Timozīns β4 un smadzeņu reģenerācija: ko pētījumi ar dzīvniekiem liecina par tā lomu reģenerācijā, atjaunošanā un aizsardzībā

Timozīna β4 (Tβ4) iespējamās ietekmes apraksts, pamatojoties uz literatūras datiem. (Tas nav produkta apraksts, atruna ir lapas apakšā)

Timozīns β4 (pazīstams arī kā Tβ4 vai timbetasīns) ir spēcīgs ārstniecisks savienojums, kas palīdz smadzenēm un nervu sistēmai atgūties pēc bojājumiem. Tā iedarbība ir daudz plašāka nekā tikai smadzeņu šūnu aizsardzība tūlīt pēc traumas gūšanas. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka tas var palīdzēt daudzu veidu ar smadzenēm saistītu problēmu gadījumos, piemēram, smadzeņu traumas (TBI), insulta un alkohola, toksisku olbaltumvielu un tādu slimību kā multiplā skleroze un Alcheimera slimība izraisītu bojājumu gadījumos.

Tas darbojas, atbalstot visu "neirovaskulāro vienību", kas ietver smadzeņu šūnas (neironus), atbalstošās šūnas (glijas), asinsvadu šūnas un aizsargbarjeru ap smadzenēm, ko sauc par asins-smadzeņu barjeru (BBB). Pat ja ārstēšanu sāk vēlu, piemēram, dienu vai dažas dienas pēc traumas, tā palīdz uzlabot dzīvnieku mobilitāti un atmiņu, pat ja smadzeņu bojājuma apjoms būtiski nemazinās. Tas liecina, ka ārstēšana galvenokārt palīdz, atjaunojot un atjaunojot, nevis tikai aizsargājot.

Timozīns β4 šādi darbojas, palīdzot augt jauniem asinsvadiem un smadzeņu šūnām, atjaunojot aizsargizolāciju ap nerviem un stiprinot smadzeņu barjeru. Dziļākā līmenī tas samazina kaitīgo ķīmisko vielu daudzumu smadzenēs, mazina iekaisumu un oksidatīvo stresu un uztur šūnu dzīvību, pastiprinot aizsargproteīnu, piemēram, Bcl-2 un antioksidantu enzīmu, darbību. Tas ietekmē arī mikroRNS un augšanas signālus, kas uzdod smadzeņu šūnām atjaunoties. Timozīna β4 iedarbība ir atkarīga no ārstējamā stāvokļa, lietotās devas un lietošanas laika. Piemēram, insulta gadījumā pārāk liela deva var nedarboties labi, un dažos smadzeņu traumu pētījumos agrākas vai spēcīgākas devas deva labākus rezultātus. Turklāt veselās smadzenēs tas var izraisīt pārmērīgu dažu smadzeņu atbalsta šūnu augšanu, tāpēc ir svarīga rūpīga lietošana un testēšana.

Timozīns β4 veicina smadzeņu dzīšanu pēc smadzeņu traumas (TBI), pat ja to lieto novēloti. Xiong et al (2011) pētījumā ar žurkām pētīja, vai timozīns β4 var palīdzēt atveseļoties pēc kontrolētas smadzeņu traumas [1]. Žurkas tika ārstētas ar timozīnu β4 (6 mg/kg) vienu dienu pēc traumas un pēc tam ik pēc trim dienām četras devas pēc kārtas. Lai gan smadzeņu bojājuma apmērs nesamazinājās, samazinājās nervu šūnu zudums hipokampā, palielinājās jaunu asinsvadu un smadzeņu šūnu augšana un tika veicināta atbalsta šūnu (oligodendrocītu) attīstība. Žurkas, kas ārstētas ar timozīnu β4, arī labāk veica motoriskos testus un atmiņas uzdevumus. Tas liecina, ka pat novēlota ārstēšana stimulē dabiskos smadzeņu atjaunošanās procesus, tostarp neironu un asinsvadu augšanu.

Agrākas un lielākas timozīna β4 devas nodrošina spēcīgāku aizsardzību un veicina lielāku atveseļošanos pēc smadzeņu traumas. Citā eksperimentā Xiong et al (2012) ievadīja timozīnu β4 žurkām tikai 6, 24 un 48 stundas pēc smadzeņu traumas [2]. Tika pārbaudītas divas devas: 6 mg/kg un 30 mg/kg. Tas uzlaboja kustību koordināciju un atmiņu, samazināja smadzeņu bojājumu apjomu un aizsargāja smadzeņu šūnas hipokampā. Tas arī palielināja jaunu smadzeņu šūnu veidošanos, īpaši lielākā devā. Šie rezultāti liecina, ka timozīns β4 var darboties gan kā aizsargājošs, gan terapeitisks līdzeklis, ja to ievada drīz pēc traumas.

