Timozin β4 in regeneracija možganov: kaj nam študije na živalih povedo o njegovi vlogi pri regeneraciji, popravilu in zaščiti

Opis možnih učinkov timozina β4 (Tβ4) na podlagi literature. (To ni opis izdelka, izjava o omejitvi odgovornosti je na dnu strani)

Timozin β4 (znan tudi kot Tβ4 ali timbetasin) je močna terapevtska spojina, ki pomaga možganom in živčnemu sistemu pri okrevanju po poškodbah. Njegovi učinki daleč presegajo zaščito možganskih celic takoj po poškodbi. Študije na živalih kažejo, da lahko pomaga pri številnih vrstah težav, povezanih z možgani, kot so travmatska poškodba možganov (TBI), možganska kap in poškodbe zaradi alkohola, strupenih beljakovin ter bolezni, kot sta multipla skleroza in Alzheimerjeva bolezen.

Deluje tako, da podpira celotno "nevrovaskularno enoto", ki vključuje možganske celice (nevrone), podporne celice (glije), celice krvnih žil in zaščitno pregrado okoli možganov, imenovano krvno-možganska pregrada (BBB). Tudi če se zdravljenje začne pozno, npr. dan ali nekaj dni po poškodbi, še vedno pomaga izboljšati gibljivost in spomin živali, čeprav se obseg možganske poškodbe ne zmanjša bistveno. To kaže, da pomaga predvsem z obnavljanjem in popravljanjem, ne le z zaščito.

Timozin β4 deluje tako, da pomaga pri rasti novih krvnih žil in možganskih celic, obnavlja zaščitno izolacijo okoli živcev in krepi možgansko pregrado. Na globlji ravni zmanjšuje količino škodljivih kemikalij v možganih, blaži vnetja in oksidativni stres ter ohranja celice pri življenju s krepitvijo zaščitnih beljakovin, kot so Bcl-2 in antioksidativni encimi. Vpliva tudi na mikroRNA in signale rasti, ki možganskim celicam naročajo, naj se popravijo. Učinki timozina β4 so odvisni od bolezni, ki jo zdravimo, danega odmerka in časa uporabe. Na primer, pri možganski kapi prevelik odmerek morda ne bo dobro deloval, v nekaterih študijah možganskih poškodb pa so zgodnejši ali močnejši odmerki dali boljše rezultate. Poleg tega lahko v zdravih možganih povzroči prekomerno rast nekaterih možganskih podpornih celic, zato je pomembna skrbna uporaba in testiranje.

Timozin β4 pospešuje celjenje možganov po travmatski poškodbi možganov (TBI), tudi če ga dajemo z zamikom. V študiji na podganah, ki so jo izvedli Xiong in drugi (2011), so raziskovalci ugotavljali, ali lahko timozin β4 pomaga pri okrevanju po nadzorovani poškodbi možganov [1]. Podganam so en dan po poškodbi in nato vsake tri dni v štirih zaporednih odmerkih dajali timozin β4 (6 mg/kg). Čeprav se obseg možganske poškodbe ni zmanjšal, se je zmanjšala izguba živčnih celic v hipokampusu, povečala se je rast novih krvnih žil in možganskih celic ter spodbudil razvoj podpornih celic (oligodendrocitov). Podgane, zdravljene s timozinom β4, so se bolje odrezale tudi pri motoričnih testih in spominskih nalogah. To nakazuje, da tudi pri zapoznelem zdravljenju spodbuja naravne procese obnove možganov, vključno z rastjo nevronov in krvnih žil.

Zgodnejši in večji odmerki timozina β4 zagotavljajo močnejšo zaščito in pospešujejo okrevanje po poškodbi možganov. V drugem poskusu so Xiong in drugi (2012) podganam dajali timozin β4 le 6, 24 in 48 ur po poškodbi možganov [2]. Preizkusili so dva odmerka: 6 mg/kg in 30 mg/kg. S tem so izboljšali motorično koordinacijo in spomin, zmanjšali obseg možganskih poškodb in zaščitili možganske celice v hipokampusu. Povečala je tudi nastajanje novih možganskih celic, zlasti pri večjem odmerku. Ti rezultati kažejo, da lahko timozin β4 deluje kot zaščitno in terapevtsko sredstvo, če ga damo kmalu po poškodbi.

