Tymozyna β4 a regeneracja mózgu: co badania na zwierzętach mówią o jej roli w procesie regeneracji, naprawy i ochrony

Opis potencjalnego działania substancji Tymozyna β4 (Tβ4) na podstawie literatury. (Nie jest to opis produktu, disclaimer na dole strony)

Tymozyna β4 (zwana również Tβ4 lub timbetasiną) jest silnym związkiem leczniczym, który pomaga mózgowi i układowi nerwowemu w regeneracji po uszkodzeniach. Jej działanie wykracza daleko poza ochronę komórek mózgowych bezpośrednio po urazie. Badania na zwierzętach pokazują, że może ona pomóc w wielu rodzajach problemów związanych z mózgiem, takich jak urazowe uszkodzenie mózgu (TBI), udar mózgu oraz uszkodzenia spowodowane alkoholem, toksycznymi białkami i chorobami, takimi jak stwardnienie rozsiane i choroba Alzheimera.

Działa poprzez wspieranie całej „jednostki nerwowo-naczyniowej”, która obejmuje komórki mózgowe (neurony), komórki pomocnicze (glej), komórki naczyń krwionośnych oraz barierę ochronną wokół mózgu zwaną barierą krew-mózg (BBB). Nawet jeśli leczenie rozpocznie się późno, np. dzień lub kilka dni po urazie, nadal pomaga ono poprawić ruchomość i pamięć u zwierząt, nawet jeśli rozmiar uszkodzenia mózgu nie zmniejsza się znacząco. Pokazuje to, że pomaga ono głównie poprzez odbudowę i naprawę, a nie tylko ochronę.

Tymozyna β4 działa w ten sposób, pomagając w rozwoju nowych naczyń krwionośnych i komórek mózgowych, naprawiając izolację ochronną wokół nerwów i wzmacniając barierę mózgową. Na głębszym poziomie zmniejsza szkodliwe substancje chemiczne w mózgu, łagodzi stany zapalne i stres oksydacyjny oraz utrzymuje komórki przy życiu poprzez wzmacnianie białek ochronnych, takich jak Bcl-2 i enzymy przeciwutleniające. Wpływa również na mikroRNA i sygnały wzrostu, które nakazują komórkom mózgowym naprawę. Skutki działania tymozyny β4 zależą od leczonego schorzenia, podanej dawki i czasu jej zastosowania. Na przykład w przypadku udaru mózgu zbyt wysoka dawka może nie działać dobrze, a w niektórych badaniach dotyczących urazów mózgu wcześniejsze lub silniejsze dawki dawały lepsze wyniki. Ponadto w zdrowych mózgach może powodować nadmierny wzrost niektórych komórek wspomagających mózg, dlatego ważne jest ostrożne stosowanie i testowanie.

Tymozyna β4 wspomaga gojenie mózgu po urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI), nawet gdy jest podawana w opóźnionym leczeniu. W badaniu na szczurach przeprowadzonym przez Xiong i wsp. (2011) naukowcy zbadali, czy tymozyna β4 może pomóc w powrocie do zdrowia po kontrolowanym uszkodzeniu mózgu [1]. Szczury były leczone tymozyną β4 (6 mg/kg) jeden dzień po urazie, a następnie co trzy dni przez cztery kolejne dawki. Chociaż rozmiar uszkodzenia mózgu nie zmniejszył się, zmniejszyła się utrata komórek nerwowych w hipokampie, zwiększył się wzrost nowych naczyń krwionośnych i komórek mózgowych oraz wspomagano rozwój komórek podporowych (oligodendrocytów). Szczury leczone tymozyną β4 osiągały również lepsze wyniki w testach ruchowych i zadaniach pamięciowych. Sugeruje to, że nawet przy opóźnionym leczeniu stymuluje ona naturalne procesy naprawy mózgu, w tym wzrost neuronów i naczyń krwionośnych.

Wcześniejsze i wyższe dawki tymozyny β4 zapewniają silniejszą ochronę i sprzyjają większej regeneracji po urazie mózgu. W innym eksperymencie Xiong i wsp. (2012) podali tymozynę β4 szczurom zaledwie 6, 24 i 48 godzin po urazie mózgu [2]. Przetestowano dwie dawki: 6 mg/kg i 30 mg/kg. Poprawiło to koordynację ruchową i pamięć, zmniejszyło rozmiar uszkodzenia mózgu i chroniło komórki mózgowe w hipokampie. Zwiększyło również tworzenie nowych komórek mózgowych, zwłaszcza przy wyższej dawce. Wyniki te pokazują, że tymozyna β4 może działać zarówno jako środek ochronny, jak i leczniczy, gdy jest podawana wkrótce po urazie.

