Ac-SDKP orgānu aizsardzībā un atjaunošanā: pierādījumi par sirdi, nierēm, aknām, nervu sistēmu un ādu

Timozīna beta fragmenta 4 (1-4) (Ac-SDKP) potenciālās ietekmes apraksts, pamatojoties uz literatūras datiem. (Šis nav produkta apraksts, atruna ir sniegta lapas apakšā)

Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns) ir ļoti mazs olbaltumvielas fragments, kas iegūts no citas dabiskas olbaltumvielas - timozīna β4. Organismā īpaši enzīmi sagriež timozīnu β4 mazākos gabaliņos, un viens no šī procesa rezultātiem ir Ac-SDKP [1]. Šī mazā molekula ir svarīga, jo tā palīdz aizsargāt orgānus no rētas (fibrozes), kas rodas, kad pēc traumas vai slimības veidojas pārāk daudz stīvu audu. Problēma ir tā, ka Ac-SDKP organismā ilgi neuzturas.

- ātri noārda enzīms AKE (angiotenzīnu konvertējošais enzīms). Interesanti, ka AKE bloķējošie medikamenti (piemēram, daži medikamenti pret hipertensiju) var palielināt Ac-SDKP līmeni līdz pat piecām reizēm, pastiprinot tā aizsargājošo iedarbību [1].

Sākotnēji zinātnieki uzskatīja, ka Ac-SDKP galvenā loma ir neļaut asins cilmes šūnām augt pārāk strauji. Tomēr jaunākie pētījumi liecina, ka tās lielāka nozīme ir audu dziedēšanā un aizsardzībā. Tas palīdz apturēt pārmērīgu rētaudu proliferāciju tādos orgānos kā sirds, plaušas, aknas un nieres. Piemēram, tas samazina noteiktu signālu aktivitāti, kas izraisa šūnu pārāk lielu kolagēna (galvenā rētu proteīna) ražošanu, un neļauj atjaunošanās šūnām (fibroblastiem) pārvērsties par rētas veidojošām šūnām. Ac-SDKP ir ļoti daudzsološs nieru slimību gadījumā. Tas ne tikai palīdz nierēm labāk funkcionēt, bet arī samazina rētas, bloķējot pārāk daudz imūnšūnu piekļuvi un mazinot kaitīgos procesus, kas parasti pasliktina bojājumus. Īsāk sakot, Ac-

SDKP organismā darbojas kā dabiska "pretiekaisuma" un "audus aizsargājoša" molekula. Tā veicina dzīšanu, mazina iekaisumu un var būt noderīga tādu slimību ārstēšanā, kurās svarīga loma ir rētas veidošanās un audu bojājumiem.

Ac-SDKP aizsargā sirdi (pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem).

Vairākos zinātniskos pētījumos ir aprakstīts Ac-SDKP potenciāls sirds veselībai gan ārkārtas, gan ilgtermiņa problēmu gadījumā. Nakagawa et al. ar peļu miokarda infarkta modelī ievadīja Ac-SDKP 1,6 mg/kg/dienā ar nelielu zemādas sūkni un konstatēja skaidru ieguvumu: sirds sieniņu plīsumi (sirds plīsumi) samazinājās no 51,0% līdz 27,3%, un mirstība samazinājās no 56,9% līdz 31,8%. Izrādījās, ka peptīds iedarbojas, nomierinot "pirmās palīdzības" imūnās šūnas, kas var saasināt bojājumus (M1 makrofāgi), bet nemainot palīdzīgos atjaunojošos makrofāgus (M2) vai neitrofīlus. Tas arī palēnināja enzīma (MMP-9), kas pēc infarkta noārda sirds audus, darbību, bet cits marķieris (MPO) palika nemainīgs, kas liecina par mērķtiecīgu, apzinātu iedarbību [2]. Ilgstoša augsta asinsspiediena izraisītas sirds rētas gadījumā Pengs un citi pierādīja, ka Ac-SDKP var ne tikai novērst, bet arī mazināt esošo rētaudu veidošanos. Žurkām ar labi zināmu hipertensijas modeli Ac-SDKP ikdienas lietošana 400-800 µg/kg devā (zemādas) 8 nedēļas samazināja kolagēna daudzumu sirdī - galveno rētaudu pazīmi - atkarībā no devas (lielāka deva bija efektīvāka). Asinsspiediens pats par sevi nesamazinājās, un normāla reakcija uz angiotensīnu I un bradikinīnu netika ietekmēta, tātad ieguvums nebija saistīts tikai ar asinsspiediena samazināšanos. Ac-SDKP līmenis asinīs palielinājās 2-5 reizes, un samazinājās galvenie "rētas veidošanos" veicinošie signāli sirdī (TGF-β un CTGF), kas apstiprina tiešu pret rētas veidošanos vērstu ietekmi [3].

