Timosiini β4 ja aivojen regeneroituminen: mitä eläinkokeet kertovat sen roolista regeneroitumisessa, korjaamisessa ja suojaamisessa.

Kuvaus tymosiini β4:n (Tβ4) mahdollisista vaikutuksista kirjallisuuden perusteella. (Tämä ei ole tuotekuvaus, vastuuvapauslauseke sivun alareunassa.)

Timosiini β4 (tunnetaan myös nimellä Tβ4 tai timbetasiini) on tehokas terapeuttinen yhdiste, joka auttaa aivoja ja hermostoa toipumaan vaurioista. Sen vaikutukset ulottuvat paljon pidemmälle kuin aivosolujen suojaamiseen välittömästi vamman jälkeen. Eläinkokeet osoittavat, että se voi auttaa monenlaisissa aivoihin liittyvissä ongelmissa, kuten traumaattisessa aivovammassa (TBI), aivohalvauksessa ja alkoholin, myrkyllisten proteiinien ja sairauksien, kuten multippeliskleroosin ja Alzheimerin taudin, aiheuttamissa vaurioissa.

Se toimii tukemalla koko "neurovaskulaarista yksikköä", johon kuuluvat aivosolut (neuronit), tukisolut (gliasolut), verisuonisolut ja aivojen ympärillä oleva suojamuuri, jota kutsutaan veri-aivoesteeksi (BBB). Vaikka hoito aloitettaisiin myöhään, esimerkiksi päivä tai muutama päivä vamman jälkeen, se parantaa eläinten liikkuvuutta ja muistia, vaikka aivovaurion laajuus ei merkittävästi vähenisikään. Tämä osoittaa, että se auttaa pääasiassa palauttamalla ja korjaamalla, ei pelkästään suojaamalla.

Tymosiini β4 toimii tällä tavoin edistämällä uusien verisuonten ja aivosolujen kasvua, korjaamalla hermoja ympäröivää suojaavaa eristettä ja vahvistamalla aivojen sulkuainetta. Syvemmällä tasolla se vähentää aivojen haitallisia kemikaaleja, lievittää tulehdusta ja oksidatiivista stressiä ja pitää solut elossa tehostamalla suojaproteiineja, kuten Bcl-2:ta ja antioksidanttisia entsyymejä. Se vaikuttaa myös mikroRNA:han ja kasvusignaaleihin, jotka ohjaavat aivosoluja korjaamaan itseään. Tymosiini β4:n vaikutukset riippuvat hoidettavasta tilasta, annetusta annoksesta ja sen käytön ajoituksesta. Esimerkiksi aivohalvauksessa liian suuri annos ei välttämättä toimi hyvin, ja joissakin aivovammatutkimuksissa aikaisemmat tai voimakkaammat annokset antoivat parempia tuloksia. Lisäksi terveissä aivoissa se voi aiheuttaa joidenkin aivojen tukisolujen liiallista kasvua, joten huolellinen käyttö ja testaus on tärkeää.

Timosiini β4 edistää aivojen paranemista traumaattisen aivovamman (TBI) jälkeen, vaikka sitä annettaisiinkin viivästyneenä hoitona. Xiongin ja muiden (2011) tekemässä rottatutkimuksessa tutkijat selvittivät, voisiko tymosiini β4 auttaa toipumaan kontrolloidusta aivovammasta [1]. Rotille annettiin tymosiini β4:ää (6 mg/kg) vuorokausi vamman jälkeen ja sen jälkeen joka kolmas päivä neljän peräkkäisen annoksen ajan. Vaikka aivovaurion laajuus ei vähentynyt, hermosolujen menetys hippokampuksessa väheni, uusien verisuonten ja aivosolujen kasvu lisääntyi ja tukisolujen (oligodendrosyyttien) kehitystä edistettiin. Tymosiini β4:llä hoidetut rotat suoriutuivat myös paremmin motorisista testeistä ja muistitehtävistä. Tämä viittaa siihen, että se stimuloi viivästyneenkin hoidon yhteydessä aivojen luonnollisia korjausprosesseja, mukaan lukien neuronien ja verisuonten kasvua.

Aikaisemmat ja suuremmat tymosiini β4-annokset antavat voimakkaamman suojan ja edistävät nopeampaa toipumista aivovamman jälkeen. Toisessa kokeessa Xiong et al. (2012) antoivat rotille tymosiini β4:ää vain 6, 24 ja 48 tuntia aivovamman jälkeen [2]. Kaksi annosta testattiin: 6 mg/kg ja 30 mg/kg. Tämä paransi motorista koordinaatiota ja muistia, vähensi aivovaurion laajuutta ja suojasi aivosoluja hippokampuksessa. Se myös lisäsi uusien aivosolujen muodostumista, erityisesti suuremmalla annoksella. Nämä tulokset osoittavat, että tymosiini β4 voi toimia sekä suojaavana että terapeuttisena aineena, kun sitä annetaan pian vamman jälkeen.

