チモシンβ4と脳の再生：再生、修復、保護におけるその役割について動物実験が教えてくれること

Thymosin β4 (Tβ4)の潜在的な効果について、文献に基づき説明する。(これは製品の説明ではありません。）

チモシンβ4（Tβ4またはティンベタシンとしても知られる）は、脳と神経系の損傷からの回復を助ける強力な治療化合物である。その効果は、損傷直後の脳細胞の保護にとどまらない。動物実験によると、外傷性脳損傷（TBI）、脳卒中、アルコールによる損傷、有毒タンパク質、多発性硬化症やアルツハイマー病などの疾患など、脳に関連する多くの種類の問題に効果があることが示されている。

脳細胞（ニューロン）、支持細胞（グリア）、血管細胞、そして血液脳関門（BBB）と呼ばれる脳周囲の保護バリアを含む「神経血管ユニット」全体をサポートすることによって作用する。治療を開始するのが遅くても、例えば損傷から1日後や数日後であっても、脳損傷の程度が著しく減少しなくても、動物の運動能力や記憶力の改善に役立つ。このことは、保護するだけでなく、主に回復と修復に役立つことを示している。

チモシンβ4は、新しい血管や脳細胞の成長を助け、神経の周りの保護膜を修復し、脳関門を強化することによって、このような働きをする。より深いレベルでは、脳内の有害な化学物質を減らし、炎症や酸化ストレスを緩和し、Bcl-2や抗酸化酵素などの保護タンパク質を強化することで細胞を生かす。また、脳細胞に自己修復を指示するマイクロRNAや成長シグナルにも影響を与える。チモシンβ4の効果は、治療する疾患、投与量、適用するタイミングによって異なる。例えば、脳梗塞の場合、投与量が多すぎるとあまり効果がないことがあり、脳損傷の研究では、より早く、あるいはより強く投与した方が良い結果が得られた例もある。さらに、健康な脳では、一部の脳支持細胞の過剰な増殖を引き起こす可能性があるため、慎重な使用と試験が重要である。

チモシンβ4は、遅発性治療として投与された場合でも、外傷性脳損傷（TBI）後の脳の治癒を促進する。Xiongら（2011）によるラットの研究では、研究者らは、チモシンβ4が制御された脳損傷からの回復を助けるかどうかを調べた[1]。ラットは、損傷後1日目にチモシンβ4（6mg/kg）を投与され、その後3日ごとに4回連続投与された。脳損傷の程度は減少しなかったが、海馬の神経細胞の損失は減少し、新しい血管と脳細胞の成長が増加し、支持細胞（オリゴデンドロサイト）の発達が促進された。また、チモシンβ4を投与したラットは、運動テストや記憶課題においても成績が良かった。このことは、治療が遅れても、神経細胞や血管の成長を含む脳の自然な修復過程を刺激することを示唆している。

チモシンβ4の投与が早ければ早いほど、また高用量であればあるほど、脳損傷後の保護が強くなり、回復が促進される。別の実験では、Xiongら（2012）が脳損傷後6時間、24時間、48時間だけラットにチモシンβ4を投与した [2]。2種類の用量がテストされた：6mg/kgと30mg/kgである。その結果、運動協調性と記憶力が向上し、脳損傷の程度が減少し、海馬の脳細胞が保護された。また、特に高用量では、新しい脳細胞の形成を増加させた。これらの結果は、チモシンβ4が損傷後すぐに投与された場合、保護剤としても治療剤としても機能することを示している。