Tymozyna β4 zmniejsza uszkodzenia wywołane przez nadmierną stymulację neuronów zarówno w modelach in vitro, jak i na zwierzętach. Popoli i wsp. (2007) badali wpływ tymozyny β4 na uszkodzenia mózgu spowodowane nadmierną stymulacją neuronów (stan zwany ekscytotoksycznością) [3]. W neuronach wyhodowanych w laboratorium i wycinkach tkanki mózgowej szczura chroniła ona przed uszkodzeniami spowodowanymi przez glutaminian, substancję chemiczną, która w dużych ilościach może być toksyczna. U żywych szczurów narażonych na działanie kwasu kainowego (który naśladuje nadmierną stymulację mózgu) zmniejszyła ona również utratę neuronów. Wyniki te sugerują, że tymozyna β4 pomaga poprzez kontrolowanie poziomu wapnia i ograniczanie stresu oksydacyjnego i zapalnego. Tymozyna β4 chroni komórki mózgowe przed uszkodzeniami spowodowanymi alkoholem. W badaniu przeprowadzonym przez Yanga i wsp. (2010) tymozyna β4 została przetestowana na komórkach wspierających mózg (astrocytach) narażonych na działanie alkoholu przez kilka dni [4]. Kiedy komórki zostały wstępnie poddane działaniu tymozyny β4, pozostawały żywe dłużej, wykazywały mniej oznak śmierci komórkowej i wytwarzały więcej białek ochronnych, takich jak Bcl-2. Zmniejszyła również markery stresu oksydacyjnego i zachowała strukturę komórek. Wskazuje to, że tymozyna β4 pomaga astrocytom przeciwdziałać uszkodzeniom i stanom zapalnym związanym z alkoholem.

W modelu mysim choroby Alzheimera tymozyna β4 zmniejsza stan zapalny i gromadzenie się amyloidu, choć może aktywować komórki odpornościowe w zdrowych mózgach. Othman i wsp. (2023) przetestowali tymozynę β4 na starszych myszach genetycznie podatnych na rozwój choroby Alzheimera (myszy APP/PS1) [5]. Po wstrzyknięciu toksyny bakteryjnej (LPS) w celu naśladowania infekcji, myszy te wykazywały zwiększoną ilość płytek amyloidowych i objawy choroby. Tymozyna β4 (5 mg/kg) zapobiegała wzrostowi liczby blaszek i zmniejszała objawy behawioralne, takie jak utrata masy ciała i apatia. Jednak u zdrowych myszy wywoływała nadmierny wzrost niektórych komórek odpornościowych mózgu (astrocytów i mikrogleju), co sugeruje, że chociaż może chronić mózg przed chorobą Alzheimera, może również nadmiernie stymulować reakcje immunologiczne w normalnym mózgu.

Tymozyna β4 zapobiega śmierci neuronów spowodowanej toksycznymi peptydami prionowymi poprzez zwiększenie ekspresji czynników wzrostu i zmniejszenie stresu oksydacyjnego. W badaniu przeprowadzonym przez Kim i wsp. (2023) komórki nerwowe narażone na działanie toksycznego peptydu prionowego (PrP 106–126) były chronione przez leczenie tymozyną β4 [6]. Zwiększyło to przeżywalność tych komórek, zmniejszyło stres oksydacyjny i obniżyło markery śmierci komórkowej. Zwiększyła również produkcję czynników wzrostu mózgu, takich jak NGF i BDNF, oraz pomogła w utrzymaniu ich receptorów. Sugeruje to, że chroni komórki nerwowe poprzez przywrócenie sygnałów wzrostu, które są zakłócane przez toksyczne białka. Tymozyna β4 zachowuje integralność bariery krew-mózg przed uszkodzeniami spowodowanymi przez peptydy prionowe ( ). W modelu laboratoryjnym wykorzystującym komórki naczyń krwionośnych ludzkiego mózgu (hCMEC/D3) Song i wsp. (2020) wykazali, że tymozyna β4 pomagała zachować szczelną barierę między komórkami mózgowymi, która często ulega uszkodzeniu przez szkodliwe peptydy prionowe, takie jak PrP [7]. Zwiększała ona poziom białek ochronnych, takich jak claudina-5 i okludyna, stabilizowała wewnętrzną strukturę komórki (aktynę) i poprawiała opór elektryczny w warstwie komórkowej. Zmniejszała również przecieki między komórkami i zachowywała normalny kształt i połączenia bariery. Działania te pokazują, w jaki sposób tymozyna β4 pomaga utrzymać silną ścianę ochronną mózgu podczas stresu lub urazu. Ponadto zmienia profile mikroRNA krążącego po urazie mózgu, co sugeruje ogólnoustrojowy udział w naprawie tkanek. Po ciężkim urazie mózgu u szczurów Osei i wsp. (2018) odkryli, że tymozyna β4 wpływa na małe cząsteczki RNA (mikroRNA) krążące we krwi [8]. Wzmocniła ona typy ochronne, takie jak miR-200a-3p i miR-200b-3p, oraz odwróciła spowodowany urazem spadek miR-194-5p. Zmieniła również poziomy dziewięciu innych mikroRNA zaangażowanych w stan zapalny, śmierć komórek i naprawę tkanek. Zmiany te sugerują, że tymozyna β4 nie działa tylko lokalnie w mózgu, ale również wyzwala szersze sygnały gojenia w całym organizmie.