Timozin β4 zmanjšuje poškodbe, ki jih povzroči prekomerna stimulacija nevronov, tako v in vitro kot v živalskih modelih. Popoli in drugi (2007) so preučevali učinek timozina β4 na poškodbe možganov, ki jih povzroči prekomerna nevronska stimulacija (stanje, imenovano ekscitotoksičnost) [3]. Pri nevronih, gojenih v laboratoriju, in rezinah možganskega tkiva podgan je ščitil pred poškodbami, ki jih je povzročil glutamat, kemikalija, ki je lahko v velikih količinah strupena. Pri živih podganah, ki so bile izpostavljene kaininski kislini (ki posnema prekomerno stimulacijo možganov), je prav tako zmanjšal izgubo nevronov. Ti rezultati kažejo, da timozin β4 pomaga z nadzorovanjem ravni kalcija ter zmanjševanjem oksidativnega in vnetnega stresa. Timozin β4 ščiti možganske celice pred poškodbami, ki jih povzroča alkohol. V študiji Yanga in drugih (2010) so timozin β4 testirali na možganskih podpornih celicah (astrocitih), ki so bile več dni izpostavljene alkoholu [4]. Ko so celice predhodno obdelali s timozinom β4, so ostale dlje žive, imele so manj znakov celične smrti in proizvajale več zaščitnih beljakovin, kot je Bcl-2. Zmanjšal je tudi markerje oksidativnega stresa in ohranil strukturo celic. To kaže, da timozin β4 pomaga astrocitom preprečevati poškodbe in vnetja, povezana z alkoholom.

Na mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni timozin β4 zmanjša vnetje in kopičenje amiloida, čeprav lahko aktivira imunske celice v zdravih možganih. Othman in drugi (2023) so testirali timozin β4 pri starejših miših, ki so genetsko dovzetne za razvoj Alzheimerjeve bolezni (miši APP/PS1) [5]. Ko so tem mišim vbrizgali bakterijski toksin (LPS), da bi posnemali okužbo, so se pri njih povečali amiloidni plaki in simptomi bolezni. Timozin β4 (5 mg/kg) je preprečil povečanje plakov in zmanjšal vedenjske simptome, kot sta izguba telesne teže in apatija. Vendar je pri zdravih miših povzročil prekomerno rast nekaterih možganskih imunskih celic (astrocitov in mikroglije), kar kaže na to, da lahko kljub temu, da varuje možgane pred Alzheimerjevo boleznijo, prekomerno stimulira imunske odzive tudi v normalnih možganih.

Timozin β4 preprečuje smrt nevronov zaradi toksičnih prionskih peptidov s povečanjem izražanja rastnih dejavnikov in zmanjšanjem oksidativnega stresa. V študiji Kima in drugih (2023) so bile nevronske celice, izpostavljene toksičnemu prionskemu peptidu (PrP 106-126), zaščitene z zdravljenjem s timozinom β4 [6]. To je povečalo preživetje teh celic, zmanjšalo oksidativni stres in zmanjšalo markerje celične smrti. Povečalo je tudi proizvodnjo možganskih rastnih dejavnikov, kot sta NGF in BDNF, ter pomagalo ohranjati njihove receptorje. To nakazuje, da ščiti živčne celice tako, da ponovno vzpostavi signale za rast, ki jih motijo strupene beljakovine. Timozin β4 ohranja celovitost krvno-možganske pregrade pred poškodbami, ki jih povzročajo prionski peptidi ( ). Song in drugi (2020) so v laboratorijskem modelu z uporabo človeških možganskih žilnih celic (hCMEC/D3) pokazali, da timozin β4 pomaga ohranjati tesno pregrado med možganskimi celicami, ki jo škodljivi prionski peptidi, kot je PrP, pogosto poškodujejo [7]. Povečal je raven zaščitnih beljakovin, kot sta klaudin-5 in okludin, stabiliziral notranjo strukturo celice (aktin) in izboljšal električno upornost v celični plasti. Zmanjšal je tudi uhajanje med celicami ter ohranil normalno obliko in povezave pregrade. Ti ukrepi kažejo, kako timozin β4 pomaga ohranjati močno zaščitno steno možganov med stresom ali poškodbo. Poleg tega spreminja profile mikroRNA, ki krožijo po poškodbi možganov, kar kaže na sistemsko vpletenost v obnovo tkiva. Osei in drugi (2018) so po hudi poškodbi možganov pri podganah ugotovili, da timozin β4 vpliva na majhne molekule RNA (mikroRNA), ki krožijo v krvi [8]. Okrepil je zaščitne vrste, kot sta miR-200a-3p in miR-200b-3p, ter obrnil zmanjšanje miR-194-5p, ki ga je povzročila poškodba. Spremenil je tudi raven devetih drugih mikroRNA, ki sodelujejo pri vnetju, celični smrti in obnovi tkiv. Te spremembe kažejo, da timozin β4 ne deluje le lokalno v možganih, temveč sproža tudi širše signale zdravljenja po vsem telesu.