Timozīns β4 samazina pārmērīgas neironu stimulācijas radītos bojājumus gan in vitro, gan dzīvnieku modeļos. Popoli et al (2007) pētīja timozīna β4 ietekmi uz smadzeņu bojājumiem, ko izraisa pārmērīga neironu stimulācija (stāvoklis, ko sauc par ekscitotoksicitāti) [3]. Laboratorijā audzētos neironos un žurku smadzeņu audu griezumos tas pasargāja no glutamāta - ķīmiskas vielas, kas lielos daudzumos var būt toksiska - izraisītajiem bojājumiem. Arī dzīvām žurkām, kas pakļautas kaīnskābes iedarbībai (kas imitē pārmērīgu smadzeņu stimulāciju), tas samazināja neironu zudumu. Šie rezultāti liecina, ka timozīns β4 palīdz, kontrolējot kalcija līmeni un samazinot oksidatīvo un iekaisuma stresu. Timozīns β4 aizsargā smadzeņu šūnas no alkohola izraisītiem bojājumiem. Yang et al (2010) veiktajā pētījumā timozīns β4 tika testēts uz smadzeņu atbalsta šūnām (astrocītiem), kas vairākas dienas tika pakļautas alkohola iedarbībai [4]. Kad šūnas tika iepriekš apstrādātas ar timozīnu β4, tās palika dzīvas ilgāk, tām bija mazāk šūnu bojāejas pazīmju un tās producēja vairāk aizsargājošu olbaltumvielu, piemēram, Bcl-2. Tas arī samazināja oksidatīvā stresa marķierus un saglabāja šūnu struktūru. Tas norāda, ka timozīns β4 palīdz astrocītiem novērst alkohola izraisītos bojājumus un iekaisumu.

Alcheimera slimības peļu modelī timozīns β4 samazina iekaisumu un amiloīda uzkrāšanos, lai gan tas var aktivizēt imūnās šūnas veselās smadzenēs. Othman et al (2023) testēja timozīnu β4 vecākām pelēm, kas ģenētiski uzņēmīgas pret Alcheimera slimības attīstību (APP/PS1 peles) [5]. Kad šīm pelēm injicēja bakteriālu toksīnu (LPS), lai imitētu infekciju, palielinājās amiloīda plāksnītes un slimības simptomi. Timozīns β4 (5 mg/kg) novērsa plāksnīšu palielināšanos un mazināja uzvedības simptomus, piemēram, svara zudumu un apātiju. Tomēr veselām pelēm tas izraisīja pārmērīgu dažu smadzeņu imūno šūnu (astrocītu un mikrogliju) augšanu, kas liecina, ka, lai gan tas var aizsargāt smadzenes pret Alcheimera slimību, tas var arī pārmērīgi stimulēt imūnās reakcijas normālās smadzenēs.

Timozīns β4 novērš toksisko prionu peptīdu izraisītu neironu nāvi, palielinot augšanas faktoru ekspresiju un samazinot oksidatīvo stresu. Kim et al (2023) veiktajā pētījumā neironu šūnas, kas pakļautas toksiska prionu peptīda (PrP 106-126) iedarbībai, tika aizsargātas, apstrādājot ar timozīnu β4 [6]. Tas palielināja šo šūnu izdzīvošanu, samazināja oksidatīvo stresu un samazināja šūnu nāves marķierus. Tas arī palielināja smadzeņu augšanas faktoru, piemēram, NGF un BDNF, ražošanu un palīdzēja uzturēt to receptorus. Tas liecina, ka tas aizsargā nervu šūnas, atjaunojot toksisko olbaltumvielu traucētos augšanas signālus. Timozīns β4 saglabā asins-smadzeņu barjeras integritāti pret prionu peptīdu izraisītiem bojājumiem ( ). Song et al (2020) laboratorijas modelī, izmantojot cilvēka smadzeņu asinsvadu šūnas (hCMEC/D3), parādīja, ka timozīns β4 palīdz saglabāt ciešo barjeru starp smadzeņu šūnām, ko bieži bojā kaitīgie prionu peptīdi, piemēram, PrP [7]. Tas palielināja aizsargproteīnu, piemēram, klaudīna-5 un okludīna, līmeni, stabilizēja šūnas iekšējo struktūru (aktīnu) un uzlaboja elektrisko pretestību šūnu slānī. Tas arī samazināja noplūdes starp šūnām un uzturēja normālu barjeras formu un savienojumus. Šīs darbības parāda, kā timozīns β4 palīdz uzturēt spēcīgu smadzeņu aizsargsienu stresa vai traumas laikā. Turklāt tas maina mikro RNS profilus, kas cirkulē pēc smadzeņu traumas, kas liecina par sistēmisku iesaisti audu atjaunošanā. Pēc smagas smadzeņu traumas žurkām Osei et al (2018) konstatēja, ka timozīns β4 ietekmē asinīs cirkulējošās mazās RNS molekulas (mikro RNS) [8]. Tas pastiprināja tādu aizsargājošo tipu kā miR-200a-3p un miR-200b-3p un novērsa traumas izraisīto miR-194-5p samazināšanos. Tas mainīja arī deviņu citu mikroRNS, kas iesaistītas iekaisuma, šūnu bojāejas un audu atjaunošanās procesos, līmeni. Šīs izmaiņas liecina, ka timozīns β4 darbojas ne tikai lokāli smadzenēs, bet arī iedarbina plašākus dziedināšanas signālus visā organismā.