Naukowcy podkreślają szeroki potencjał neuroregeneracyjny tymozyny β4 w całym układzie nerwowym. Chopp i Zhang (2015) podkreślili, że tymozyna β4 wspiera wiele procesów niezbędnych do regeneracji mózgu i nerwów [9]. Pomaga w rozwoju nowych naczyń krwionośnych i neuronów, naprawia aksony (włókna nerwowe) i sprzyja tworzeniu oligodendrocytów, komórek pomagających izolować nerwy. Co ciekawe, efekty te obserwowano nawet wtedy, gdy leczenie rozpoczęto dzień lub więcej po urazie. Autorzy sugerują, że może to działać poprzez wpływ na mikroRNA i wykorzystanie egzosomów (maleńkich cząstek przenoszących sygnały) do rozprzestrzeniania sygnałów naprawczych między komórkami. Tymozyna β4 może zmniejszać neurozapalenie poprzez modulowanie aktywności mikrogleju. W przeglądzie Pardon (2018) wyjaśnił, że tymozyna β4 występuje w dużych ilościach zarówno w neuronach, jak i mikrogleju, czyli komórkach podobnych do komórek odpornościowych mózgu [10]. Podczas zapalenia mózgu mikrogleje zwiększają poziom tymozyny β4. Badania pokazują, że może ona zmniejszać szkodliwe sygnały zapalne wytwarzane przez te komórki. Z tego powodu może być przydatna w długotrwałych zaburzeniach mózgu, takich jak choroba Alzheimera, w których trwające zapalenie odgrywa szkodliwą rolę. W przeglądzie wezwano do przeprowadzenia dalszych badań w celu pełnego zrozumienia, w jaki sposób i kiedy można stosować tymozynę β4.

Tymozyna β4 wspomaga regenerację mózgu poprzez aktywne naprawianie uszkodzonych tkanek, a nie tylko zapobieganie dalszym uszkodzeniom. Morris i wsp. (2012) dokonali przeglądu kilku badań na zwierzętach dotyczących udaru mózgu, stwardnienia rozsianego i urazów mózgu [11]. Odkryli, że tymozyna β4 pomagała zwierzętom w regeneracji poprzez wzrost nowych komórek mózgowych i komórek wspierających oraz naprawę struktur nerwowych, a nie tylko poprzez ochronę istniejących tkanek podczas urazu. Sugeruje to, że może być bardziej przydatna w terapiach ukierunkowanych na długotrwałą regenerację i odbudowę. U starszych szczurów tymozyna β4 zmniejsza uszkodzenia mózgu spowodowane udarem ( ), chociaż poprawa zachowania jest niejednolita. Starszym szczurom, które przeszły udar, Morris i wsp. (2017) podawali tymozynę β4, zaczynając 24 godziny po udarze [12]. Znacząco zmniejszyło to rozmiar uszkodzenia mózgu o ponad połowę. Jednak szczury nie wykazały lepszych wyników w testach ruchowych lub sensorycznych. Nie odnotowano również zauważalnej poprawy w zakresie naprawy komórek lub tkanki podporowej. Co ciekawe, jeden rodzaj aktywności komórek mózgowych (gloja astrocytarna) był powiązany z lepszymi wynikami testów niezależnie od leczenia, co sugeruje, że starzejące się mózgi mogą różnie reagować na terapię tymozyną β4.

Niskie do umiarkowanych dawki tymozyny β4 poprawiają powrót do zdrowia po udarze, podczas gdy wyższe dawki mogą tracić skuteczność. W badaniu na szczurach, które miały udar, Morris i wsp. (2014) przetestowali trzy dawki tymozyny β4, w tym 2, 12 i 18 mg/kg [13]. Leczenie rozpoczęto 24 godziny po udarze i kontynuowano co trzy dni przez pięć dawek. Tylko grupy otrzymujące dawki 2 mg/kg i 12 mg/kg wykazały poprawę funkcji mózgu od 14. do 56. dnia. Najwyższa dawka (18 mg/kg) nie pomogła, co pokazuje, że wyższa dawka nie zawsze jest lepsza. Najlepszą szacowaną dawką było 3,75 mg/kg. Uszkodzenie mózgu (rozmiar zmiany) uległo zmniejszeniu w grupach otrzymujących pomocną dawkę, chociaż nie podano dokładnych liczb. Tymozyna β4 wspomaga naprawę mózgu po urazie poprzez uruchomienie wielu mechanizmów regeneracyjnych. Xiong i in. (2012) przeanalizowali kilka modeli urazów mózgu i stwierdzili, że podanie tymozyny β4 po urazie pomagało w odbudowie mózgu na wiele sposobów [14]. Stymulowało to wzrost nowych naczyń krwionośnych, komórek nerwowych, komórek podporowych i połączeń nerwowych. Tymozyna β4 zmniejszała również stan zapalny i śmierć komórek. Pomagała ona komórkom macierzystym mózgu przetrwać i rosnąć, co pokazuje, że jej działanie lecznicze wynika nie tylko z jej znanej roli w kontrolowaniu struktury komórek. Fragment tymozyny β4 Ac-SDKP wspomaga neurogenezę i poprawia funkcje pamięci. Kim i wsp. (2015) podali myszom niewielką ilość tymozyny β4 o nazwie Ac-SDKP bezpośrednio do hipokampu (obszaru mózgu ważnego dla pamięci) [15]. Leczenie to doprowadziło do powstania większej liczby nowych komórek mózgowych i poprawy pamięci w testach labiryntowych. Efekty te były związane ze zmianami w sygnałach wzrostu komórek (takich jak β-katenina i VEGF). Po zablokowaniu VEGF korzyści te zanikły, co wskazuje, że jest on niezbędnym elementem działania Ac-SDKP.