チモシンβ4は、in vitroと動物モデルの両方において、過剰な神経細胞刺激によるダメージを軽減する。Popoliら（2007年）は、過剰な神経細胞刺激による脳の損傷（興奮毒性と呼ばれる状態）に対するチモシンβ4の効果を研究した [3]。実験室で培養したニューロンやラットの脳組織切片において、チモシンβ4は、大量に摂取すると毒性を示す化学物質であるグルタミン酸による損傷から保護した。また、カイニン酸（過剰な脳刺激を模倣したもの）に曝された生きたラットでは、神経細胞の損失が減少した。これらの結果は、チモシンβ4がカルシウムレベルを制御し、酸化ストレスと炎症ストレスを軽減することによって役立っていることを示唆している。チモシンβ4はアルコール誘発性障害から脳細胞を保護する。Yangらによる研究（2010年）では、アルコールに数日間暴露した脳支持細胞（アストロサイト）に対して、チモシンβ4が試験された [4]。細胞をチモシンβ4で前処理したところ、細胞はより長く生存し、細胞死の徴候が少なく、Bcl-2などの保護タンパク質をより多く産生した。 また、酸化ストレスマーカーを減少させ、細胞の構造を維持した。このことは、チモシンβ4が、アストロサイトがアルコールに関連した損傷や炎症に対抗するのを助けることを示している。

アルツハイマー病モデルマウスにおいて、チモシンβ4は炎症とアミロイドの蓄積を減少させるが、健康な脳では免疫細胞を活性化させる可能性がある。Othmanら（2023）は、遺伝的にアルツハイマー病を発症しやすい高齢のマウス（APP/PS1マウス）を用いてチモシンβ4を試験した [5]。感染を模倣するために細菌毒素（LPS）を注射すると、これらのマウスはアミロイド斑と疾患症状の増加を示した。チモシンβ4（5mg/kg）はプラークの増加を防ぎ、体重減少や無気力などの行動症状を軽減した。しかし、健康なマウスでは、一部の脳免疫細胞（アストロサイトとミクログリア）の過剰な増殖を誘発した。このことは、チモシンβ4がアルツハイマー病から脳を保護する可能性はあるが、正常な脳においても免疫反応を過剰に刺激する可能性があることを示唆している。

チモシンβ4は、成長因子の発現を増加させ、酸化ストレスを軽減することにより、有毒プリオンペプチドによる神経細胞死を防ぐ。Kimらによる研究では（2023年）、有毒なプリオンペプチド（PrP 106-126）にさらされた神経細胞は、チモシンβ4で処理することにより保護された［6］。これにより、これらの細胞の生存が増加し、酸化ストレスが減少し、細胞死のマーカーが減少した。また、NGFやBDNFなどの脳成長因子の産生を増加させ、それらの受容体を維持するのに役立った。このことから、チモシンβ4は、有毒タンパク質によって破壊された成長シグナルを回復させることによって神経細胞を保護することが示唆される。チモシンβ4は、プリオンペプチドによる損傷から血液脳関門の完全性を保つ（ ）。ヒト脳血管細胞（hCMEC/D3）を用いた実験室モデルにおいて、Songら（2020）は、チモシンβ4が、PrPのような有害なプリオンペプチドによってしばしば損傷を受ける脳細胞間のタイトバリアの維持に役立つことを示した[7]。クローディン-5やオクルディンといった保護タンパク質のレベルを高め、細胞の内部構造（アクチン）を安定化させ、細胞層の電気抵抗を改善した。また、細胞間の漏れを減少させ、バリアの正常な形と結合を維持した。これらの作用は、チモシンβ4がストレスや傷害の際に、いかに脳の強固な防護壁の維持に役立っているかを示している。さらに、脳損傷後に循環するマイクロRNAプロファイルを変化させることから、組織修復への全身的関与が示唆される。ラットで重度の脳損傷を受けた後、Oseiら（2018年）は、チモシンβ4が血中を循環する低分子RNA分子（マイクロRNA）に影響を及ぼすことを発見した[8]。それは、miR-200a-3pやmiR-200b-3pなどの保護型を増強し、傷害によって誘発されたmiR-194-5pの減少を逆転させた。また、炎症、細胞死、組織修復に関与する他の9種類のマイクロRNAのレベルも変化させた。これらの変化は、チモシンβ4が脳内で局所的に作用するだけでなく、体全体に広く治癒シグナルを引き起こすことを示唆している。