Pētnieki uzsver timozīna β4 plašo neiroreģeneratīvo potenciālu visā nervu sistēmā. Chopp un Zhang (2015) uzsvēra, ka timozīns β4 atbalsta daudzus smadzeņu un nervu reģenerācijai nepieciešamos procesus [9]. Tas palīdz attīstīties jauniem asinsvadiem un neironiem, atjauno aksonus (nervu šķiedras) un veicina oligodendrocītu - šūnu, kas palīdz izolēt nervus - veidošanos. Interesanti, ka šī iedarbība tika novērota pat tad, ja ārstēšana tika uzsākta dienu vai vairāk pēc traumas gūšanas. Autori uzskata, ka tas varētu darboties, ietekmējot mikro RNS un izmantojot eksosomas (sīkas signālu pārnēsājošas molekulas), lai izplatītu atjaunošanas signālus starp šūnām. Timozīns β4 var mazināt neiroiekaisumu, modulējot mikroglijas aktivitāti. Pardons (Pardon, 2018) pārskatā skaidro, ka timozīns β4 lielā daudzumā ir sastopams gan neironos, gan mikroglijā, kas ir imūnšūnām līdzīgas šūnas smadzenēs [10]. Smadzeņu iekaisuma laikā mikroglijas palielina timozīna β4 līmeni, un pētījumi liecina, ka tas var samazināt šo šūnu radītos kaitīgos iekaisuma signālus. Šī iemesla dēļ tas var būt noderīgs ilgstošu smadzeņu traucējumu, piemēram, Alcheimera slimības, gadījumā, kad notiekošajam iekaisumam ir kaitīga loma. Pārskatā aicināts turpināt pētījumus, lai pilnībā izprastu, kā un kad var izmantot timozīnu β4.

Timozīns β4 veicina smadzeņu reģenerāciju, aktīvi atjaunojot bojātos audus, nevis tikai novēršot turpmākus bojājumus. Morris et al (2012) apskatīja vairākus pētījumus ar dzīvniekiem par insultu, multiplo sklerozi un smadzeņu bojājumiem [11]. Viņi konstatēja, ka timozīns β4 palīdzēja dzīvniekiem reģenerēties, audzējot jaunas smadzeņu šūnas un atbalsta šūnas un atjaunojot nervu struktūras, nevis tikai aizsargājot esošos audus traumas laikā. Tas liecina, ka tas varētu būt noderīgāks terapijās, kas vērstas uz ilgtermiņa reģenerāciju un atveseļošanos. Vecākām žurkām timozīns β4 samazina insulta izraisītos smadzeņu bojājumus ( ), lai gan uzvedības uzlabojumi nav konsekventi. Vecākām žurkām, kas bija pārcietušas insultu, Morris et al (2017) iedeva timozīnu β4, sākot 24 stundas pēc insulta [12]. Tas ievērojami samazināja smadzeņu bojājumu apjomu vairāk nekā uz pusi. Tomēr žurkām neuzrādīja uzlabojumus motoriskajos vai sensorajos testos. Nebija arī manāms šūnu atjaunošanās vai balsta audu stāvokļa uzlabojums. Interesanti, ka viena veida smadzeņu šūnu aktivitāte (astrocītisko gliālo) bija saistīta ar labākiem testu rezultātiem neatkarīgi no ārstēšanas, kas liecina, ka novecojošas smadzenes var dažādi reaģēt uz timozīna β4 terapiju.

Nelielas līdz vidēji lielas timozīna β4 devas uzlabo atveseļošanos pēc insulta, bet lielākas devas var zaudēt efektivitāti. Morris et al (2014) pētījumā ar žurkām, kurām bija insults, pārbaudīja trīs timozīna β4 devas, tostarp 2, 12 un 18 mg/kg [13]. Ārstēšana tika uzsākta 24 stundas pēc insulta un turpināta ik pēc trim dienām piecas devas. Tikai grupās, kas saņēma 2 mg/kg un 12 mg/kg devas, no 14. līdz 56. dienai novēroja smadzeņu darbības uzlabošanos. Lielākā deva (18 mg/kg) nepalīdzēja, parādot, ka lielāka deva ne vienmēr ir labāka. Labākā aplēstā deva bija 3,75 mg/kg. Smadzeņu bojājumi (bojājumu lielums) samazinājās grupās, kas saņēma lietderīgo devu, lai gan precīzi skaitļi netika sniegti. Timozīns β4 veicina smadzeņu atjaunošanos pēc traumas, aktivizējot vairākus reģeneratīvos mehānismus. Xiong et al. (2012) analizēja vairākus smadzeņu traumu modeļus un konstatēja, ka timozīna β4 lietošana pēc traumas palīdz smadzeņu atjaunošanai vairākos veidos [14]. Tas stimulēja jaunu asinsvadu, nervu šūnu, atbalsta šūnu un nervu savienojumu augšanu. Timozīns β4 arī mazināja iekaisumu un šūnu nāvi. Tas palīdzēja smadzeņu cilmes šūnām izdzīvot un augt, parādot, ka tā terapeitiskā iedarbība nav saistīta tikai ar tā zināmo lomu šūnu struktūras kontrolē. Timozīna β4 fragments Ac-SDKP veicina neirogēzi un uzlabo atmiņas funkcijas. Kim et al (2015) ievadīja nelielu daudzumu Ac-SDKP timozīna β4 tieši hipokampā (atmiņai svarīga smadzeņu zona) pelēm [15]. Šāda ārstēšana izraisīja vairāk jaunu smadzeņu šūnu un uzlaboja atmiņu labirinta testos. Šie efekti bija saistīti ar izmaiņām šūnu augšanas signālos (piemēram, β-katenīnā un VEGF). Kad VEGF tika bloķēts, šie ieguvumi izzuda, norādot, ka tas ir būtisks Ac-SDKP darbības komponents.