W modelu stwardnienia rozsianego tymozyna β4 poprawia funkcje motoryczne i ułatwia naprawę neuronów. Zhang i wsp. (2009) badali myszy z chorobą podobną do stwardnienia rozsianego [16]. Tymozyna β4 była podawana co trzy dni, począwszy od dnia wywołania choroby. Myszy poddane leczeniu poruszały się lepiej, miały mniej komórek odpornościowych atakujących mózg i więcej komórek naprawczych mózgu (oligodendrocytów). Testy laboratoryjne wykazały, że pomagała ona w rozwoju i wzroście tych komórek naprawczych, zarówno u żywych zwierząt, jak i w hodowlach komórkowych. Wyniki te potwierdzają rolę tymozyny β4 w zmniejszaniu stanu zapalnego i wspomaganiu regeneracji mózgu. Peptydy tymozyny β4 chronią rozwijające się neurony przed śmiercią komórkową we wczesnych modelach rozwoju mózgu. Choi i wsp. (2007) przetestowali peptydy pochodzące z tymozyny β4 w hodowanych w laboratorium neuronach komórek Glejowych ( ) i embrionach zwierzęcych [17]. Peptydy te blokowały śmierć komórek zarówno w komórkach laboratoryjnych, jak i rozwijających się neuronach ruchowych w embrionach kurcząt i szczurów. Kiedy tymozyna β4 została zablokowana, zginęło więcej neuronów, co pokazuje, że tymozyna β4 wytwarzana przez organizm pomaga chronić komórki mózgowe. Ochrona ta nie opierała się na jej zwykłej funkcji zarządzania strukturą komórkową, co oznacza, że może ona wysyłać oddzielne sygnały przetrwania do komórek.

U noworodków cierpiących na niedotlenienie tymozyna β4 hamuje nadmierną aktywację komórek odpornościowych mózgu. Zhou i wsp. (2015) badali młode szczury narażone na niskie stężenie tlenu (hipoksję), które może powodować uszkodzenia mózgu [18]. Tymozyna β4 zmniejszyła poziom szkodliwych substancji chemicznych układu odpornościowego (takich jak TNF-α i IL-1β) w mózgu i hodowanych komórkach odpornościowych. Podniósł również poziom mikroRNA-146a, małej cząsteczki, która pomaga kontrolować stan zapalny. Pokazuje to, że może on łagodzić stan zapalny mózgu u noworodków poprzez aktywację sygnałów przeciwzapalnych za pośrednictwem mikroRNA. Tymozyna β4 ułatwia usuwanie blaszek amyloidowych, zmniejsza stan zapalny mózgu i poprawia pamięć w modelach choroby Alzheimera. W badaniu na myszach z modelem choroby Alzheimera (APP/PS1) Wang i wsp. (2021) zwiększyli ilość tymozyny β4 w mózgu i zbadali jej wpływ na pamięć, nastrój i stan zapalny mózgu [19]. Zmniejszyła ona szkodliwe gromadzenie się amyloidu beta (Aβ), podniosła poziom enzymu rozkładającego insulinę (IDE), aby pomóc w usuwaniu Aβ, oraz zmieniła komórki odpornościowe mózgu (mikroglia i astrocyty) w stan bardziej leczniczy i mniej szkodliwy. Myszy wykazały lepszą pamięć, zdolność uczenia się i mniej zachowań przypominających depresję. Poprawiło to również zdrowie połączeń komórek mózgowych (synaps). Pod względem mechanicznym tymozyna β4 blokowała obie główne gałęzie szlaku zapalnego (NF-κB) poprzez zmniejszenie sygnałów poprzez TLR4 i MyD88. Po dodaniu dodatkowych inhibitorów nie wzmocniły one jej działania, co pokazuje, że był to główny wykorzystywany szlak.