研究者たちは、神経系全体におけるチモシンβ4の幅広い神経再生能力を強調している。ChoppとZhang（2015）は、チモシンβ4が脳と神経の再生に必要なプロセスの多くをサポートしていることを強調した［9］。新しい血管やニューロンの発達を助け、軸索（神経線維）を修復し、神経の絶縁を助ける細胞であるオリゴデンドロサイトの形成を促進する。興味深いことに、これらの効果は、受傷後1日以上経過してから治療を開始した場合でも認められた。著者らは、この作用はマイクロRNAに影響を与え、エクソソーム（微小なシグナル伝達分子）を使って細胞間に修復シグナルを拡散させることによって働くのではないかと示唆している。チモシンβ4はミクログリアの活性を調節することで、神経炎症を抑える可能性がある。Pardon（2018）は総説の中で、チモシンβ4は神経細胞とミクログリア（脳内の免疫細胞に似た細胞）の両方に多量に存在すると説明している[10]。脳の炎症中、ミクログリアはチモシンβ4レベルを増加させ、これらの細胞によって産生される有害な炎症シグナルを減少させることができることが研究で示されている。このため、進行中の炎症が有害な役割を果たしているアルツハイマー病などの長期的な脳疾患に有用である可能性がある。本総説は、チモシンβ4がいつ、どのように使用できるかを完全に理解するために、さらなる研究が必要であるとしている。

チモシンβ4は、単にさらなる損傷を防ぐのではなく、損傷した組織を積極的に修復することで、脳の再生を促進する。Morrisら（2012年）は、脳卒中、多発性硬化症、脳損傷に関するいくつかの動物実験をレビューした[11]。彼らは、チモシンβ4が、損傷時に既存の組織を保護するだけではなく、新しい脳細胞や支持細胞を増殖させ、神経構造を修復することによって、動物の再生を助けることを発見した。このことは、チモシンβ4が長期的な再生と回復を目標とする治療において、より有用である可能性を示唆している。高齢のラットでは、チモシンβ4は脳卒中による脳損傷を軽減する（ ）が、行動の改善は一貫していない。脳卒中を起こした高齢ラットにおいて、Morrisら（2017）は脳卒中後24時間からチモシンβ4を投与した［12］。これにより、脳損傷の程度は半分以下に有意に減少した。しかし、ラットは運動テストや感覚テストの成績は改善しなかった。また、細胞の修復や支持組織の顕著な改善も見られなかった。興味深いことに、ある種の脳細胞活動（アストロサイトグリア）は、治療に関係なく検査結果の改善と関連しており、老化した脳はチモシンβ4治療に対して異なる反応を示す可能性が示唆された。

低用量から中用量のチモシンβ4は脳卒中からの回復を改善するが、高用量では効果がなくなる可能性がある。脳卒中を起こしたラットを用いた研究で、Morrisら（2014）は、2、12、18mg/kgの3種類の用量のチモシンβ4を試験した［13］。脳卒中の24時間後に投与を開始し、3日ごとに5回投与した。2mg/kgと12mg/kgの投与群のみが、14日目から56日目まで脳機能の改善を示した。最高用量（18mg/kg）では効果がなく、高用量が必ずしも良いとは限らないことが示された。最良の推定用量は3.75mg/kgであった。脳障害（病変の大きさ）は、正確な数値は示されていないが、有用な用量を投与された群で減少した。チモシンβ4は、複数の再生メカニズムを活性化することにより、損傷後の脳の修復を促進する。Xiong et al.(2012)は、いくつかの脳損傷モデルを分析し、損傷後にチモシンβ4を投与すると、複数の方法で脳の回復が促進されることを発見した[14]。チモシンβ4は、新しい血管、神経細胞、支持細胞、神経結合の成長を促進した。チモシンβ4はまた、炎症と細胞死を抑制した。チモシンβ4は脳幹細胞の生存と成長を助け、その治療効果が細胞構造の制御という既知の役割によるものだけではないことを示している。チモシンβ4フラグメントAc-SDKPは神経新生を促進し、記憶機能を改善する。Kimら（2015）は、少量のAc-SDKPチモシンβ4をマウスの海馬（記憶に重要な脳領域）に直接投与した［15］。この処置により、新しい脳細胞が増え、迷路テストにおける記憶が改善した。これらの効果は、細胞増殖シグナル（β-カテニンやVEGFなど）の変化に関連していた。VEGFが阻害されると、これらの効果は消失したことから、VEGFがAc-SDKPの作用に不可欠な要素であることが示された。