Multiplās sklerozes modelī timozīns β4 uzlabo motoriskās funkcijas un veicina neironu atjaunošanos. Zhang et al (2009) pētīja peles ar slimību, kas līdzīga izkaisītajai sklerozei [16]. Timozīnu β4 ievadīja ik pēc trim dienām, sākot no slimības izraisīšanas dienas. Ārstētās peles labāk kustējās, tām bija mazāk imūno šūnu, kas uzbrūk smadzenēm, un vairāk smadzeņu atjaunošanas šūnu (oligodendrocītu). Laboratorijas testi parādīja, ka tas palīdzēja šo atjaunojošo šūnu attīstībai un augšanai gan dzīviem dzīvniekiem, gan šūnu kultūrām. Šie rezultāti apstiprina timozīna β4 nozīmi iekaisuma mazināšanā un smadzeņu reģenerācijas veicināšanā. Timozīna β4 peptīdi aizsargā attīstošos neironus no šūnu bojāejas agrīnos smadzeņu attīstības modeļos. Choi et al (2007) laboratorijā testēja timozīna β4 iegūtos peptīdus kultivētos glijas šūnu neironos ( ) un dzīvnieku embrijos [17]. Šie peptīdi bloķēja šūnu bojāeju gan laboratorijas šūnās, gan cāļu un žurku embriju motorisko neironu attīstībā. Bloķējot timozīna β4 darbību, bojā gāja vairāk neironu, kas liecina, ka organisma ražotais timozīns β4 palīdz aizsargāt smadzeņu šūnas. Šīs aizsardzības pamatā nebija tā parastā funkcija - šūnu struktūras pārvaldīšana, kas nozīmē, ka tas var sūtīt atsevišķus izdzīvošanas signālus šūnām.

Jaundzimušām žurkām, kas cieš no hipoksijas, timozīns β4 kavē pārmērīgu smadzeņu imūno šūnu aktivizēšanos. Zhou et al (2015) pētīja jaunas žurkas, kas pakļautas zemai skābekļa koncentrācijai (hipoksijai), kas var izraisīt smadzeņu bojājumus [18]. Timozīns β4 samazināja kaitīgo imūnsistēmas ķīmisko vielu (piemēram, TNF-α un IL-1β) līmeni smadzenēs un kultivētās imūnšūnās. Tas arī palielināja mikroRNA-146a - mazas molekulas, kas palīdz kontrolēt iekaisumu - līmeni. Tas liecina, ka tā var mazināt smadzeņu iekaisumu jaundzimušajiem, aktivizējot mikroRNS mediētus pretiekaisuma signālus. Timozīns β4 veicina amiloīda plāksnīšu likvidēšanu, mazina smadzeņu iekaisumu un uzlabo atmiņu Alcheimera slimības modeļos. Pētījumā ar peļu Alcheimera slimības modeli (APP/PS1) Wang et al (2021) palielināja timozīna β4 daudzumu smadzenēs un pētīja tā ietekmi uz atmiņu, garastāvokli un smadzeņu iekaisumu [19]. Tas samazināja kaitīgo amiloīda-β (Aβ) uzkrāšanos, palielināja insulīnu noārdošā enzīma (IDE) līmeni, kas palīdz noņemt Aβ, un mainīja smadzeņu imūnās šūnas (mikroglijas un astrocītus) uz dziedējošāku un mazāk kaitīgu stāvokli. Peles uzrādīja labāku atmiņu, mācīšanās spējas un mazāk depresijai līdzīgu uzvedību. Uzlabojās arī smadzeņu šūnu savienojumu (sinapses) veselība. Mehāniski timozīns β4 bloķēja abus galvenos iekaisuma ceļa (NF-κB) atzarus, samazinot signalizēšanu caur TLR4 un MyD88. Pievienojot papildu inhibitorus, tie nepastiprināja tā iedarbību, kas liecina, ka šis bija galvenais izmantotais ceļš.