Raziskovalci poudarjajo širok nevroregenerativni potencial timozina β4 v celotnem živčnem sistemu. Chopp in Zhang (2015) sta poudarila, da timozin β4 podpira številne procese, potrebne za regeneracijo možganov in živcev [9]. Pomaga pri razvoju novih krvnih žil in nevronov, obnavlja aksone (živčna vlakna) in spodbuja nastanek oligodendrocitov, celic, ki pomagajo izolirati živce. Zanimivo je, da so bili ti učinki opaženi tudi, ko se je zdravljenje začelo dan ali več po poškodbi. Avtorji domnevajo, da to morda deluje z vplivom na mikroRNA in uporabo eksosomov (majhnih molekul, ki prenašajo signale) za širjenje signalov za popravilo med celicami. Timozin β4 lahko zmanjša nevrovnetje z modulacijo aktivnosti mikroglije. Pardon (2018) je v pregledu pojasnil, da je timozin β4 v velikih količinah prisoten tako v nevronih kot v mikrogliji, ki so celice, podobne imunskim celicam v možganih [10]. Med vnetjem možganov mikroglije povečajo raven timozina β4, študije pa kažejo, da lahko zmanjša škodljive vnetne signale, ki jih proizvajajo te celice. Zato je lahko koristen pri dolgotrajnih možganskih motnjah, kot je Alzheimerjeva bolezen, pri katerih ima nenehno vnetje škodljivo vlogo. Pregled poziva k nadaljnjim raziskavam, da bi v celoti razumeli, kako in kdaj lahko timozin β4 uporabimo.

Timozin β4 spodbuja regeneracijo možganov, saj aktivno obnavlja poškodovano tkivo in ne preprečuje nadaljnjih poškodb. Morris in drugi (2012) so pregledali več študij na živalih o možganski kapi, multipli sklerozi in poškodbah možganov [11]. Ugotovili so, da je timozin β4 pomagal živalim pri okrevanju z rastjo novih možganskih celic in podpornih celic ter popravljanjem nevronskih struktur, namesto da bi le zaščitil obstoječa tkiva med poškodbo. To nakazuje, da bi bil lahko bolj uporaben pri terapijah, usmerjenih v dolgoročno regeneracijo in okrevanje. Pri starejših podganah timozin β4 zmanjšuje možganske poškodbe, ki jih povzroči možganska kap ( ), čeprav so vedenjske izboljšave nedosledne. Morris in drugi (2017) so pri starejših podganah, ki so preživele možgansko kap, dajali timozin β4 od 24 ur po kapi [12]. S tem so znatno zmanjšali obseg možganskih poškodb za več kot polovico. Vendar pa podgane niso pokazale izboljšane učinkovitosti pri motoričnih ali senzoričnih testih. Prav tako ni bilo opaznega izboljšanja pri obnovi celic ali podpornega tkiva. Zanimivo je, da je bila ena vrsta aktivnosti možganskih celic (astrocitne glije) povezana z boljšimi rezultati testov ne glede na zdravljenje, kar nakazuje, da se starajoči se možgani lahko različno odzivajo na zdravljenje s timozinom β4.

Majhni do zmerni odmerki timozina β4 izboljšajo okrevanje po možganski kapi, medtem ko večji odmerki lahko izgubijo učinkovitost. Morris in drugi (2014) so v študiji na podganah, ki so prebolele možgansko kap, preizkusili tri odmerke tiomozina β4, in sicer 2, 12 in 18 mg/kg [13]. Zdravljenje so začeli 24 ur po možganski kapi in ga nadaljevali vsake tri dni v petih odmerkih. Le pri skupinah, ki so prejemale odmerke 2 mg/kg in 12 mg/kg, se je možganska funkcija od 14. do 56. dne izboljšala. Največji odmerek (18 mg/kg) ni pomagal, kar kaže, da večji odmerek ni vedno boljši. Najboljši ocenjeni odmerek je bil 3,75 mg/kg. Poškodbe možganov (velikost poškodb) so se zmanjšale v skupinah, ki so prejemale koristne odmerke, čeprav natančne številke niso bile podane. Timozin β4 spodbuja obnovo možganov po poškodbi z aktiviranjem več regenerativnih mehanizmov. Xiong in sod. (2012) so analizirali več modelov možganskih poškodb in ugotovili, da dajanje tiomozina β4 po poškodbi na več načinov pomaga pri obnovi možganov [14]. Spodbudil je rast novih krvnih žil, živčnih celic, podpornih celic in živčnih povezav. Timozin β4 je tudi zmanjšal vnetje in celično smrt. Pomagal je možganskim matičnim celicam preživeti in rasti, kar kaže, da njegov terapevtski učinek ni le posledica njegove znane vloge pri nadzoru celične strukture. Fragment timozina β4 Ac-SDKP spodbuja nevrogenezo in izboljšuje delovanje spomina. Kim in drugi (2015) so majhno količino tiomozina β4 Ac-SDKP dajali neposredno v hipokampus (možgansko področje, pomembno za spomin) pri miših [15]. To zdravljenje je privedlo do več novih možganskih celic in izboljšanja spomina pri testih labirinta. Ti učinki so bili povezani s spremembami signalov za rast celic (kot sta β-katenin in VEGF). Ko je bil VEGF blokiran, so te koristi izginile, kar kaže, da je bistvena sestavina delovanja Ac-SDKP.