Po udarze tymozyna β4 chroni mózg, zmniejszając śmierć neuronów wywołaną stresem. Zhang i in. (2019) przetestowali tymozynę β4 na szczurach po tymczasowym zablokowaniu przepływu krwi do mózgu (model udaru), a następnie reperfuzji [20]. Tymozyna β4 została podana przed przywróceniem przepływu krwi. Pomogła ona szczurom w lepszym wyzdrowieniu, zmniejszyła liczbę umierających komórek mózgowych (mniej komórek TUNEL-dodatnich) i poprawiła poziom białek związanych ze stresem w mózgu. Podniosła poziom GRP78 (białka ochronnego), jednocześnie obniżając poziom CHOP i kaspazy-12 (białek związanych ze śmiercią komórek). Wyniki te sugerują, że tymozyna β4 pomaga komórkom mózgowym przetrwać poprzez zarządzanie stresem komórkowym. Tymozyna β4 wspomaga powrót do zdrowia po udarze głównie poprzez promowanie naprawy tkanek, a nie poprzez ograniczanie rozmiaru początkowego uszkodzenia. W innym modelu udaru Morris i wsp. (2010) podawali szczurom tymozynę β4, zaczynając dzień po udarze i powtarzając co trzy dni [21]. Mimo że rozmiar uszkodzenia mózgu nie zmniejszył się, szczury osiągały lepsze wyniki w testach neurologicznych w miarę upływu czasu (począwszy od 14. dnia i kontynuując do 56. dnia). Zwiększyła się liczba mielinizowanych włókien nerwowych, nowych naczyń krwionośnych i specjalnych komórek naprawczych mózgu (OPC i oligodendrocytów) w pobliżu uszkodzonego obszaru, co wskazuje, że pomaga ona w naprawie, a nie tylko w ochronie.

Po udarze mózgu wzrasta endogenna produkcja tymozyny β4 zarówno w uszkodzonych, jak i otaczających obszarach mózgu. Vartiainen i in. (1996) wykazali, że po udarze mózgu mRNA tymozyny β4 (oznaka aktywności genów) wzrosło zarówno w uszkodzonym obszarze mózgu, jak i w obszarach otaczających [22]. Było ono szczególnie wysokie w centrum udaru i umiarkowane w pobliskich strefach oraz w ważnych obszarach mózgu, takich jak hipokamp. Za wzrost w uszkodzonej strefie odpowiadały głównie komórki odpornościowe (makrofagi), podczas gdy komórki mózgowe również miały swój udział w innych obszarach. Ten wzorzec pokazuje, że tymozyna β4 jest naturalnie zaangażowana w reakcję mózgu na uszkodzenie, w tym kontrolę stanu zapalnego i naprawę włókien nerwowych. Tymozyna β4 wspomaga remielinizację w stwardnieniu rozsianym poprzez aktywację regeneracyjnych szlaków wzrostu. Zhang i wsp. (2016) wykorzystali dwa modele demielinizacji ośrodkowego układu nerwowego (OUN): jeden dla stwardnienia rozsianego (EAE), a drugi wykorzystujący toksynę (kuprizon), która usuwa izolację nerwów [23]. Myszy, którym codziennie podawano tymozynę β4, miały lepsze wyniki neurologiczne, więcej nowo utworzonych i dojrzałych komórek wspierających mózg (oligodendrocytów) oraz mniej uszkodzeń nerwów. W testach laboratoryjnych wzmocniła sygnalizację EGFR, kluczową ścieżkę wzrostu. Kiedy EGFR został zablokowany, nie mógł pomóc komórkom w rozwoju, co dowodzi, że ta ścieżka sygnalizacyjna jest niezbędna do jego działania w promowaniu remielinizacji.

Tymozyna β4 wspomaga regenerację mózgu po udarze poprzez stymulację neurogenezy i plastyczności synaptycznej. W modelu szczurzym udaru spowodowanego zablokowaniem tętnicy (embolic MCAo) Morris i wsp. (2010) badali, w jaki sposób tymozyna β4 wspomaga regenerację mózgu [24]. Szczury leczone tymozyną β4 wykazały lepszą poprawę w testach behawioralnych oraz wyższy poziom DCX, markera nowych komórek nerwowych, w obszarach w pobliżu udaru oraz w strefie komórek macierzystych mózgu (SVZ). Naukowcy uważają, że działa ona poprzez wspomaganie przemieszczania się tych komórek macierzystych mózgu i przekształcania się w dojrzałe komórki nerwowe. Wydaje się również, że sprzyja ona wzrostowi nowych naczyń krwionośnych, co wspomaga gojenie się mózgu i jego funkcjonowanie. Ponadto oferuje korzyści zależne od wieku po udarze, z różnymi efektami u młodych i starszych szczurów. Morris i wsp. (2018) przyjrzeli się, jak wiek wpływa na reakcję na tymozynę β4 po udarze [25]. U młodych szczurów niskie do umiarkowanych dawki (2 lub 12 mg/kg) prowadziły do 24–36% poprawy koordynacji i ruchu, mimo że rozmiar uszkodzenia mózgu pozostał taki sam. W tkance mózgowej zaobserwowano więcej nowych komórek naprawczych (OPC), lepszą izolację włókien nerwowych (więcej MBP) oraz zmniejszenie stanu zapalnego dzięki mikroRNA, takim jak miR-146a i miR-200a, które pomagają aktywować sygnały gojenia, takie jak AKT, i zmniejszać śmierć komórek (p53 w dół). U starszych szczurów tymozyna β4 nie poprawiła ruchomości, ale zmniejszyła o połowę uszkodzenia spowodowane udarem i nieznacznie poprawiła barierę krew-mózg (BBB), co wskazuje na ochronne działanie na tkanki mózgowe, a nie na zdolności motoryczne.