Pēc insulta timozīns β4 aizsargā smadzenes, samazinot stresa izraisītu neironu bojāeju. Zhang et al. (2019) testēja timozīnu β4 žurkām pēc īslaicīgas asins plūsmas bloķēšanas smadzenēs (insulta modelis), kam sekoja reperfūzija [20]. Timozīns β4 tika ievadīts pirms asins plūsmas atjaunošanas. Tas palīdzēja žurkām labāk atveseļoties, samazināja mirstošo smadzeņu šūnu skaitu (mazāk TUNEL pozitīvu šūnu) un uzlaboja ar stresu saistīto olbaltumvielu līmeni smadzenēs. Tas palielināja GRP78 (aizsargproteīna) līmeni, vienlaikus samazinot CHOP un kaspāzes-12 (proteīni, kas saistīti ar šūnu nāvi) līmeni. Šie rezultāti liecina, ka timozīns β4 palīdz smadzeņu šūnām izdzīvot, pārvaldot šūnu stresu. Timozīns β4 veicina smadzeņu atveseļošanos pēc insulta galvenokārt veicinot audu atjaunošanos, nevis ierobežojot sākotnējo bojājumu apjomu. Citā insulta modelī Morris et al (2010) žurkām ievadīja timozīnu β4, sākot nākamajā dienā pēc insulta un atkārtojot ik pēc trim dienām [21]. Lai gan smadzeņu bojājuma apmērs nesamazinājās, žurkām laika gaitā (sākot no 14. dienas un turpinot līdz 56. dienai) uzlabojās neiroloģisko testu rezultāti. Bojātās zonas tuvumā palielinājās mielinizēto nervu šķiedru, jaunu asinsvadu un īpašu smadzeņu atjaunošanas šūnu (OPC un oligodendrocītu) skaits, kas liecina, ka tas palīdz ne tikai aizsargāt, bet arī labot.

Pēc insulta gan bojātajās, gan apkārtējās smadzeņu zonās palielinās endogēnā timozīna β4 ražošana. Vartiainen et al. (1996) pierādīja, ka pēc insulta timozīna β4 mRNS (gēna aktivitātes pazīme) palielinājās gan bojātā smadzeņu zonā, gan apkārtējās zonās [22]. Tā bija īpaši augsta insulta centrā un mērena tuvējās zonās un svarīgās smadzeņu zonās, piemēram, hipokampā. Imūnšūnas (makrofāgi) galvenokārt bija atbildīgas par palielināšanos bojātajā zonā, bet smadzeņu šūnas to veicināja arī citās zonās. Šis modelis liecina, ka timozīns β4 ir dabiski iesaistīts smadzeņu reakcijā uz bojājumiem, tostarp iekaisuma kontrolē un nervu šķiedru atjaunošanā. Timozīns β4 veicina remielinizāciju multiplās sklerozes gadījumā, aktivizējot reģeneratīvās augšanas ceļus. Zhang et al (2016) izmantoja divus centrālās nervu sistēmas (CNS) demielinizācijas modeļus: vienu - multiplās sklerozes (EAE) un otru - izmantojot toksīnu (kuprizonu), kas likvidē nervu izolāciju [23]. Pelēm, kurām katru dienu deva timozīnu β4, bija labāki neiroloģiskie rādītāji - vairāk jaunizveidotu un nobriedušu smadzeņu atbalsta šūnu (oligodendrocītu) un mazāk nervu bojājumu. Laboratorijas testos tas pastiprināja EGFR signalizēšanu, kas ir galvenais augšanas ceļš. Kad EGFR tika bloķēts, tas nevarēja palīdzēt šūnām augt, pierādot, ka šis signalizācijas ceļš ir būtisks tā funkcijai remielinizācijas veicināšanā.

Timozīns β4 uzlabo smadzeņu reģenerāciju pēc insulta, stimulējot neirogēzi un sinaptisko plastiskumu. Morris et al (2010) pētīja, kā timozīns β4 uzlabo smadzeņu reģenerāciju [24], izmantojot žurku insulta modeli, ko izraisīja artēriju nosprostojums (emboliska MCAo). Žurkām, kas tika ārstētas ar timozīnu β4, uzrādīja labākus uzvedības testu uzlabojumus un augstāku DCX - jaunu nervu šūnu marķiera - līmeni zonās netālu no insulta un smadzeņu cilmes šūnu zonā (SVZ). Pētnieki uzskata, ka tas darbojas, veicinot šo smadzeņu cilmes šūnu kustību un to pārveidi par nobriedušām nervu šūnām. Šķiet, ka tas arī veicina jaunu asinsvadu augšanu, kas sekmē smadzeņu dzīšanu un darbību. Turklāt tā iedarbība pēc insulta ir atkarīga no vecuma, un tās ietekme uz jaunām un vecākām žurkām ir atšķirīga. Morris et al (2018) pētīja, kā vecums ietekmē reakciju uz timozīnu β4 pēc insulta [25]. Jaunām žurkām mazas vai vidējas devas (2 vai 12 mg/kg) izraisīja 24-36% koordinācijas un kustību uzlabošanos, lai gan smadzeņu bojājumu apmērs palika tāds pats. Smadzeņu audos tika novērots vairāk jaunu atjaunošanās šūnu (OPC), labāka nervu šķiedru izolācija (vairāk MBP) un mazāks iekaisums, ko izraisīja tādas mikroRNS kā miR-146a un miR-200a, kas palīdz aktivizēt dziedinošos signālus, piemēram, AKT, un samazināt šūnu nāvi (p53 lejupejošais). Vecākām žurkām timozīns β4 neuzlaboja mobilitāti, bet uz pusi samazināja insulta bojājumus un nedaudz uzlaboja hematoencefalisko barjeru (BBB), norādot uz aizsargājošu ietekmi uz smadzeņu audiem, nevis uz motoriskajām spējām.