V modelu multiple skleroze timozin β4 izboljša motorične funkcije in olajša obnovo nevronov. Zhang in drugi (2009) so preučevali miši z boleznijo, podobno multipli sklerozi [16]. Timozin β4 so dajali vsake tri dni, začenši z dnem nastanka bolezni. Zdravljene miši so se bolje gibale, imele so manj imunskih celic, ki so napadale možgane, in več celic za obnovo možganov (oligodendrocitov). Laboratorijski testi so pokazali, da je pomagal pri razvoju in rasti teh celic za obnovo tako pri živih živalih kot v celičnih kulturah. Ti rezultati potrjujejo vlogo timozina β4 pri zmanjševanju vnetja in spodbujanju regeneracije možganov. Peptidi timozina β4 ščitijo razvijajoče se nevrone pred celično smrtjo v zgodnjih modelih razvoja možganov. Choi in drugi (2007) so v laboratoriju [17] testirali peptide, pridobljene iz timozina β4, v gojenih nevronih glialnih celic ( ) in živalskih zarodkih. Ti peptidi so blokirali celično smrt tako v laboratorijskih celicah kot v razvijajočih se motoričnih nevronih v zarodkih piščancev in podgan. Ko so blokirali timozin β4, je odmrlo več nevronov, kar dokazuje, da timozin β4, ki ga proizvaja telo, pomaga zaščititi možganske celice. Ta zaščita ni temeljila na njegovi običajni funkciji upravljanja celične strukture, kar pomeni, da lahko celicam pošilja ločene signale za preživetje.

Pri novorojenih podganah, ki trpijo zaradi hipoksije, timozin β4 zavira prekomerno aktivacijo možganskih imunskih celic. Zhou in drugi (2015) so preučevali mlade podgane, izpostavljene nizkim koncentracijam kisika (hipoksija), kar lahko povzroči poškodbe možganov [18]. Timozin β4 je zmanjšal raven škodljivih imunskih kemikalij (kot sta TNF-α in IL-1β) v možganih in gojenih imunskih celicah. Povečal je tudi raven mikroRNA-146a, majhne molekule, ki pomaga nadzorovati vnetja. To kaže, da lahko z aktiviranjem protivnetnih signalov, ki jih posreduje mikroRNA, ublaži vnetje možganov pri novorojenčkih. Timozin β4 olajša odstranjevanje amiloidnih oblog, zmanjšuje vnetje možganov in izboljšuje spomin pri modelih Alzheimerjeve bolezni. V študiji na mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni (APP/PS1) so Wang s sodelavci (2021) povečali količino tiomozina β4 v možganih in preučili njegov vpliv na spomin, razpoloženje in vnetje možganov [19]. Zmanjšal je škodljivo kopičenje amiloida-β (Aβ), povečal raven encima, ki razgrajuje inzulin (IDE) in pomaga odstranjevati Aβ, ter spremenil možganske imunske celice (mikroglije in astrocite) v bolj zdravilno in manj škodljivo stanje. Pri miših so se izboljšali spomin in sposobnost učenja ter zmanjšala se je depresivnost. Izboljšalo se je tudi zdravje povezav možganskih celic (sinaps). Mehanistično je timozin β4 blokiral obe glavni veji vnetne poti (NF-κB) z zmanjšanjem signalizacije prek TLR4 in MyD88. Ko so dodali dodatne zaviralce, ti niso okrepili njegovega delovanja, kar kaže, da je bila to glavna uporabljena pot.