Tymozyna β4 poprawia funkcje motoryczne i zmniejsza uszkodzenia aksonów po urazie rdzenia kręgowego. W modelu urazu rdzenia kręgowego (SCI) Cheng i wsp. (2014) podali szczurom tymozynę β4 wkrótce po urazie, a następnie ponownie kilka dni później [26]. Szczury leczone tymozyną β4 poruszały się lepiej, miały więcej zdrowych komórek izolujących nerwy (o 57,8% więcej MBP) i wykazywały mniej stanów zapalnych, z mniejszą liczbą aktywowanych komórek odpornościowych (ED1⁺ ) i niższym poziomem szkodliwych sygnałów zapalnych. Zwiększyła się ilość IL-10, cząsteczki wspomagającej gojenie. Zmniejszyła się również wielkość ubytków tkankowych w rdzeniu kręgowym, co oznacza, że tymozyna β4 pomogła ograniczyć wtórne uszkodzenia poprzez lepsze przeżycie komórek, zmniejszenie blizn i kontrolę stanu zapalnego. Ponadto chroni komórki podobne do neuronów przed uszkodzeniami spowodowanymi niedoborem tlenu i glukozy. W komórkach PC12 wyhodowanych w laboratorium (podobnych do komórek mózgowych) Ji i wsp. (2018) symulowali uszkodzenia poprzez usunięcie tlenu i glukozy, a następnie ponowne ich wystawienie (OGD/R) [27]. Wstępne poddanie komórek działaniu tymozyny β4 pomogło im lepiej przetrwać, zmniejszyło markery uszkodzeń oksydacyjnych (LDH, MDA) i wzmocniło enzymy antyoksydacyjne (GSH-Px, SOD). Zapobiegło również nadmiernej śmierci komórek poprzez utrzymanie wysokiego poziomu Bcl-2 i zmniejszenie szkodliwych zmian. Zatrzymało to szkodliwy nadmierny recykling w komórce (autofagię), równoważąc białka takie jak Atg5, LC3 i p62. Podsumowując, tymozyna β4 pomogła komórkom oprzeć się stresowi, wspierając obronę antyoksydacyjną i blokując procesy autodestrukcyjne.

Wnioski

Wszystkie dotychczasowe badania sugerują, że tymozyna β4 jest lekiem o wielu korzystnych działaniach, które wspomagają proces gojenia mózgu. Pomaga odbudować małe naczynia krwionośne i wzmacnia naturalną barierę ochronną mózgu. Stymuluje również wzrost nowych komórek mózgowych i komórek wspierających oraz pomaga naprawić ochronną powłokę wokół nerwów. Zmniejsza szkodliwą nadaktywność mózgu, redukuje stres oksydacyjny i łagodzi stany zapalne. Dodatkowo aktywuje określone geny i małe cząsteczki zwane mikroRNA, które sprzyjają długotrwałej regeneracji.

Te połączone działania wyjaśniają, dlaczego tymozyna β4 może poprawiać funkcjonowanie mózgu nawet po podaniu kilka dni po urazie. Jej zalety wydają się szczególnie ważne w późniejszych etapach regeneracji, kiedy odbudowa tkanki jest ważniejsza niż tylko ochrona przed bezpośrednim uszkodzeniem. Jednak nie wszystkie badania wykazały ten sam poziom poprawy, szczególnie u starszych zwierząt. Ponadto wyższe dawki tymozyny β4 nie zawsze są lepsze; niektóre wyniki pokazują, że umiarkowana dawka działa najlepiej. W zdrowych mózgach może nawet nadmiernie aktywować niektóre komórki wspierające, na co należy zwrócić uwagę.

Aby bezpiecznie i skutecznie stosować tymozynę β4 u ludzi, naukowcy muszą ustalić najlepszą dawkę i czas podawania. Muszą również poprawić sposób jej podawania, na przykład stosując formy ukierunkowane lub o powolnym uwalnianiu. Naukowcy mogliby wykorzystać markery krwi, takie jak mikroRNA lub obrazowanie mózgu, aby wybrać pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści. Może ona również działać lepiej w połączeniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rehabilitacja fizyczna, leki przeciwzapalne lub terapie komórkami macierzystymi. Jeśli czynniki te zostaną odpowiednio zbadane w przyszłych badaniach klinicznych, może ona stać się cennym sposobem leczenia, który pomaga mózgowi wyleczyć się po różnych rodzajach urazów poprzez aktywację własnych systemów naprawczych organizmu.