Timozīns β4 uzlabo motoriskās funkcijas un samazina aksonu bojājumus pēc muguras smadzeņu bojājuma. Izmantojot muguras smadzeņu bojājuma (SCI) modeli, Čengs (Cheng et al., 2014) ievadīja timozīnu β4 žurkām drīz pēc bojājuma un pēc dažām dienām atkal [26]. Žurkas, kuras ārstēja ar timozīnu β4, labāk pārvietojās, tām bija vairāk veselu nervu insulas šūnu (57,8% vairāk MBP) un mazāk iekaisuma, ar mazāk aktivētām imūnšūnām (ED1⁺ ) un zemāku kaitīgo iekaisuma signālu līmeni. Palielinājās IL-10, molekulas, kas veicina dzīšanu. Samazinājās arī muguras smadzeņu audu defektu izmērs, kas liecināja, ka timozīns β4 palīdzēja ierobežot sekundāros bojājumus, uzlabojot šūnu izdzīvošanu, samazinot rētas veidošanos un kontrolējot iekaisumu. Turklāt tas aizsargā neironiem līdzīgās šūnas no bojājumiem, ko izraisa skābekļa un glikozes trūkums. Laboratorijā audzētās PC12 šūnās (līdzīgi kā smadzeņu šūnās) Ji et al. 2018. gadā simulēja bojājumus, atņemot tām skābekli un glikozi un pēc tam atkal pakļaujot tos iedarbībai (OGD/R) [27]. Iepriekšēja šūnu pakļaušana timozīna β4 iedarbībai palīdzēja tām labāk izdzīvot, samazināja oksidatīvā bojājuma marķierus (LDH, MDA) un pastiprināja antioksidatīvo enzīmu (GSH-Px, SOD) darbību. Tas arī novērsa pārmērīgu šūnu nāvi, uzturot augstu Bcl-2 līmeni un samazinot bojājošos bojājumus. Tas apturēja kaitīgu pārmērīgu pārstrādi šūnā (autofāģiju), līdzsvarojot tādus proteīnus kā Atg5, LC3 un p62. Kopumā timozīns β4 palīdzēja šūnām pretoties stresam, veicinot antioksidatīvo aizsardzību un bloķējot autofāģijas procesus.

Secinājumi

Visi līdz šim veiktie pētījumi liecina, ka timozīnam β4 ir zāles ar vairākiem labvēlīgiem efektiem, kas veicina smadzeņu dziedināšanas procesu. Tas palīdz atjaunot mazos asinsvadus un stiprina smadzeņu dabisko aizsargbarjeru. Tas arī stimulē jaunu smadzeņu šūnu un atbalstošo šūnu augšanu un palīdz atjaunot aizsargpārklājumu ap nerviem. Tas samazina kaitīgo smadzeņu hiperaktivitāti, mazina oksidatīvo stresu un mazina iekaisumu. Turklāt tas aktivizē specifiskus gēnus un mazas molekulas, ko sauc par mikroRNS, kas veicina ilgtermiņa reģenerāciju.

Šī kombinētā iedarbība izskaidro, kāpēc timozīns β4 var uzlabot smadzeņu darbību pat tad, ja to ievada dažas dienas pēc traumas. Šķiet, ka tā priekšrocības ir īpaši svarīgas vēlākajos atveseļošanās posmos, kad audu rekonstrukcija ir svarīgāka par vienkāršu aizsardzību pret tūlītējiem bojājumiem. Tomēr ne visos pētījumos ir konstatēts vienāds uzlabojumu līmenis, jo īpaši vecākiem dzīvniekiem. Turklāt lielākas timozīna β4 devas ne vienmēr ir labākas; daži rezultāti liecina, ka vislabāk iedarbojas mērena deva. Veselām smadzenēm tas var pat pārmērīgi aktivizēt dažas atbalstošās šūnas, un tas ir kaut kas, kam jāpievērš uzmanība.