Tymosiini β4 vähentää liiallisen hermostostimulaation aiheuttamia vaurioita sekä in vitro- että eläinmalleissa. Popoli ja muut (2007) tutkivat tymosiini β4:n vaikutusta liiallisen neuronistimulaation aiheuttamiin aivovaurioihin (eksitotoksisuudeksi kutsuttu tila) [3]. Laboratoriossa kasvatetuissa neuroneissa ja rottien aivokudosleikkeissä se suojasi glutamaatin aiheuttamilta vaurioilta, kemikaali, joka voi olla myrkyllinen suurina määrinä. Elävillä rotilla, jotka altistettiin kainiinihapolle (joka jäljittelee aivojen liiallista stimulaatiota), se vähensi myös neuronikatoa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että tymosiini β4 auttaa säätelemällä kalsiumtasoja ja vähentämällä oksidatiivista ja tulehduksellista stressiä. tymosiini β4 suojaa aivosoluja alkoholin aiheuttamilta vaurioilta. Yangin ym. tutkimuksessa (2010) tymosiini β4:ää testattiin aivojen tukisoluilla (astrosyytit), jotka altistuivat alkoholille useita päiviä [4]. Kun soluja esikäsiteltiin tymosiini β4:llä, ne pysyivät elossa pidempään, niissä oli vähemmän merkkejä solukuolemasta ja ne tuottivat enemmän suojaavia proteiineja, kuten Bcl-2:ta. Se myös vähensi oksidatiivisen stressin merkkiaineita ja säilytti solujen rakenteen. Tämä osoittaa, että tymosiini β4 auttaa astrosyyttejä torjumaan alkoholiin liittyviä vaurioita ja tulehduksia.

Alzheimerin taudin hiirimallissa tymosiini β4 vähentää tulehdusta ja amyloidin kertymistä, vaikka se saattaa aktivoida immuunisoluja terveissä aivoissa. Othman et al (2023) testasivat tymosiini β4:ää vanhemmilla hiirillä, jotka ovat geneettisesti alttiita sairastumaan Alzheimerin tautiin (APP/PS1-hiiret) [5]. Kun näille hiirille ruiskutettiin bakteeritoksiinia (LPS) infektion jäljittelemiseksi, ne osoittivat lisääntyneitä amyloidiplakkeja ja taudin oireita. Timosiini β4 (5 mg/kg) esti plakkien lisääntymisen ja vähensi käytösoireita, kuten laihtumista ja apatiaa. Terveillä hiirillä se kuitenkin aiheutti joidenkin aivojen immuunisolujen (astrosyyttien ja mikroglian) liiallista kasvua, mikä viittaa siihen, että vaikka se saattaa suojata aivoja Alzheimerin tautia vastaan, se saattaa myös stimuloida liikaa immuunivasteita normaaleissa aivoissa.

Tymosiini β4 ehkäisee myrkyllisten prionipeptidien aiheuttamaa hermosolukuolemaa lisäämällä kasvutekijöiden ilmentymistä ja vähentämällä oksidatiivista stressiä. Kimin ym. tutkimuksessa (2023) myrkylliselle prionipeptidille (PrP 106-126) altistuneita hermosoluja suojasi käsittely tymosiini β4:llä [6]. Tämä lisäsi näiden solujen eloonjäämistä, vähensi oksidatiivista stressiä ja vähensi solukuoleman markkereita. Se lisäsi myös aivojen kasvutekijöiden, kuten NGF:n ja BDNF:n, tuotantoa ja auttoi ylläpitämään niiden reseptoreita. Tämä viittaa siihen, että se suojaa hermosoluja palauttamalla toksisten proteiinien häiritsemät kasvusignaalit. Timosiini β4 säilyttää veri-aivoesteen eheyden prionipeptidien aiheuttamilta vaurioilta ( ). Laboratoriomallissa, jossa käytettiin ihmisen aivoverisuonisoluja (hCMEC/D3), Song et al. (2020) osoittivat, että tymosiini β4 auttoi ylläpitämään aivosolujen välistä tiivistä estettä, joka usein vaurioituu haitallisten prionipeptidien, kuten PrP:n, vaikutuksesta [7]. Se lisäsi suojaproteiinien, kuten klaudin-5:n ja okkludiinin, tasoja, vakautti solun sisäistä rakennetta (aktiini) ja paransi solukerroksen sähköistä vastusta. Se myös vähensi solujen välistä vuotoa ja säilytti esteen normaalin muodon ja yhteydet. Nämä toimet osoittavat, miten tymosiini β4 auttaa ylläpitämään aivojen vahvaa suojaseinämää stressin tai vamman aikana. Lisäksi se muuttaa aivovamman jälkeen kiertäviä mikroRNA-profiileja, mikä viittaa systeemiseen osallistumiseen kudoksen korjaamiseen. Rottien vakavan aivovamman jälkeen Osei et al (2018) havaitsivat, että tymosiini β4 vaikutti veressä kiertäviin pieniin RNA-molekyyleihin (mikroRNA) [8]. Se lisäsi suojaavia tyyppejä, kuten miR-200a-3p ja miR-200b-3p, ja kumosi vamman aiheuttaman miR-194-5p:n vähenemisen. Se muutti myös yhdeksän muun tulehdukseen, solukuolemaan ja kudosten korjautumiseen osallistuvan mikroRNA:n tasoja. Nämä muutokset viittaavat siihen, että tymosiini β4 ei vaikuta vain paikallisesti aivoissa, vaan se laukaisee laajempia paranemissignaaleja koko kehossa.