Po možganski kapi timozin β4 ščiti možgane z zmanjšanjem nevronske smrti, ki jo povzroča stres. Zhang et al. (2019) so testirali timozin β4 pri podganah po začasni zapori pretoka krvi v možgane (model možganske kapi), ki ji je sledila reperfuzija [20]. Tiomozin β4 so dajali, preden so ponovno vzpostavili pretok krvi. Podganam je pomagal bolje okrevati, zmanjšal je število umirajočih možganskih celic (manj celic, pozitivnih na TUNEL) in izboljšal raven s stresom povezanih beljakovin v možganih. Povečal je raven GRP78 (zaščitna beljakovina), hkrati pa zmanjšal raven CHOP in kaspaze-12 (beljakovine, povezane s celično smrtjo). Ti rezultati kažejo, da timozin β4 z obvladovanjem celičnega stresa pomaga možganskim celicam preživeti. Timozin β4 podpira okrevanje po možganski kapi predvsem s spodbujanjem obnove tkiva in ne z omejevanjem obsega začetne poškodbe. Pri drugem modelu možganske kapi so Morris in drugi (2010) podganam dajali timozin β4, in sicer dan po možganski kapi, nato pa so ga ponavljali vsake tri dni [21]. Čeprav se obseg možganske poškodbe ni zmanjšal, so se podgane sčasoma bolje odrezale pri nevroloških testih (začeli so 14. dan in nadaljevali do 56. dne). Število mieliniziranih živčnih vlaken, novih krvnih žil in posebnih celic za obnovo možganov (OPC in oligodendrociti) v bližini poškodovanega območja se je povečalo, kar kaže na to, da zdravilo pomaga pri obnovi in ne le pri zaščiti.

Po možganski kapi se endogena proizvodnja timozina β4 poveča tako v poškodovanih kot v okoliških možganskih predelih. Vartiainen et al. (1996) so pokazali, da se je po možganski kapi mRNA timozina β4 (znak genske aktivnosti) povečala tako v poškodovanem območju možganov kot v okolici [22]. Še posebej visoka je bila v središču možganske kapi, zmerna pa na bližnjih območjih in v pomembnih možganskih območjih, kot je hipokampus. Imunske celice (makrofagi) so bile odgovorne predvsem za povečanje na poškodovanem območju, medtem ko so k temu prispevale tudi možganske celice na drugih območjih. Ta vzorec kaže, da je timozin β4 naravno vključen v odziv možganov na poškodbe, vključno z nadzorom vnetja in obnovo živčnih vlaken. Timozin β4 spodbuja remielinizacijo pri multipli sklerozi z aktiviranjem regenerativnih poti rasti. Zhang in drugi (2016) so uporabili dva modela demielinizacije osrednjega živčnega sistema (CNS): enega za multiplo sklerozo (EAE) in drugega z uporabo toksina (kuprizon), ki odstrani živčno izolacijo [23]. Miši, ki so dnevno prejemale timozin β4, so imele boljše nevrološke izide, z več na novo nastalih in zrelih možganskih podpornih celic (oligodendrocitov) in manj poškodb živcev. V laboratorijskih testih je okrepil signalizacijo EGFR, ki je ključna pot rasti. Ko je bil EGFR blokiran, ni mogel pomagati celicam pri rasti, kar dokazuje, da je ta signalna pot bistvena za njegovo delovanje pri spodbujanju remielinizacije.

Timozin β4 izboljša regeneracijo možganov po možganski kapi s spodbujanjem nevrogeneze in sinaptične plastičnosti. Morris in drugi (2010) so na podganjem modelu možganske kapi zaradi arterijske zapore (embolična MCAo) raziskovali, kako timozin β4 pospešuje regeneracijo možganov [24]. Pri podganah, zdravljenih s tiomozinom β4, so ugotovili boljše izboljšanje vedenjskih testov in višje ravni DCX, označevalca novih nevronskih celic, na območjih blizu kapi in v območju možganskih matičnih celic (SVZ). Raziskovalci menijo, da deluje tako, da spodbuja gibanje teh možganskih matičnih celic in njihovo preobrazbo v zrele nevronske celice. Zdi se, da spodbuja tudi rast novih krvnih žil, kar pripomore k celjenju in delovanju možganov. Poleg tega je njegova koristnost po možganski kapi odvisna od starosti, saj ima različne učinke pri mladih in starejših podganah. Morris in drugi (2018) so preučevali, kako starost vpliva na odziv na timozin β4 po možganski kapi [25]. Pri mladih podganah so majhni do zmerni odmerki (2 ali 12 mg/kg) povzročili 24-36% izboljšanje koordinacije in gibanja, čeprav je obseg možganske poškodbe ostal enak. V možganskem tkivu so opazili več novih obnovitvenih celic (OPC), boljšo izolacijo živčnih vlaken (več MBP) in zmanjšano vnetje zaradi mikroRNA, kot sta miR-146a in miR-200a, ki pomagajo aktivirati signale zdravljenja, kot je AKT, in zmanjšati celično smrt (p53 po verigi). Pri starejših podganah timozin β4 ni izboljšal gibljivosti, vendar je za polovico zmanjšal poškodbe po kapi in nekoliko izboljšal krvno-možgansko pregrado (BBB), kar kaže na zaščitni učinek na možganska tkiva in ne na motorične sposobnosti.