Lai droši un efektīvi izmantotu timozīnu β4 cilvēkiem, pētniekiem ir jānosaka labākā deva un ievadīšanas laiks. Viņiem arī jāuzlabo tā ievadīšanas veids, piemēram, izmantojot mērķtiecīgas vai lēnas atbrīvošanās formas. Pētnieki varētu izmantot asins marķierus, piemēram, mikroRNS, vai smadzeņu attēlveidošanu, lai atlasītu pacientus, kuriem tas varētu būt visizdevīgākais. Iespējams, ka tas labāk iedarbosies arī kombinācijā ar citām ārstēšanas metodēm, piemēram, fizisko rehabilitāciju, pretiekaisuma zālēm vai cilmes šūnu terapiju. Ja šie faktori tiks pienācīgi izpētīti turpmākajos klīniskajos pētījumos, tas varētu kļūt par vērtīgu ārstniecības līdzekli, kas palīdz smadzenēm sadzīt pēc dažāda veida traumām, aktivizējot organisma pašu atjaunošanās sistēmas.

Atruna

Šis raksts ir rakstīts izglītojošiem nolūkiem, un tā mērķis ir veicināt izpratni par aplūkojamo vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka raksts ir par vielu kopumā - tas nav konkrēta produkta (ķīmiskā reaģenta) apraksts. Mēs neiesakām lietot ķīmiskos reaģentus uz cilvēkiem - tas ir aizliegts ar likumu. Lai produktu varētu izmantot ārstēšanai, tam jābūt reģistrētam kā zālēm. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšanai. Lasītājam par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. un Chopp, M. (2011). Smadzeņu traumatisko bojājumu ārstēšana ar timozīnu β4 žurkām. Journal of Neurosurgery, 114(1), 102-115. https://doi.org/10.3171/2010.4.JNS10118https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486893/ 
2. Xiong, Y., Zhang, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. un Chopp, M. (2012). Neuroprotektīvais un neirorestoratīvais efekts, ko žurkām rada ārstēšana ar timozīnu β4, kas uzsākta 6 stundas pēc smadzeņu traumatiska bojājuma. Journal of Neurosurgery, 116(5), 1081-1092. https://doi.org/10.3171/2012.1.JNS111729 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22324420/
3. Popoli, P., Pepponi, R., Martire, A., Armida, M., Pèzzola, A., Galluzzo, M., Domenici, M. R., Potenza, R. L., Tebano, M. T., Mollinari, C., Merlo, D., & Garaci, E. (2007). Timozīna beta4 neiroprotektīvā iedarbība eksperimentālos eksitotoksicitātes modeļos. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1112, 219-224. https://doi.org/10.1196/annals.1415.033https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17947590/ 
4. Yang, H., Cui, G. B., Jiao, X. Y., Wang, J., Ju, G., & You, S. W. (2010). Thymosin beta4 vājina etanola izraisītu neirotoksicitāti kultivētos smadzeņu garozas astrocītos, kavējot apoptozi. Šūnu un molekulārā neirobioloģija, 30(1), 149-160. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9439-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688260/
5. Othman, O., Marshall, H., Masterson, M., Winlow, P., Gibson, G., Ding, Y. un Pardon, M.-C. (2023). Timozīns beta 4 novērš lipopolisaharīda izraisītu sistēmisku trombocītu slogu vidēja vecuma APP/PS1 pelēm. Starptautiskā imunofarmakoloģija, 117, 109951. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109951 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36878045/
6. Kim, S., Choi, J. un Kwon, J. (2023). Thymosin beta 4 aizsargā hipokampa neironu šūnas no PrP (106-126), izmantojot neirotrofiskā faktora signalizāciju. Molekulas, 28(9), 3920. https://doi.org/10.3390/molecules28093920https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37175330/ 
7. Song, K., Han, H.-J., Kim, S. un Kwon, J. (2020). Thymosin beta 4 vājina PrP(106-126) izraisītu cilvēka smadzeņu endotēlija šūnu disfunkciju. European Journal of Pharmacology, 869, 172891. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172891https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31877278/
8. Osei, J., Kelly, W., Toffolo, K., Donahue, K., Levy, B., Bard, J., Wang, J., Levy, E., Nowak, N. and Poulsen, D. (2018). Timozīns beta 4 izraisa būtiskas izmaiņas plazmas miRNS profilā pēc smaga smadzeņu bojājuma žurku sānu šķidruma bojājuma modelī. Ekspertu atzinums par bioloģisko terapiju, 18(sup1), 159-164. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484102https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29873258/ 
9. Chopp, M. un Zhang, Z. G. (2015). Timozīns β4 kā reģeneratīva/atjaunojoša terapija neiroloģisku traumu un neirodeģeneratīvu slimību gadījumā. Ekspertu atzinums par bioloģisko terapiju, 15(Suppl 1), S9-S12. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1005596 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613458/
10. Pardon, M. C. (2018). Timozīna β4 pretiekaisuma potenciāls centrālajā nervu sistēmā: ietekme uz progresējošām neirodeģeneratīvām slimībām. Ekspertu atzinums par bioloģisko terapiju, 18(Suppl 1), 165-169. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1486817 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063850/
11. Morris, D. C., Zhang, Z. G., Zhang, J., Xiong, Y., Zhang, L. un Chopp, M. (2012). Neiroloģisku traumu ārstēšana ar timozīnu β4. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas gadagrāmatas, 1269(1), 110-116. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06651.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045978/
