 90 giorni rispetto al placebo. Complessivamente, il fatto di colpire sia l'iperinfiammazione con UTI che l'immunosoppressione con Tα1 promuove un recupero più rapido, una migliore ricostituzione immunitaria e tassi di sopravvivenza più elevati a breve e intermedio termine per la sepsi grave [18]. Analogamente, la timosina-α1 con ulinastatina aumenta la ricostituzione immunitaria, riduce l'infiammazione e migliora la sopravvivenza dei pazienti con sepsi. Su et al (2009) hanno condotto uno studio randomizzato e controllato coinvolgendo 242 persone assegnate alle cure standard della Surviving Sepsis Campaign (SSC) o alla SSC più ulinastatina (UTI; 200 kU per via endovenosa due volte al giorno per quattro giorni seguite da 100 kU al giorno per sei giorni) e Tα1 (1,6 mg per via sottocutanea due volte al giorno per quattro giorni seguiti da una volta al giorno per sei giorni). La terapia combinata ha aumentato l'espressione HLA-DR dei monociti e ha modificato il profilo delle cellule T CD4⁺ verso un profilo più attivo e di lotta alle infezioni, come dimostrato da un rapporto CD4⁺IFN-γ⁺/CD4⁺IL-4⁺ più elevato. I marcatori infiammatori come IL-6 e IL-10 sono diminuiti, i punteggi di gravità della malattia (APACHE II) sono migliorati e la sindrome da disfunzione d'organo multipla (MODS) è diminuita da 47% a 21%. Anche il ricorso al ventilatore è diminuito (6,1 ± 2,5 vs 8,2 ± 3,5 giorni). La permanenza nell'unità di terapia intensiva e la durata dell'infezione sono rimaste simili nei due gruppi. Soprattutto, la mortalità a 28 giorni è diminuita da 33% per la cura standard a 20% per il trattamento combinato. Nel complesso, questi risultati dimostrano che la combinazione di Tα1 con ulinastatina fornisce un supporto immunitario più forte e un maggiore beneficio in termini di sopravvivenza rispetto al trattamento standard della sepsi [17].

Dose di timosina-α1 nella sepsi

Negli studi sulla sepsi, il dosaggio della timosina-α1 (Tα1) è molto coerente, con la maggior parte degli studi che utilizzano 1,6 mg per iniezione e regolano lo schema in base alla gravità della malattia e ai trattamenti aggiuntivi.
Un approccio comune è un trattamento di 7 giorni in cui il farmaco viene inizialmente somministrato due volte al giorno e poi una volta al giorno, riducendo gradualmente la dose. In un ampio studio condotto in un'unità di terapia intensiva, 1,6 mg sono stati somministrati per via sottocutanea (SC) due volte al giorno per 5 giorni, seguiti da una volta al giorno per 2 giorni. In un altro studio sullo shock settico, 1,6 mg SC è stato utilizzato due volte al giorno per un'intera settimana insieme agli antibiotici.

Due studi con quattro bracci hanno confrontato il Tα1 da solo, la purificazione ematica continua (CBP), una combinazione di questi o la cura standard. In entrambi, il regime selezionato di Tα1 era di 1,6 mg SC una volta al giorno per 7 giorni, mentre la CBP comprendeva CRRT o MARS al giorno per 3 giorni.

La strategia di immunoterapia duale combinava Tα1 alla dose di 1,6 mg per via sottocutanea due volte al giorno per 4 giorni seguiti da una volta al giorno per 6 giorni (10 giorni in totale) con ulinastatina alla dose di 200 kU per via endovenosa due volte al giorno per 4 giorni seguiti da 100 kU al giorno per 6 giorni. In un altro studio multicentrico, il Tα1 è stato aggiunto all'ulinastatina, ma il dosaggio non è stato specificato; i centri hanno generalmente seguito regimi di dosaggio simili da 7 a 10 giorni, da due volte al giorno a una volta al giorno.

Protocolli più recenti hanno utilizzato 1,6 mg per via sottocutanea tre volte alla settimana quando il Tα1 è stato combinato con metodi di purificazione del sangue. Le meta-analisi mostrano che la maggior parte degli studi sulla sepsi utilizza una dose di 1,6 mg una o due volte al giorno per circa 7-10 giorni. Alcuni regimi di trattamento iniziano con l'induzione due volte al giorno per alcuni giorni e poi riducono la dose a una volta al giorno, mentre altri utilizzano una dose di una volta al giorno per una settimana o due volte al giorno per un'intera settimana nei casi più gravi.

Spesso si ricorre a interventi concomitanti:

• Ulinastatina spesso alla dose di 200 kU per via endovenosa due volte al giorno per 4 giorni, seguita da 100 kU una volta al giorno per 6 giorni.
• La depurazione continua del sangue (CRRT o MARS) viene solitamente eseguita ogni giorno per tre sessioni.

In pratica, il regime più affidabile è quello di somministrare 1,6 mg per via sottocutanea due volte al giorno per alcuni giorni e poi una volta al giorno per circa una settimana-10 giorni, con aggiustamenti della dose in caso di combinazione con il trattamento con ulinastatina o la depurazione del sangue. Questo regime è coerente con la maggior parte dei programmi clinici per la somministrazione di Tα1 nella sepsi grave e nello shock settico.

Esclusione di responsabilità

Questo articolo è stato scritto a scopo didattico e ha lo scopo di far conoscere la sostanza in questione. È importante notare che l'articolo riguarda la sostanza in generale, non è una descrizione di un prodotto specifico (reagente chimico). Non stiamo suggerendo l'uso di reagenti chimici sull'uomo - questo è vietato dalla legge, perché un prodotto per essere usato per il trattamento deve essere registrato come farmaco. Le informazioni contenute nel testo si basano sulla ricerca scientifica disponibile e non sono intese come consigli medici o per promuovere l'automedicazione. Il lettore deve consultare un professionista qualificato per tutte le decisioni relative alla salute e al trattamento.

Riferimenti

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