多発性硬化症のモデルにおいて、チモシンβ4は運動機能を改善し、神経細胞の修復を促進する。Zhangら（2009）は、多発性硬化症に似た疾患を持つマウスを研究した [16]。病気が誘発された日から3日ごとにチモシンβ4を投与した。投与されたマウスは動きが良くなり、脳を攻撃する免疫細胞の数が減り、脳の修復細胞（オリゴデンドロサイト）が増えた。実験室でのテストでは、生きた動物でも細胞培養でも、これらの修復細胞の発達と成長を助けることが示された。これらの結果は、炎症を抑え、脳の再生を促進する上で、チモシンβ4の役割を支持するものである。チモシンβ4ペプチドは、脳発達の初期モデルにおいて、発達中のニューロンを細胞死から守る。Choiら（2007）は、チモシンβ4由来のペプチドを、培養グリア細胞ニューロン（ ）と動物胚を用いて実験室で試験した［17］。これらのペプチドは、ニワトリとラット胚の実験室細胞と発達中の運動ニューロンの両方で細胞死を阻止した。チモシンβ4がブロックされると、より多くのニューロンが死滅し、体内で生成されるチモシンβ4が脳細胞の保護に役立っていることが実証された。この保護は、細胞構造を管理するという通常の機能に基づいているのではなく、細胞に別の生存シグナルを送ることができるということである。

低酸素症に罹患した新生児ラットでは、チモシンβ4が脳免疫細胞の過剰な活性化を抑制する。Zhouら（2015）は、脳障害を引き起こす可能性のある低酸素濃度（低酸素症）にさらされた幼若ラットを研究した［18］。チモシンβ4は、脳や培養免疫細胞における有害な免疫化学物質（TNF-αやIL-1βなど）のレベルを低下させた。チモシンβ4はまた、炎症の制御に役立つ低分子であるマイクロRNA-146aのレベルも増加させた。このことは、マイクロRNAを介した抗炎症シグナルを活性化することによって、新生児の脳の炎症を緩和できることを示している。チモシンβ4は、アルツハイマー病モデルにおいて、アミロイド斑の除去を促進し、脳の炎症を抑え、記憶力を改善する。アルツハイマー病モデルマウス（APP/PS1）を用いた研究で、Wangら（2021年）は脳内のチモシンβ4を増加させ、記憶、気分、脳の炎症に対するその効果を調べた［19］。アミロイドβ（Aβ）の有害な蓄積を減少させ、Aβの除去を助けるインスリン分解酵素（IDE）レベルを増加させ、脳の免疫細胞（ミクログリアとアストロサイト）をより治癒的で有害でない状態に変化させた。マウスは記憶力、学習能力が向上し、うつ病のような行動が減少した。また、脳細胞の結合（シナプス）の健康状態も改善された。メカニズム的には、チモシンβ4は、TLR4とMyD88を介したシグナル伝達を減少させることにより、炎症経路（NF-κB）の主要な枝を両方ともブロックした。さらに阻害剤を加えても作用は増強されず、この経路が主であることが示された。