Tutkijat korostavat tymosiini β4:n laajaa hermoregeneratiivista potentiaalia koko hermostossa. Chopp ja Zhang (2015) korostivat, että tymosiini β4 tukee monia aivojen ja hermojen regeneraatiossa tarvittavia prosesseja [9]. Se auttaa uusien verisuonten ja hermosolujen kehittymisessä, korjaa aksoneita (hermosäikeitä) ja edistää oligodendrosyyttien, hermoja eristävien solujen, muodostumista. Mielenkiintoista on, että nämä vaikutukset havaittiin myös silloin, kun hoito aloitettiin päivä tai enemmän vamman jälkeen. Kirjoittajat ehdottavat, että tämä saattaa toimia vaikuttamalla mikroRNA:han ja käyttämällä eksosomeja (pieniä signaalia kuljettavia molekyylejä) korjaussignaalien levittämiseen solujen välillä. Timosiini β4 voi vähentää neuroinflammaatiota moduloimalla mikroglian toimintaa. Pardon (2018) selitti katsauksessaan, että tymosiini β4:ää esiintyy runsaasti sekä neuroneissa että mikroglioissa, jotka ovat aivojen immuunisolujen kaltaisia soluja [10]. Aivotulehduksen aikana mikroglia lisää tymosiini β4:n määrää, ja tutkimukset osoittavat, että se voi vähentää näiden solujen tuottamia haitallisia tulehdussignaaleja. Tästä syystä se voi olla hyödyllinen pitkäaikaisissa aivosairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa, jossa jatkuvalla tulehduksella on haitallinen rooli. Katsauksessa kehotetaan jatkotutkimuksiin, jotta ymmärrettäisiin täysin, miten ja milloin tymosiini β4:ää voidaan käyttää.

Timosiini β4 edistää aivojen uudistumista korjaamalla aktiivisesti vaurioitunutta kudosta sen sijaan, että se vain estäisi uusien vaurioiden syntymistä. Morris et al. (2012) tarkastelivat useita aivohalvausta, multippeliskleroosia ja aivovammoja koskevia eläinkokeita [11]. He havaitsivat, että tymosiini β4 auttoi eläimiä uudistumaan kasvattamalla uusia aivosoluja ja tukisoluja sekä korjaamalla hermorakenteita sen sijaan, että se vain suojelisi olemassa olevia kudoksia vamman aikana. Tämä viittaa siihen, että se voi olla hyödyllisempi hoitomuodoissa, jotka kohdistuvat pitkäaikaiseen uudistumiseen ja toipumiseen. Vanhemmilla rotilla tymosiini β4 vähentää aivohalvauksen aiheuttamia aivovaurioita ( ), vaikka käyttäytymisen paraneminen on epäjohdonmukaista. Morris et al. (2017) antoivat vanhemmille rotille, jotka olivat läpikäyneet aivohalvauksen, tymosiini β4:ää alkaen 24 tuntia aivohalvauksen jälkeen [12]. Tämä vähensi aivovaurion laajuutta merkittävästi yli puoleen. Rotat eivät kuitenkaan osoittaneet parempaa suorituskykyä motorisissa tai sensorisissa testeissä. Myöskään solujen korjauksessa tai tukikudoksessa ei ollut havaittavissa parannusta. Mielenkiintoista on, että eräs aivosolujen aktiivisuustyyppi (astrosyyttinen gliasolu) oli yhteydessä parempiin testituloksiin hoidosta riippumatta, mikä viittaa siihen, että ikääntyvät aivot saattavat reagoida eri tavoin tymosiini β4 -hoitoon.

Pienet tai kohtalaiset tymosiini β4-annokset parantavat aivohalvauksesta toipumista, kun taas suuremmat annokset saattavat menettää tehonsa. Morris ja muut (2014) testasivat aivohalvauksen saaneilla rotilla tehdyssä tutkimuksessa kolmea tymosiini β4:n annosta, mukaan lukien 2, 12 ja 18 mg/kg [13]. Hoito aloitettiin 24 tuntia aivohalvauksen jälkeen ja sitä jatkettiin kolmen päivän välein viiden annoksen ajan. Ainoastaan ryhmissä, jotka saivat annoksia 2 mg/kg ja 12 mg/kg, aivotoiminta parani päivästä 14 päivään 56. Suurin annos (18 mg/kg) ei auttanut, mikä osoittaa, että suurempi annos ei aina ole parempi. Paras arvioitu annos oli 3,75 mg/kg. Aivovauriot (vaurioiden koko) pienenivät ryhmissä, jotka saivat hyödyllistä annosta, vaikka tarkkoja lukuja ei annettu. Timosiini β4 edistää aivojen korjaantumista vamman jälkeen aktivoimalla useita regeneratiivisia mekanismeja. Xiong ym. (2012) analysoivat useita aivovammamalleja ja havaitsivat, että tymosiini β4:n antaminen vamman jälkeen auttoi aivojen toipumista monin eri tavoin [14]. Se stimuloi uusien verisuonten, hermosolujen, tukisolujen ja hermoyhteyksien kasvua. Timosiini β4 vähensi myös tulehdusta ja solukuolemaa. Se auttoi aivojen kantasoluja selviytymään ja kasvamaan, mikä osoittaa, että sen terapeuttinen vaikutus ei johdu ainoastaan sen tunnetusta roolista solujen rakenteen hallinnassa. Timosiini β4-fragmentti Ac-SDKP edistää neurogeneesiä ja parantaa muistitoimintoja. Kim et al (2015) antoivat hiirille pienen määrän Ac-SDKP:n tymosiini β4:ää suoraan hippokampukseen (muistin kannalta tärkeä aivoalue) [15]. Tämä hoito johti uusien aivosolujen lisääntymiseen ja muistin paranemiseen sokkelotesteissä. Nämä vaikutukset liittyivät muutoksiin solujen kasvusignaaleissa (kuten β-kateniini ja VEGF). Kun VEGF estettiin, nämä hyödyt katosivat, mikä osoittaa, että se on olennainen osa Ac-SDKP:n toimintaa.