Timozin β4 izboljša motorične funkcije in zmanjša aksonske poškodbe po poškodbi hrbtenjače. Na modelu poškodbe hrbtenjače (SCI) so Cheng in drugi (2014) podganam kmalu po poškodbi dajali timozin β4, nato pa še nekaj dni pozneje [26]. Podgane, ki so jim dajali timozin β4, so se bolje gibale, imele so več zdravih celic živčne insule (57,8% več MBP) in manj vnetij, z manj aktiviranimi imunskimi celicami (ED1⁺ ) in nižjimi ravnmi škodljivih vnetnih signalov. Povečala se je količina IL-10, molekule, ki spodbuja celjenje. Zmanjšala se je tudi velikost okvar tkiva v hrbtenjači, kar kaže na to, da je timozin β4 pomagal omejiti sekundarne poškodbe z boljšim preživetjem celic, zmanjšanjem brazgotinjenja in nadzorom vnetja. Poleg tega ščiti nevronom podobne celice pred poškodbami zaradi pomanjkanja kisika in glukoze. Ji in drugi (2018) so v celicah PC12, gojenih v laboratoriju (podobnih možganskim celicam), simulirali poškodbe z odvzemom kisika in glukoze ter nato ponovno izpostavitvijo (OGD/R) [27]. Predhodna izpostavitev celic timozinu β4 jim je pomagala bolje preživeti, zmanjšala je markerje oksidativne poškodbe (LDH, MDA) in okrepila antioksidativne encime (GSH-Px, SOD). Preprečil je tudi pretirano celično smrt, saj je ohranil visoko raven Bcl-2 in zmanjšal škodljive spremembe. Z uravnoteženjem beljakovin, kot so Atg5, LC3 in p62, je ustavil škodljivo prekomerno recikliranje v celici (avtofagijo). Če povzamemo, je timozin β4 pomagal celicam, da so se upirale stresu s spodbujanjem antioksidativne obrambe in blokiranjem avtofagičnih procesov.

Sklepi

Vse dosedanje študije kažejo, da je timozin β4 zdravilo s številnimi koristnimi učinki, ki podpirajo proces zdravljenja možganov. Pomaga pri obnovi malih krvnih žil in krepi naravno zaščitno pregrado možganov. Spodbuja tudi rast novih možganskih celic in podpornih celic ter pomaga pri obnovi zaščitne prevleke okoli živcev. Zmanjšuje škodljivo prekomerno aktivnost možganov, zmanjšuje oksidativni stres in blaži vnetja. Poleg tega aktivira posebne gene in majhne molekule, imenovane mikroRNA, ki spodbujajo dolgoročno regeneracijo.

Ti skupni učinki pojasnjujejo, zakaj lahko timozin β4 izboljša delovanje možganov, tudi če ga damo nekaj dni po poškodbi. Zdi se, da so njegove koristi še posebej pomembne v poznejših fazah okrevanja, ko je rekonstrukcija tkiva pomembnejša od preproste zaščite pred neposrednimi poškodbami. Vendar pa vse študije niso pokazale enake stopnje izboljšanja, zlasti pri starejših živalih. Poleg tega večji odmerki timozina β4 niso vedno boljši; nekateri rezultati kažejo, da je najboljši zmerni odmerek. V zdravih možganih lahko celo preveč aktivira nekatere podporne celice, na kar je treba biti pozoren.

Za varno in učinkovito uporabo timozina β4 pri ljudeh morajo raziskovalci določiti najboljši odmerek in čas dajanja. Izboljšati morajo tudi način dajanja, na primer z uporabo usmerjenih oblik ali oblik s počasnim sproščanjem. Raziskovalci bi lahko uporabili krvne označevalce, kot so mikroRNA, ali slikanje možganov, da bi izbrali bolnike, ki bodo najverjetneje imeli koristi. Morda bo učinkovitejši tudi v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja, kot so fizična rehabilitacija, protivnetna zdravila ali zdravljenje z matičnimi celicami. Če bodo ti dejavniki ustrezno raziskani v prihodnjih kliničnih preskušanjih, lahko postane dragoceno zdravljenje, ki z aktiviranjem telesu lastnih sistemov za obnovo pomaga možganom pri celjenju po različnih vrstah poškodb.