脳卒中後、チモシンβ4はストレス誘発性神経細胞死を抑制し、脳を保護する。Zhang et al.(2019) は、脳への血流を一時的に遮断し（脳卒中モデル）、その後再灌流を行ったラットを用いてチモシンβ4を試験した[20]。血流が回復する前にチモシンβ4を投与した。チモシンβ4はラットの回復を助け、死にかけた脳細胞の数を減少させ（TUNEL陽性細胞の減少）、脳内のストレス関連タンパク質のレベルを改善した。GRP78（保護タンパク質）のレベルを増加させ、CHOPとカスパーゼ-12（細胞死に関連するタンパク質）のレベルを減少させた。これらの結果は、チモシンβ4が細胞ストレスを管理することによって脳細胞の生存を助けることを示唆している。チモシンβ4は、脳卒中からの回復を、初期損傷の程度を抑えるのではなく、主に組織の修復を促進することによってサポートしている。別の脳卒中モデルにおいて、Morrisら（2010年）はラットにチモシンβ4を投与し、脳卒中の翌日から3日ごとに投与を繰り返した[21]。脳損傷の程度は減少しなかったが、ラットは時間の経過とともに神経学的検査の成績が向上した（14日目に開始し、56日目まで継続）。損傷部位の近くでは、髄鞘化した神経線維、新しい血管、特殊な脳修復細胞（OPCとオリゴデンドロサイト）の数が増加した。

脳卒中後、チモシンβ4の内因性産生は、損傷した脳領域とその周囲の脳領域の両方で増加する。Vartiainen et al.(1996)は、脳卒中後、チモシンβ4 mRNA（遺伝子活性の徴候）が損傷脳領域とその周辺領域の両方で増加することを示した[22]。特に脳梗塞の中心部で高く、近傍のゾーンや海馬のような重要な脳領域では中程度であった。損傷部位の増加は主に免疫細胞（マクロファージ）が担っていたが、他の部位では脳細胞も寄与していた。このパターンは、チモシンβ4が、炎症の制御や神経線維の修復など、損傷に対する脳の反応に自然に関与していることを示している。チモシンβ4は、再生成長経路を活性化することにより、多発性硬化症における再髄鞘化を促進する。Zhangら（2016）は、中枢神経系（CNS）の脱髄の2つのモデルを用いた。1つは多発性硬化症のモデル（EAE）で、もう1つは神経の絶縁を除去する毒素（キュプリゾン）を用いたモデルである［23］。チモシンβ4を毎日投与されたマウスは神経学的転帰が良く、新しく形成され成熟した脳支持細胞（オリゴデンドロサイト）が多く、神経損傷が少なかった。実験室試験では、チモシンβ4は重要な成長経路であるEGFRシグナルを増強した。EGFRがブロックされると、細胞の成長を助けることができなくなり、このシグナル伝達経路が再髄鞘化を促進する機能に不可欠であることが証明された。

チモシンβ4は、神経新生とシナプス可塑性を刺激することにより、脳卒中後の脳の再生を促進する。動脈閉塞（塞栓性MCAo）による脳卒中モデルラットにおいて、Morrisら（2010年）は、チモシンβ4がどのように脳の再生を促進するかを調べた［24］。チモシンβ4で治療したラットは、行動テストでより良い改善を示し、脳卒中近傍と脳幹細胞領域（SVZ）で新しい神経細胞のマーカーであるDCXのレベルが高かった。研究者らは、β4がこれらの脳幹細胞の動きを促進し、成熟した神経細胞へと変化させることによって作用すると考えている。また、新しい血管の成長も促進し、脳の治癒と機能を助けるようだ。さらに、脳卒中後の年齢依存的な効果もあり、若いラットと高齢のラットでは効果が異なる。Morrisら（2018年）は、脳卒中後のチモシンβ4に対する反応に年齢がどのように影響するかを調べた［25］。若いラットでは、低用量から中用量（2mg/kgまたは12mg/kg）により、脳損傷の程度は変わらなかったが、24-36%による協調性と運動の改善が認められた。脳組織では、miR-146aやmiR-200aのようなマイクロRNAが、AKTのような治癒シグナルを活性化し、細胞死（下流のp53）を減少させるため、より多くの新しい修復細胞（OPC）、神経線維のより良い絶縁（より多くのMBP）、炎症の減少が観察された。高齢ラットでは、チモシンβ4は運動能力を改善しなかったが、脳卒中の損傷を半減させ、血液脳関門（BBB）をわずかに改善した。