Multippeliskleroosin mallissa tymosiini β4 parantaa motorista toimintaa ja helpottaa hermosolujen korjautumista. Zhang ja muut (2009) tutkivat hiiriä, joilla oli multippeliskleroosia muistuttava sairaus [16]. Tymosiini β4:ää annettiin kolmen päivän välein alkaen siitä päivästä, jolloin tauti indusoitiin. Hoidetut hiiret liikkuivat paremmin, niillä oli vähemmän aivojen kimppuun hyökkääviä immuunisoluja ja enemmän aivoja korjaavia soluja (oligodendrosyyttejä). Laboratoriokokeet osoittivat, että se edisti näiden korjaussolujen kehitystä ja kasvua sekä elävissä eläimissä että soluviljelmissä. Nämä tulokset tukevat tymosiini β4:n roolia tulehduksen vähentämisessä ja aivojen uudistumisen edistämisessä. Tymosiini β4 -peptidit suojaavat kehittyviä hermosoluja solukuolemalta aivojen kehityksen varhaisissa malleissa. Choi ja muut (2007) testasivat laboratoriossa tymosiini β4:stä peräisin olevia peptidejä viljellyissä gliasolujen neuroneissa ( ) ja eläinten alkioissa [17]. Nämä peptidit estivät solukuoleman sekä laboratorion soluissa että kehittyvissä motoneuroneissa kanan ja rotan alkioissa. Kun tymosiini β4 estettiin, enemmän neuroneja kuoli, mikä osoittaa, että elimistön tuottama tymosiini β4 auttaa suojaamaan aivosoluja. Tämä suojelu ei perustunut sen tavanomaiseen tehtävään hallita solujen rakennetta, eli se voi lähettää soluille erillisiä selviytymissignaaleja.

Hypoksiaa kärsivillä vastasyntyneillä rotilla tymosiini β4 estää aivojen immuunisolujen liiallista aktivoitumista. Zhou ym. (2015) tutkivat nuoria rottia, jotka altistuivat alhaisille happipitoisuuksille (hypoksia), jotka voivat aiheuttaa aivovaurioita [18]. Tymosiini β4 vähensi haitallisten immuunikemikaalien (kuten TNF-α ja IL-1β) tasoja aivoissa ja viljellyissä immuunisoluissa. Se lisäsi myös mikroRNA-146a:n tasoja, joka on pieni molekyyli, joka auttaa hallitsemaan tulehdusta. Tämä osoittaa, että se voi lievittää vastasyntyneiden aivotulehdusta aktivoimalla mikroRNA-välitteisiä anti-inflammatorisia signaaleja. Timosiini β4 helpottaa amyloidiplakkien poistamista, vähentää aivotulehdusta ja parantaa muistia Alzheimerin taudin malleissa. Alzheimerin taudin hiirimallilla (APP/PS1) tehdyssä tutkimuksessa Wang ym. (2021) lisäsivät tymosiini β4:ää aivoissa ja tutkivat sen vaikutuksia muistiin, mielialaan ja aivotulehdukseen [19]. Se vähensi amyloidi-β:n (Aβ) haitallista kertymistä, lisäsi insuliinia hajottavan entsyymin (IDE) määrää, joka auttaa poistamaan Aβ:tä, ja muutti aivojen immuunisoluja (mikroglia ja astrosyytit) parantavampaan ja vähemmän haitalliseen tilaan. Hiiret osoittivat parempaa muistia, oppimiskykyä ja vähemmän masennuksen kaltaista käyttäytymistä. Se paransi myös aivosolujen yhteyksien (synapsien) terveyttä. Mekanistisesti tymosiini β4 esti tulehdusreitin (NF-κB) molempia päähaaroja vähentämällä TLR4:n ja MyD88:n kautta tapahtuvaa signalointia. Kun lisättiin muita estäjiä, ne eivät tehostaneet sen vaikutusta, mikä osoittaa, että tämä oli pääasiallinen käytetty reitti.