12. Morris, D. C., Cheung, W. L., Loi, R., Zhang, T., Lu, M., Zhang, Z. G. un Chopp, M. (2017). Thymosin β4 in the treatment of acute insults in aged rats. Neiroloģijas vēstules, 659, 7-13. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.08.064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28864242/
13. Morris, D. C., Cui, Y., Cheung, W. L., Lu, M., Zhang, L., Zhang, Z. G. un Chopp, M. (2014). Dozes un atbildes reakcijas pētījums par timozīna β4 lietošanu akūta insulta ārstēšanā. Journal of the Neurological Sciences, 345(1-2), 61-67. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.07.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25060418/
14. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. un Chopp, M. (2012). Neuroprotektīvā un neirorestoratīvā iedarbība, ko izraisa ārstēšana ar timozīnu β4 pēc eksperimentālas smadzeņu traumas. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas gadagrāmatas, 1270, 51-58. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06683.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050817/
15. Kim, D. H., Moon, E. Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y. K., Kim, H. C., Lee, S. un Ryu, J. H. (2015). Thymosin β4 peptīda fragments pastiprina neirogenēzi hipokampā un veicina telpisko atmiņu. Neirozinātne, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
16. Zhang, J., Zhang, Z. G., Morris, D., Li, Y., Roberts, C., Elias, S. B. un Chopp, M. (2009). Neiroloģisko funkciju atjaunošanās pēc ārstēšanas ar timozīnu beta4 pelēm ar eksperimentālo autoencefalomielītu. Neiroloģija, 164(4), 1887-1893. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.09.054 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19782721/
17. Choi, S. Y., Noh, M. R., Kim, D. K., Sun, W. un Kim, H. (2007). Timozīna beta un tā pakārtoto peptīdu neiroprotektīvā funkcija cāļu un žurku neironu programmētajā šūnu bojā. Bioķīmisko un biofizikālo pētījumu komunikācija, 362(3), 587-593. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.08.031   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17716628/ 
18. Zhou, T., Huang, Y., Song, J. un Ma, Q. (2015). Thymosin β4 inhibē mikroglijas aktivizāciju ar 146a mikroRNA starpniecību jaundzimušām žurkām pēc hipoksiskiem bojājumiem. Neuroreport, 26(17), 1032-1038. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000463 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457369/. 
19. Wang, M., Feng, L.-R., Li, Z.-L., Ma, K.-G., Chang, K.-W., Chen, X.-L., ... & Qian, Y.-H. (2021). Thymosin β4 maina glijas šūnu fenotipa polaritāti un kognitīvo funkciju traucējumus, negatīvi regulējot NF-κB signalizācijas asi APP/PS1 pelēm. Journal of Neuroinflammation, 18(1), 146. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02166-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183019/ 
20. Zhang, Z., Liu, S. un Huang, S. (2019). Timozīna β4 ietekme uz neironu apoptozi žurku išēmijas un reperfūzijas izraisīta smadzeņu bojājuma modelī. Molekulārās medicīnas ziņojumi, 20(5), 4186-4192. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.10683 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31545437/. 
21. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., Lu, M. un Zhang, Z. G. (2010). Thymosin beta4 uzlabo funkcionālos neiroloģiskos rezultātus žurku embolijas insulta modelī. Neiroloģija, 169(2), 674-682. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.05.017https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20627173/ 
22. Vartiainen, N., Pyykönen, I., Hökfelt, T. un Koistinaho, J. (1996). Timozīna beta(4) mRNS indukcija pēc fokālas smadzeņu išēmijas. Neuroreport, 7(10), 1613-1616. https://doi.org/10.1097/00001756-199607080-00017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8904767/ 
23. Zhang, J., Zhang, Z. G., Li, Y., Lu, M., Zhang, Y., Elias, S. B., & Chopp, M. (2016). Thymosin beta4 promores oligodendrogenesis in the demyelinating central nervu sistēmas. Slimību neirobioloģija, 88, 85-95. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.010https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26805386/ 
24. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., & Zhang, Z. G. (2010). Thymosin beta4: kandidāts insulta ārstēšanai? Ņujorkas Zinātņu akadēmijas gadagrāmatas, 1194, 112–117. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05469.x https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3146053/
25. Morris, D. C., Zhang, Z. G. un Chopp, M. (2018). Timozīns β4 akūta insulta ārstēšanā: neirorestoratīvs vai neiroprotektīvs? Ekspertu atzinums par bioloģisko terapiju, 18(sup1), 149–158. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484100 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6481613/
26. Cheng, P., Kuang, F., Zhang, H., Ju, G. un Wang, J. (2014). Timozīna β4 labvēlīgā ietekme uz muguras smadzeņu bojājumiem žurkām. Neirofarmakoloģija, 85, 408-416. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.06.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24937047/
27. Ji, H., Xu, L., Wang, Z., Fan, X. un Wu, L. (2018). Timozīna β4 ietekme uz hipoksijas un reoksigenācijas izraisītiem bojājumiem. International Journal of Molecular Medicine, 41(3), 1749-1755. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3369 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328391/