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je bil napisan v izobraževalne namene in je namenjen ozaveščanju o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da članek govori o snovi na splošno - ni opis določenega izdelka (kemijskega reagenta). Ne predlagamo uporabe kemičnih reagentov na ljudeh - to je zakonsko prepovedano. Da bi se izdelek lahko uporabljal za zdravljenje, mora biti registriran kot zdravilo. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih raziskavah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralec se mora pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetovati z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. in Chopp, M. (2011). Zdravljenje travmatske poškodbe možganov s timozinom β4 pri podganah. Journal of Neurosurgery, 114(1), 102-115. https://doi.org/10.3171/2010.4.JNS10118https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486893/ 
2. Xiong, Y., Zhang, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. in Chopp, M. (2012). Nevroprotektivni in nevrorestorativni učinki zdravljenja s timozinom β4, ki se začne 6 ur po travmatski poškodbi možganov pri podganah. Journal of Neurosurgery, 116(5), 1081-1092. https://doi.org/10.3171/2012.1.JNS111729 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22324420/
3. Popoli, P., Pepponi, R., Martire, A., Armida, M., Pèzzola, A., Galluzzo, M., Domenici, M. R., Potenza, R. L., Tebano, M. T., Mollinari, C., Merlo, D., & Garaci, E. (2007). Nevroprotektivni učinki timozina beta4 v eksperimentalnih modelih ekscitotoksičnosti. Letopis newyorške akademije znanosti, 1112, 219-224. https://doi.org/10.1196/annals.1415.033https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17947590/ 
4. Yang, H., Cui, G. B., Jiao, X. Y., Wang, J., Ju, G. in You, S. W. (2010). Timozin beta4 z zaviranjem apoptoze omili nevrotoksičnost, povzročeno z etanolom, v kultiviranih astrocitih možganske skorje. Celična in molekularna nevrobiologija, 30(1), 149-160. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9439-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688260/
5. Othman, O., Marshall, H., Masterson, M., Winlow, P., Gibson, G., Ding, Y. in Pardon, M.-C. (2023). Timozin beta 4 preprečuje sistemsko obremenitev trombocitov, ki jo povzroča lipopolisaharid, pri miših APP/PS1 srednjih let. Mednarodna imunofarmakologija, 117, 109951. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109951 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36878045/
6. Kim, S., Choi, J. in Kwon, J. (2023). Timozin beta 4 ščiti hipokampalne nevronske celice pred PrP (106-126) prek signalizacije nevrotrofičnih dejavnikov. Molekule, 28(9), 3920. https://doi.org/10.3390/molecules28093920https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37175330/ 
7. Song, K., Han, H.-J., Kim, S. in Kwon, J. (2020). Timozin beta 4 omili disfunkcijo človeških možganskih endotelijskih celic, ki jo povzroči PrP(106-126). European Journal of Pharmacology, 869, 172891. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172891https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31877278/
8. Osei, J., Kelly, W., Toffolo, K., Donahue, K., Levy, B., Bard, J., Wang, J., Levy, E., Nowak, N. in Poulsen, D. (2018). Timozin beta 4 povzroči pomembne spremembe v profilu miRNA v plazmi po hudi poškodbi možganov pri modelu poškodbe stranske tekočine pri podganah. Strokovno mnenje o biološkem zdravljenju, 18(sup1), 159-164. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484102https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29873258/ 
9. Čopp, M. in Zhang, Z. G. (2015). Timozin β4 kot regenerativna/obnovitvena terapija za nevrološke poškodbe in nevrodegenerativne bolezni. Strokovno mnenje o biološki terapiji, 15(Suppl 1), S9-S12. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1005596 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613458/
10. Pardon, M. C. (2018). Protivnetni potencial timozina β4 v osrednjem živčevju: posledice za progresivne nevrodegenerativne bolezni. Strokovno mnenje o biološki terapiji, 18(Suppl 1), 165-169. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1486817 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063850/
11. Morris, D. C., Zhang, Z. G., Zhang, J., Xiong, Y., Zhang, L. in Chopp, M. (2012). Zdravljenje nevroloških poškodb s timozinom β4. Letopis newyorške akademije znanosti, 1269(1), 110-116. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06651.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045978/
12. Morris, D. C., Cheung, W. L., Loi, R., Zhang, T., Lu, M., Zhang, Z. G. in Chopp, M. (2017). Timozin β4 pri zdravljenju akutne možganske kapi pri starih podganah. Pisma o nevroznanosti, 659, 7-13. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.08.064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28864242/