Aivohalvauksen jälkeen tymosiini β4 suojaa aivoja vähentämällä stressin aiheuttamaa hermosolujen kuolemaa. Zhang et al. (2019) testasivat tymosiini β4:ää rotilla aivojen verenkierron tilapäisen estymisen jälkeen (aivohalvausmalli), jota seurasi reperfuusio [20]. Timosiini β4 annettiin ennen verenkierron palauttamista. Se auttoi rottia toipumaan paremmin, vähensi kuolevien aivosolujen määrää (vähemmän TUNEL-positiivisia soluja) ja paransi stressiin liittyvien proteiinien tasoja aivoissa. Se lisäsi GRP78:n (suojaproteiini) tasoja ja vähensi CHOP:n ja kaspaasi-12:n (solukuolemaan liittyvät proteiinit) tasoja. Nämä tulokset viittaavat siihen, että tymosiini β4 auttaa aivosoluja selviytymään hallitsemalla solustressiä. Timosiini β4 tukee aivohalvauksesta toipumista pääasiassa edistämällä kudoksen korjautumista eikä niinkään rajoittamalla alkuperäisen vaurion laajuutta. Toisessa aivohalvausmallissa Morris et al. (2010) antoivat rotille tymosiini β4:ää alkaen aivohalvauksen jälkeisenä päivänä ja toistamalla kolmen päivän välein [21]. Vaikka aivovaurion laajuus ei vähentynyt, rotat suoriutuivat neurologisista testeistä ajan myötä paremmin (alkaen 14. päivästä ja jatkuen 56. päivään asti). Myelinoidut hermosyytit, uudet verisuonet ja erityiset aivojen korjaussolut (OPC:t ja oligodendrosyytit) lisääntyivät vaurioituneen alueen lähellä, mikä osoittaa, että se auttaa korjaamaan, ei vain suojaamaan.

Aivohalvauksen jälkeen tymosiini β4:n endogeeninen tuotanto lisääntyy sekä vaurioituneilla että ympäröivillä aivoalueilla. Vartiainen ym. (1996) osoittivat, että aivohalvauksen jälkeen tymosiini β4:n mRNA (merkki geenin aktiivisuudesta) lisääntyi sekä vaurioituneella aivoalueella että ympäröivillä alueilla [22]. Se oli erityisen suurta aivohalvauksen keskellä ja kohtalaista läheisillä alueilla ja tärkeillä aivoalueilla, kuten hippokampuksessa. Immuunisolut (makrofagit) olivat pääasiassa vastuussa lisääntymisestä vaurioituneella vyöhykkeellä, kun taas aivosolut vaikuttivat myös muilla alueilla. Tämä kuvio osoittaa, että tymosiini β4 osallistuu luonnollisesti aivojen reaktioon vaurioon, mukaan lukien tulehduksen hallinta ja hermosäikeiden korjaus. tymosiini β4 edistää remyelinaatiota multippeliskleroosissa aktivoimalla regeneratiivisia kasvureittejä. Zhang et al. (2016) käyttivät kahta keskushermoston (CNS) demyelinaatiomallia: yhtä multippeliskleroosin (EAE) mallia ja toista, jossa käytettiin toksiinia (kuprizonia), joka poistaa hermoeristyksen [23]. Hiirillä, joille annettiin tymosiini β4:ää päivittäin, oli paremmat neurologiset tulokset, ja niillä oli enemmän vasta muodostuneita ja kypsiä aivojen tukisoluja (oligodendrosyyttejä) ja vähemmän hermovaurioita. Laboratoriokokeissa se tehosti EGFR-signalointia, joka on keskeinen kasvureitti. Kun EGFR estettiin, se ei pystynyt auttamaan soluja kasvamaan, mikä osoittaa, että tämä signalointireitti on olennainen, koska se edistää remyelinaatiota.

Timosiini β4 tehostaa aivojen uudistumista aivohalvauksen jälkeen stimuloimalla neurogeneesiä ja synaptista plastisuutta. Morris ja muut (2010) tutkivat rotilla valtimotukoksen aiheuttaman aivohalvauksen (embolinen MCAo) rottamallissa, miten tymosiini β4 tehostaa aivojen uudistumista [24]. Tymosiini β4:llä hoidetuilla rotilla käyttäytymiskokeet paranivat paremmin ja uusien hermosolujen merkkiaine DCX:n pitoisuudet olivat korkeammat aivohalvauksen lähellä olevilla alueilla ja aivojen kantasoluvyöhykkeellä (SVZ). Tutkijat uskovat, että se toimii edistämällä näiden aivojen kantasolujen liikkumista ja niiden muuttumista kypsiksi hermosoluiksi. Se näyttää myös edistävän uusien verisuonten kasvua, mikä auttaa aivojen paranemista ja toimintaa. Lisäksi se tarjoaa iästä riippuvia hyötyjä aivohalvauksen jälkeen, ja sen vaikutukset ovat erilaiset nuorilla ja vanhemmilla rotilla. Morris et al (2018) tutkivat, miten ikä vaikuttaa vasteeseen tymosiini β4:lle aivohalvauksen jälkeen [25]. Nuorilla rotilla pienet tai kohtalaiset annokset (2 tai 12 mg/kg) johtivat 24-36% koordinaation ja liikkeiden paranemiseen, vaikka aivovaurion laajuus pysyi samana. Aivokudoksessa havaittiin enemmän uusia korjaavia soluja (OPC), parempi hermosäikeiden eristys (enemmän MBP:tä) ja vähentynyt tulehdus, mikä johtui mikroRNA:ista, kuten miR-146a ja miR-200a, jotka auttavat aktivoimaan parantavia signaaleja, kuten AKT:tä, ja vähentämään solukuolemaa (p53:n myötävirtaan). Vanhemmilla rotilla tymosiini β4 ei parantanut liikkuvuutta, mutta puolitti aivohalvauksen aiheuttamat vauriot ja paransi hieman veri-aivoestettä (BBB), mikä viittaa pikemminkin aivokudoksia kuin motorista kykyä suojaavaan vaikutukseen.