Disclaimer

Ten artykuł został napisany w celu edukacyjnym i ma na celu zwiększenie świadomości na temat omawianej substancji. Ważne jest, aby zaznaczyć, że artykuł dotyczy substancji ogólnie – nie jest to opis konkretnego produktu (odczynnika chemicznego). Nie sugerujemy stosowania odczynników chemicznych na ludziach – jest to zakazane przez prawo. Aby produkt mógł być stosowany do leczenia, musi być zarejestrowany jako lek. Informacje zawarte w tekście bazują na dostępnych badaniach naukowych i nie mają służyć jako porada medyczna ani nie promują samoleczenia. Czytelnik powinien konsultować wszelkie decyzje dotyczące zdrowia i leczenia z kwalifikowanym specjalistą zdrowia.

Referencje

1. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. i Chopp, M. (2011). Leczenie urazowego uszkodzenia mózgu za pomocą tymozyny β4 u szczurów. Journal of Neurosurgery, 114(1), 102–115. https://doi.org/10.3171/2010.4.JNS10118https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486893/ 
2. Xiong, Y., Zhang, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. i Chopp, M. (2012). Neuroprotekcyjne i neurorestoracyjne działanie leczenia tymozyną β4 rozpoczętego 6 godzin po urazowym uszkodzeniu mózgu u szczurów. Journal of Neurosurgery, 116(5), 1081–1092. https://doi.org/10.3171/2012.1.JNS111729 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22324420/
3. Popoli, P., Pepponi, R., Martire, A., Armida, M., Pèzzola, A., Galluzzo, M., Domenici, M. R., Potenza, R. L., Tebano, M. T., Mollinari, C., Merlo, D., & Garaci, E. (2007). Neuroprotekcyjne działanie tymozyny beta4 w eksperymentalnych modelach ekscytotoksyczności. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, 219–224. https://doi.org/10.1196/annals.1415.033https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17947590/ 
4. Yang, H., Cui, G. B., Jiao, X. Y., Wang, J., Ju, G., & You, S. W. (2010). Tymozyna beta4 łagodzi neurotoksyczność wywołaną etanolem w hodowanych astrocytach kory mózgowej poprzez hamowanie apoptozy. Neurobiologia komórkowa i molekularna, 30(1), 149–160. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9439-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688260/
5. Othman, O., Marshall, H., Masterson, M., Winlow, P., Gibson, G., Ding, Y. i Pardon, M.-C. (2023). Tymozyna beta 4 zapobiega ogólnoustrojowemu obciążeniu płytkami wywołanemu lipopolisacharydem u myszy APP/PS1 w średnim wieku. International Immunopharmacology, 117, 109951. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109951 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36878045/
6. Kim, S., Choi, J. i Kwon, J. (2023). Tymozyna beta 4 chroni komórki neuronowe hipokampu przed PrP (106-126) poprzez sygnalizację czynnika neurotroficznego. Molecules, 28(9), 3920. https://doi.org/10.3390/molecules28093920https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37175330/ 
7. Song, K., Han, H.-J., Kim, S. i Kwon, J. (2020). Tymozyna beta 4 łagodzi dysfunkcję komórek śródbłonka ludzkiego mózgu wywołaną przez PrP(106-126). European Journal of Pharmacology, 869, 172891. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172891https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31877278/
8. Osei, J., Kelly, W., Toffolo, K., Donahue, K., Levy, B., Bard, J., Wang, J., Levy, E., Nowak, N. i Poulsen, D. (2018). Tymozyna beta 4 wywołuje znaczące zmiany w profilu miRNA w osoczu po ciężkim urazie mózgu w modelu urazu bocznego płynem u szczurów. Expert Opinion on Biological Therapy, 18(sup1), 159–164. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484102https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29873258/ 
9. Chopp, M. i Zhang, Z. G. (2015). Tymozyna β4 jako terapia regeneracyjna/odbudowująca w przypadku urazów neurologicznych i chorób neurodegeneracyjnych. Expert Opinion on Biological Therapy, 15(Suppl 1), S9–S12. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1005596 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613458/
10. Pardon, M. C. (2018). Potencjał przeciwzapalny tymozyny β4 w ośrodkowym układzie nerwowym: implikacje dla postępujących chorób neurodegeneracyjnych. Expert Opinion on Biological Therapy, 18(Suppl 1), 165–169. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1486817 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063850/
11. Morris, D. C., Zhang, Z. G., Zhang, J., Xiong, Y., Zhang, L. i Chopp, M. (2012). Leczenie urazów neurologicznych za pomocą tymozyny β4. Annals of the New York Academy of Sciences, 1269(1), 110–116. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06651.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045978/
12. Morris, D. C., Cheung, W. L., Loi, R., Zhang, T., Lu, M., Zhang, Z. G. i Chopp, M. (2017). Tymozyna β4 w leczeniu ostrego udaru mózgu u starszych szczurów. Neuroscience Letters, 659, 7–13. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.08.064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28864242/