チモシンβ4は脊髄損傷後の運動機能を改善し、軸索損傷を軽減する。脊髄損傷（SCI）モデルにおいて、Chengら（2014年）は、損傷直後のラットにチモシンβ4を投与し、数日後に再び投与した［26］。チモシンβ4を投与されたラットは、動きが良くなり、健康な神経島細胞が増え（MBPが57.8%増加）、活性化した免疫細胞（ED1⁺）が少なく、有害な炎症シグナルのレベルが低いなど、炎症が少なかった。治癒を促進する分子であるIL-10が増加していた。脊髄の組織欠損の大きさも減少した。これは、チモシンβ4が、細胞の生存率の向上、瘢痕化の減少、炎症の抑制を通じて、二次的損傷を抑えるのに役立っていることを示している。さらに、チモシンβ4は、酸素欠乏やグルコース欠乏による損傷からニューロン様細胞を保護する。実験室で培養されたPC12細胞（脳細胞に似ている）において、Jiら（2018年）は、酸素とグルコースを除去した後に再暴露（OGD/R）することで損傷をシミュレートした［27］。細胞をチモシンβ4にあらかじめ暴露することで、生存率が向上し、酸化的損傷のマーカー（LDH、MDA）が減少し、抗酸化酵素（GSH-Px、SOD）が増強された。また、高レベルのBcl-2を維持し、損傷病変を減少させることで、過剰な細胞死を防いだ。Atg5、LC3、p62などのタンパク質のバランスをとることにより、細胞内の有害な過剰リサイクル（オートファジー）を阻止した。まとめると、チモシンβ4は、抗酸化防御を促進し、オートファジックのプロセスを阻害することによって、細胞がストレスに抵抗するのを助けた。

結論

これまでのすべての研究から、チモシンβ4は脳の治癒プロセスをサポートする多くの有益な作用を持つ薬物であることが示唆されている。チモシンβ4は細い血管の再構築を助け、脳の自然な保護バリアを強化する。また、新しい脳細胞や支持細胞の成長を促し、神経周囲の保護膜の修復を助ける。有害な脳の過活動を抑え、酸化ストレスを軽減し、炎症を緩和する。さらに、マイクロRNAと呼ばれる特定の遺伝子や低分子を活性化し、長期的な再生を促進する。

チモシンβ4が、損傷から数日後に投与しても脳機能を改善することができるのは、これらの複合的な効果によるものである。チモシンβ4の効果は、回復の後期において特に重要であるように思われる。しかし、すべての研究が同じレベルの改善を示しているわけではなく、特に高齢の動物ではそうである。さらに、チモシンβ4の投与量が多ければ多いほどよいというわけではなく、中程度の投与量が最もよく効くという結果もある。健康な脳では、チモシンβ4が一部の支持細胞を過剰に活性化する可能性さえあり、注意が必要である。

チモシンβ4をヒトに安全かつ効果的に使用するためには、研究者は最適な投与量と投与タイミングを決定する必要がある。また、例えば標的型や徐放型など、投与方法を改善する必要もある。研究者たちは、マイクロRNAのような血液マーカーや脳画像を用いて、最も効果が期待できる患者を選択することができるだろう。また、リハビリテーションや抗炎症薬、幹細胞治療など、他の治療法との併用で、より効果的な治療ができるかもしれない。将来の臨床試験でこれらの要素が適切に検討されれば、身体自身の修復システムを活性化させることによって、さまざまなタイプの損傷後の脳の回復を助ける貴重な治療法になるかもしれない。

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