Tymosiini β4 parantaa motorista toimintaa ja vähentää aksonivaurioita selkäydinvamman jälkeen. Cheng ja muut (2014) antoivat selkäydinvammamallissa (SCI) rotille tymosiini β4:ää pian vamman jälkeen ja uudelleen muutaman päivän kuluttua [26]. Tymosiini β4:llä hoidetut rotat liikkuivat paremmin, niillä oli enemmän terveitä hermosoluja (57,8% enemmän MBP:tä) ja niissä esiintyi vähemmän tulehdusta, vähemmän aktivoituneita immuunisoluja (ED1⁺ ) ja vähemmän haitallisia tulehdussignaaleja. Paranemista edistävän IL-10-molekyylin määrä lisääntyi. Myös selkäytimen kudosvaurioiden koko pieneni, mikä osoittaa, että tymosiini β4 auttoi rajoittamaan sekundaarivaurioita parantamalla solujen selviytymistä, vähentämällä arpeutumista ja hillitsemällä tulehdusta. Lisäksi se suojaa hermosolujen kaltaisia soluja hapen ja glukoosin puutteen aiheuttamilta vaurioilta. Laboratoriossa kasvatetuissa PC12-soluissa (jotka muistuttavat aivosoluja) Ji et al. (2018) simuloivat vaurioita poistamalla happea ja glukoosia ja altistamalla ne sitten uudelleen (OGD/R) [27]. Solujen esialtistaminen tymosiini β4:lle auttoi niitä selviytymään paremmin, vähensi oksidatiivisen vaurion merkkiaineita (LDH, MDA) ja paransi antioksidanttisia entsyymejä (GSH-Px, SOD). Se esti myös solujen liiallista kuolemaa ylläpitämällä korkeita Bcl-2-tasoja ja vähentämällä vahingollisia vaurioita. Se pysäytti haitallisen liiallisen kierrätyksen solussa (autofagia) tasapainottamalla proteiineja, kuten Atg5, LC3 ja p62. Yhteenvetona voidaan todeta, että tymosiini β4 auttoi soluja vastustamaan stressiä edistämällä antioksidanttista puolustusta ja estämällä autofagisia prosesseja.

Päätelmät

Kaikki tähänastiset tutkimukset viittaavat siihen, että tymosiini β4 on lääke, jolla on useita hyödyllisiä vaikutuksia, jotka tukevat aivojen paranemisprosessia. Se auttaa jälleenrakentamaan pieniä verisuonia ja vahvistaa aivojen luonnollista suojamuuria. Se myös stimuloi uusien aivosolujen ja tukisolujen kasvua ja auttaa korjaamaan hermoja ympäröivää suojakerrosta. Se vähentää aivojen haitallista yliaktiivisuutta, vähentää hapetusstressiä ja lievittää tulehdusta. Lisäksi se aktivoi tiettyjä geenejä ja pieniä molekyylejä, joita kutsutaan mikroRNA:ksi ja jotka edistävät pitkäaikaista uudistumista.

Nämä yhteisvaikutukset selittävät, miksi tymosiini β4 voi parantaa aivotoimintaa jopa silloin, kun sitä annetaan muutama päivä vamman jälkeen. Sen hyödyt näyttävät olevan erityisen tärkeitä toipumisen myöhemmissä vaiheissa, jolloin kudoksen jälleenrakentaminen on tärkeämpää kuin pelkkä suojautuminen välittömiltä vaurioilta. Kaikki tutkimukset eivät kuitenkaan ole osoittaneet samantasoista parannusta, varsinkaan vanhemmilla eläimillä. Lisäksi korkeammat tymosiini β4-annokset eivät aina ole parempia; joidenkin tulosten mukaan maltillinen annos toimii parhaiten. Terveissä aivoissa se saattaa jopa yliaktivoida joitakin tukisoluja, mitä on syytä varoa.

Jotta tymosiini β4:ää voitaisiin käyttää turvallisesti ja tehokkaasti ihmisillä, tutkijoiden on määritettävä paras annos ja antoajankohta. Heidän on myös parannettava sen antotapaa, esimerkiksi käyttämällä kohdennettuja tai hitaasti vapautuvia muotoja. Tutkijat voisivat käyttää veren merkkiaineita, kuten mikroRNA:ta, tai aivokuvantamista valitakseen potilaat, jotka todennäköisimmin hyötyvät. Se voi myös toimia paremmin yhdessä muiden hoitojen, kuten fyysisen kuntoutuksen, tulehduskipulääkkeiden tai kantasoluhoitojen kanssa. Jos näitä tekijöitä tutkitaan asianmukaisesti tulevissa kliinisissä tutkimuksissa, siitä voisi tulla arvokas hoito, joka auttaa aivoja parantumaan erilaisten vammojen jälkeen aktivoimalla kehon omia korjausjärjestelmiä.

Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on kirjoitettu koulutustarkoituksessa, ja sen tarkoituksena on lisätä tietoisuutta käsiteltävästä aineesta. On tärkeää huomata, että artikkeli koskee ainetta yleisesti - se ei ole kuvaus tietystä tuotteesta (kemiallisesta reagenssista). Emme suosittele kemiallisten reagenssien käyttöä ihmisiin - se on laissa kielletty. Jotta tuotetta voidaan käyttää hoitoon, se on rekisteröitävä lääkkeeksi. Tekstin sisältämät tiedot perustuvat saatavilla olevaan tieteelliseen tutkimukseen, eikä niitä ole tarkoitettu lääketieteelliseksi neuvonnaksi tai itsehoidon edistämiseksi. Lukijan tulee kääntyä pätevän terveydenhuollon ammattilaisen puoleen kaikissa terveys- ja hoitopäätöksissä.

Viitteet

1. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. ja Chopp, M. (2011). Traumaattisen aivovamman hoito tymosiini β4:llä rotilla. Journal of Neurosurgery, 114(1), 102-115. https://doi.org/10.3171/2010.4.JNS10118https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486893/ 
2. Xiong, Y., Zhang, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. ja Chopp, M. (2012). Neuroprotektiiviset ja neurorestoratiiviset vaikutukset tymosiini β4 -hoidolla, joka aloitettiin 6 tuntia traumaattisen aivovamman jälkeen rotilla. Journal of Neurosurgery, 116(5), 1081-1092. https://doi.org/10.3171/2012.1.JNS111729 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22324420/
3. Popoli, P., Pepponi, R., Martire, A., Armida, M., Pèzzola, A., Galluzzo, M., Domenici, M. R., Potenza, R. L., Tebano, M. T., Mollinari, C., Merlo, D., & Garaci, E. (2007). Tymosiini beta4:n neuroprotektiiviset vaikutukset eksitotoksisuuden kokeellisissa malleissa. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1112, 219-224. https://doi.org/10.1196/annals.1415.033https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17947590/ 
4. Yang, H., Cui, G. B., Jiao, X. Y., Wang, J., Ju, G., & You, S. W. (2010). Thymosin beta4 heikentää etanolin aiheuttamaa neurotoksisuutta viljellyissä aivokuoren astrosyyteissä estämällä apoptoosia. Solu- ja molekyylineurobiologia, 30(1), 149-160. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9439-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688260/.
5. Othman, O., Marshall, H., Masterson, M., Winlow, P., Gibson, G., Ding, Y. ja Pardon, M.-C. (2023). Timosiini beeta 4 estää lipopolysakkaridin aiheuttaman systeemisen verihiutaletaakan keski-ikäisillä APP/PS1-hiirillä. Kansainvälinen immunofarmakologia, 117, 109951. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109951 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36878045/
6. Kim, S., Choi, J. ja Kwon, J. (2023). Timosiini beeta 4 suojaa hippokampuksen hermosoluja PrP:ltä (106-126) neurotrofisen tekijän signaloinnin kautta. Molekyylit, 28(9), 3920. https://doi.org/10.3390/molecules28093920https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37175330/ 
7. Song, K., Han, H.-J., Kim, S. ja Kwon, J. (2020). Thymosin beta 4 heikentää PrP(106-126)-indusoitua ihmisen aivojen endoteelisolujen toimintahäiriötä. European Journal of Pharmacology, 869, 172891. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172891https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31877278/
8. Osei, J., Kelly, W., Toffolo, K., Donahue, K., Levy, B., Bard, J., Wang, J., Levy, E., Nowak, N. ja Poulsen, D. (2018). Thymosin beta 4 indusoi merkittäviä muutoksia plasman miRNA-profiilissa vakavan aivovamman jälkeen rotan lateraalisen nestevamman mallissa. Biologista hoitoa koskeva asiantuntijalausunto, 18(sup1), 159-164. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484102https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29873258/ 
9. Chopp, M. ja Zhang, Z. G. (2015). Timosiini β4 regeneratiivisena/palauttavana hoitona neurologisten vammojen ja neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa. Biologista hoitoa koskeva asiantuntijalausunto, 15(Suppl 1), S9-S12. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1005596 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613458/
10. Pardon, M. C. (2018). Timosiini β4:n anti-inflammatorinen potentiaali keskushermostossa: vaikutukset eteneviin neurodegeneratiivisiin sairauksiin. Biologista hoitoa koskeva asiantuntijalausunto, 18(Suppl 1), 165-169. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1486817 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063850/.
11. Morris, D. C., Zhang, Z. G., Zhang, J., Xiong, Y., Zhang, L. ja Chopp, M. (2012). Neurologisten vammojen hoito tymosiini β4:llä. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1269(1), 110-116. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06651.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045978/.
12. Morris, D. C., Cheung, W. L., Loi, R., Zhang, T., Lu, M., Zhang, Z. G. ja Chopp, M. (2017). Timosiini β4 akuutin aivohalvauksen hoidossa ikääntyneillä rotilla. Neuroscience Letters, 659, 7-13. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.08.064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28864242/