13. Morris, D. C., Cui, Y., Cheung, W. L., Lu, M., Zhang, L., Zhang, Z. G. i Chopp, M. (2014). Badanie dawka-odpowiedź dotyczące stosowania tymozyny β4 w leczeniu ostrego udaru mózgu. Journal of the Neurological Sciences, 345(1–2), 61–67. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.07.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25060418/
14. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. i Chopp, M. (2012). Neuroprotekcyjne i neurorestoracyjne działanie leczenia tymozyną β4 po eksperymentalnym urazie mózgu. Annals of the New York Academy of Sciences, 1270, 51–58. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06683.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050817/
15. Kim, D. H., Moon, E. Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y. K., Kim, H. C., Lee, S. i Ryu, J. H. (2015). Fragment peptydu tymozyny β4 zwiększa neurogenezę w hipokampie i ułatwia pamięć przestrzenną. Neuroscience, 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
16. Zhang, J., Zhang, Z. G., Morris, D., Li, Y., Roberts, C., Elias, S. B. i Chopp, M. (2009). Neurologiczna regeneracja funkcji po leczeniu tymozyną beta4 u myszy z eksperymentalnym autoencefalomielitis. Neuroscience, 164(4), 1887–1893. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.09.054 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19782721/
17. Choi, S. Y., Noh, M. R., Kim, D. K., Sun, W. i Kim, H. (2007). Funkcja neuroprotekcyjna tymozyny beta i jej peptydów pochodnych w programowanej śmierci komórek neuronów kurcząt i szczurów. Biochemical and Biophysical Research Communications, 362(3), 587–593. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.08.031   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17716628/ 
18. Zhou, T., Huang, Y., Song, J. i Ma, Q. (2015). Tymozyna β4 hamuje aktywację mikrogleju poprzez mikroRNA 146a u nowonarodzonych szczurów po urazie niedotlenienia. Neuroreport, 26(17), 1032–1038. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000463 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457369/ 
19. Wang, M., Feng, L.-R., Li, Z.-L., Ma, K.-G., Chang, K.-W., Chen, X.-L., … & Qian, Y.-H. (2021). Tymozyna β4 odwraca polaryzację fenotypową komórek glejowych i zaburzenia poznawcze poprzez negatywną regulację osi sygnałowej NF-κB u myszy APP/PS1. Journal of Neuroinflammation, 18(1), 146. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02166-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183019/ 
20. Zhang, Z., Liu, S. i Huang, S. (2019). Wpływ tymozyny β4 na apoptozę neuronów w modelu szczurzym uszkodzenia mózgu spowodowanego niedokrwieniem i reperfuzją. Molecular Medicine Reports, 20(5), 4186–4192. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.10683 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31545437/ 
21. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., Lu, M. i Zhang, Z. G. (2010). Tymozyna beta4 poprawia funkcjonalne wyniki neurologiczne w modelu szczurzym udaru zatorowego. Neuroscience, 169(2), 674–682. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.05.017https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20627173/ 
22. Vartiainen, N., Pyykönen, I., Hökfelt, T. i Koistinaho, J. (1996). Indukcja mRNA tymozyny beta(4) po ogniskowym niedokrwieniu mózgu. Neuroreport, 7(10), 1613–1616. https://doi.org/10.1097/00001756-199607080-00017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8904767/ 
23. Zhang, J., Zhang, Z. G., Li, Y., Lu, M., Zhang, Y., Elias, S. B., & Chopp, M. (2016). Thymosin beta4 promotes oligodendrogenesis in the demyelinating central nervous system. Neurobiology of Disease, 88, 85–95. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.010https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26805386/ 
24. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., & Zhang, Z. G. (2010). Tymozyna beta4: kandydat do leczenia udaru mózgu? Annals of the New York Academy of Sciences, 1194, 112–117. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05469.x https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3146053/
25. Morris, D. C., Zhang, Z. G. i Chopp, M. (2018). Tymozyna β4 w leczeniu ostrego udaru mózgu: neurorestoratywna czy neuroprotekcyjna? Ekspertyza dotycząca terapii biologicznej, 18(sup1), 149–158. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484100 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6481613/
26. Cheng, P., Kuang, F., Zhang, H., Ju, G. i Wang, J. (2014). Korzystny wpływ tymozyny β4 na uszkodzenie rdzenia kręgowego u szczurów. Neurofarmakologia, 85, 408–416. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.06.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24937047/
27. Ji, H., Xu, L., Wang, Z., Fan, X. i Wu, L. (2018). Wpływ tymozyny β4 na niedotlenienie i uszkodzenia spowodowane ponownym natlenieniem. International Journal of Molecular Medicine, 41(3), 1749–1755. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3369 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328391/