13. Morris, D. C., Cui, Y., Cheung, W. L., Lu, M., Zhang, L., Zhang, Z. G. in Chopp, M. (2014). Študija o uporabi timozina β4 pri zdravljenju akutne možganske kapi v odvisnosti od odmerka in odziva. Journal of the Neurological Sciences, 345(1-2), 61-67. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.07.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25060418/
14. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. in Chopp, M. (2012). Nevroprotektivni in nevrorestorativni učinki zdravljenja s timozinom β4 po eksperimentalni poškodbi možganov. Letopis newyorške akademije znanosti, 1270, 51-58. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06683.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050817/
15. Kim, D. H., Moon, E. Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y. K., Kim, H. C., Lee, S. in Ryu, J. H. (2015). Fragment peptida timozina β4 krepi nevrogenezo v hipokampusu in olajša prostorski spomin. Nevroznanost, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
16. Zhang, J., Zhang, Z. G., Morris, D., Li, Y., Roberts, C., Elias, S. B. in Chopp, M. (2009). Okrevanje nevroloških funkcij po zdravljenju s timozinom beta4 pri miših z eksperimentalnim avtoencefalomielitisom. Nevroznanost, 164(4), 1887-1893. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.09.054 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19782721/
17. Choi, S. Y., Noh, M. R., Kim, D. K., Sun, W. in Kim, H. (2007). Nevroprotektivna funkcija timozina beta in njegovih nadaljnjih peptidov pri programirani celični smrti nevronov piščancev in podgan. Biokemične in biofizikalne raziskave Sporočila, 362(3), 587-593. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.08.031   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17716628/ 
18. Zhou, T., Huang, Y., Song, J. in Ma, Q. (2015). Timozin β4 zavira aktivacijo mikroglije prek mikroRNA 146a pri novorojenih podganah po hipoksični poškodbi. Neuroreport, 26(17), 1032-1038. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000463 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457369/ 
19. Wang, M., Feng, L.-R., Li, Z.-L., Ma, K.-G., Chang, K.-W., Chen, X.-L., ... & Qian, Y.-H. (2021). Timozin β4 obrne fenotipsko polarnost glialnih celic in kognitivne motnje z negativnim uravnavanjem signalne osi NF-κB pri miših APP/PS1. Journal of Neuroinflammation, 18(1), 146. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02166-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183019/ 
20. Zhang, Z., Liu, S. in Huang, S. (2019). Učinki timozina β4 na nevronsko apoptozo v modelu možganske poškodbe, povzročene z ishemijo-reperfuzijo, pri podganah. Poročila o molekularni medicini, 20(5), 4186-4192. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.10683 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31545437/ 
21. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., Lu, M. in Zhang, Z. G. (2010). Timozin beta4 izboljša funkcionalne nevrološke izide pri modelu embolične kapi pri podganah. Nevroznanost, 169(2), 674-682. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.05.017https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20627173/ 
22. Vartiainen, N., Pyykönen, I., Hökfelt, T. in Koistinaho, J. (1996). Indukcija mRNA timozina beta(4) po žariščni možganski ishemiji. Neuroreport, 7(10), 1613-1616. https://doi.org/10.1097/00001756-199607080-00017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8904767/ 
23. Zhang, J., Zhang, Z. G., Li, Y., Lu, M., Zhang, Y., Elias, S. B., & Chopp, M. (2016). Timozin beta4 spodbuja oligodendrogenezo v demielinizacijskem osrednjem živčevju. Nevrobiologija bolezni, 88, 85-95. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.010https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26805386/ 
24. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L. in Zhang, Z. G. (2010). Timozin beta4: kandidat za zdravljenje možganske kapi? Letopis newyorške akademije znanosti, 1194, 112–117. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05469.x https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3146053/
25. Morris, D. C., Zhang, Z. G. in Chopp, M. (2018). Timozin β4 pri zdravljenju akutne možganske kapi: nevrorestorativno ali nevroprotektivno? Strokovno mnenje o biološkem zdravljenju, 18(sup1), 149–158. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484100 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6481613/
26. Cheng, P., Kuang, F., Zhang, H., Ju, G. in Wang, J. (2014). Ugodni učinki timozina β4 na poškodbe hrbtenjače pri podganah. Nevrofarmakologija, 85, 408-416. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.06.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24937047/
27. Ji, H., Xu, L., Wang, Z., Fan, X. in Wu, L. (2018). Učinki timozina β4 na poškodbe, ki jih povzročata hipoksija in reoksigenacija. Mednarodna revija za molekularno medicino, 41(3), 1749-1755. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3369 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328391/