13. Morris, D. C., Cui, Y., Cheung, W. L., Lu, M., Zhang, L., Zhang, Z. G. ja Chopp, M. (2014). Annos-vastetutkimus tymosiini β4:n käytöstä akuutin aivohalvauksen hoidossa. Journal of the Neurological Sciences, 345(1-2), 61-67. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.07.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25060418/
14. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. ja Chopp, M. (2012). Tymosiini β4 -hoidon neuroprotektiiviset ja neurorestoratiiviset vaikutukset kokeellisen aivovamman jälkeen. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1270, 51-58. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06683.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050817/.
15. Kim, D. H., Moon, E. Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y. K., Kim, H. C., Lee, S. ja Ryu, J. H. (2015). Timosiini β4 -peptidifragmentti lisää neurogeneesiä hippokampuksessa ja helpottaa avaruudellista muistia. Neurotiede, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
16. Zhang, J., Zhang, Z. G., Morris, D., Li, Y., Roberts, C., Elias, S. B. ja Chopp, M. (2009). Neurologisten toimintojen palautuminen tymosiini-beta4-hoidon jälkeen hiirillä, joilla on kokeellinen autoenkefalomyeliitti. Neurotiede, 164(4), 1887-1893. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.09.054 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19782721/
17. Choi, S. Y., Noh, M. R. ja Kim, D. K., Sun, W. ja Kim, H. (2007). Tymosiini beetan ja sen jatkoketjun peptidien neuroprotektiivinen toiminta kanan ja rotan hermosolujen ohjelmoidussa solukuolemassa. Biokemiallisen ja biofysikaalisen tutkimuksen tiedonannot, 362(3), 587-593. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.08.031   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17716628/ 
18. Zhou, T., Huang, Y., Song, J. ja Ma, Q. (2015). Timosiini β4 estää mikroglian aktivoitumista mikroRNA 146a:n kautta vastasyntyneillä rotilla hypoksisen vamman jälkeen. Neuroreport, 26(17), 1032-1038. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000463 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457369/. 
19. Wang, M., Feng, L.-R., Li, Z.-L., Ma, K.-G., Chang, K.-W., Chang, K.-W., Chen, X.-L., ... & Qian, Y.-H. (2021). Tymosiini β4 kääntää gliasolujen fenotyyppisen polariteetin ja kognitiivisen heikentymisen NF-κB-signalointiakselin negatiivisen säätelyn kautta APP/PS1-hiirissä. Journal of Neuroinflammation, 18(1), 146. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02166-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183019/ 
20. Zhang, Z., Liu, S. ja Huang, S. (2019). Timosiini β4:n vaikutukset neuronaaliseen apoptoosiin iskemian-reperfuusion aiheuttaman aivovamman rotan mallissa. Molekyylilääketieteen raportit, 20(5), 4186-4192. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.10683 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31545437/. 
21. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., Lu, M. ja Zhang, Z. G. (2010). Thymosin beta4 parantaa toiminnallisia neurologisia tuloksia embolisen aivohalvauksen rotan mallissa. Neurotiede, 169(2), 674-682. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.05.017https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20627173/ 
22. Vartiainen, N., Pyykönen, I., Hökfelt, T. ja Koistinaho, J. (1996). Tymosiini beta(4) mRNA:n induktio fokaalisen aivoinfarktin jälkeen. Neuroreport, 7(10), 1613-1616. https://doi.org/10.1097/00001756-199607080-00017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8904767/. 
23. Zhang, J., Zhang, Z. G., Li, Y., Lu, M., Zhang, Y., Elias, S. B., & Chopp, M. (2016). Thymosin beta4 edistää oligodendrogeneesiä demyelinoivassa keskushermostossa. Neurobiology of Disease, 88, 85-95. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.010https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26805386/ 
24. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., & Zhang, Z. G. (2010). Thymosin beta4: ehdokas aivohalvauksen hoitoon? New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1194, 112–117. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05469.x https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3146053/
25. Morris, D. C., Zhang, Z. G. ja Chopp, M. (2018). Timosiini β4 akuutin aivohalvauksen hoidossa: neurorestoratiivinen vai neuroprotektiivinen? Biologista hoitoa koskeva asiantuntijalausunto, 18(sup1), 149–158. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484100 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6481613/
26. Cheng, P., Kuang, F., Zhang, H., Ju, G. ja Wang, J. (2014). Tymosiini β4:n suotuisat vaikutukset selkäydinvaurioon rotilla. Neurofarmakologia, 85, 408-416. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.06.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24937047/
27. Ji, H., Xu, L., Wang, Z., Fan, X. ja Wu, L. (2018). Timosiini β4:n vaikutukset hypoksiaan ja reoksigenaation aiheuttamiin vaurioihin. International Journal of Molecular Medicine, 41(3), 1749-1755. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3369 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328391/