Pēc miokarda infarkta noturīga pietūkums un rētas var izraisīt sirds mazspēju. Yang et al. testēja Ac-SDKP gan agrīni (lai novērstu bojājumus), gan vēlāk (lai novērstu bojājumus). Abos gadījumos kopējais sirds kolagēna saturs samazinājās (piemēram, no ~24 līdz ~15 µg/mg profilakses grupā un no ~23 līdz ~15 µg/mg profilakses grupā un no ~23 līdz ~15 µg/mg profilakses grupā).

~ 14 μg/mg reversa grupā). Samazinājās arī imūnšūnu kaitīgā uzkrāšanās: makrofāgu skaits katrā grupā samazinājās aptuveni par trešdaļu, un paralēli samazinājās arī TGF-β pozitīvo šūnu skaits. Šie ieguvumi tika sasniegti, nesamazinot asinsspiedienu un nesamazinot sirds izmērus, un sūknēšanas jauda profilakses grupā netika ievērojami uzlabota. Neskatoties uz to, stabila rētaudu un iekaisuma samazināšanās norāda uz sirds struktūras uzlabošanos laika gaitā [4].

Ac-SDKP var izskaidrot arī dažus "papildu" ieguvumus audiem, kas novēroti, lietojot AKE inhibitorus. Rasoul et al. salīdzināja angiotenzīna II izraisītas hipertensijas modeli ar grupām, kas saņēma kaptoprilu vai Ac-SDKP (400-800 μg/kg/dienā). Tas vairākas reizes paaugstināja asins līmeni un atveidoja daudzas AKE inhibitoriem līdzīgas aizsargājošas īpašības: mazāka šūnu hipertrofija sirdī, mazāks makrofāgu un tuklo šūnu skaits, zemāks TGF-β un CTGF līmenis un mazāka kolagēna uzkrāšanās. Svarīgi, ka šie ieguvumi izpaudās, nesamazinot asinsspiedienu un nesamazinot sirds sabiezējumu, kas norāda uz to, ka asinsspiediens un sirds sabiezējums varēja samazināties.

tieša aizsargājoša ietekme uz sirds audiem [5]. Ac-SDKP palēnina rēta veidošanos sirdī šūnu līmenī. Laboratorijā kultivētās žurku sirds atbalsta šūnās (fibroblastos) Rhaleb et al. pārbaudīja ļoti mazas Ac-SDKP devas (0,05-100 nmol/l) un konstatēja divus galvenos efektus: šūnu augšanas (DNS kopēšanas) samazināšanos līdz normai pie aptuveni 1 nmol/l un kolagēna (galvenā "rēta" proteīna), kas rodas, reaģējot uz endotelīnu-1 - spēcīgu rēta signālu, - samazināšanos. Mazākas devas vislabāk iedarbojās uz kolagēnu; ļoti lielas devas bija mazāk efektīvas. Izrādījās, ka peptīds apklusināja parasto šūnu signālu slēdzi (p44/42 MAPK/ERK), un zināms MAPK blokators nodrošināja tādu pašu ieguvumu. Vienkāršāk sakot, Ac-SDKP pavēl fibroblastiem palēnināt gan proliferāciju, gan pārmērīgu rētaudu veidošanos, iespējams, samazinot galvenā augšanas ceļa aktivitāti [6].

Turklāt tas pasargā sirdi no galectin-3 izraisītiem bojājumiem. Pētījumā ar pieaugušām žurkām Liu et al. četras nedēļas ievadīja galectin-3 (olbaltumvielu, kas izraisa iekaisumu un rētas veidošanos) un novēroja vairāk iekaisuma šūnu, biezākas sirds sieniņas, smagākus rētas veidojumus ap asinsvadiem un starp šūnām, augstāku TGF-β/Smad3 signalizācijas līmeni (ceļš, kas veicina rētas veidošanos) un vājāku sūknēšanu ehokardiogrāfijā. Ac-SDKP (800 μg/kg dienā) pievienošana novērsa lielāko daļu no šīm izmaiņām: samazinājās iekaisuma šūnu, rētas un sirds sieniņu sabiezēšana, un uzlabojās sirds darbība. Dati liecina, ka tas aizsargā sirdi, izslēdzot TGF-β/Smad3 "rētaudu slēdzi" un mazinot iekaisumu [7]. Turklāt tas samazina sirds rētas veidošanos ilgstošas hipertensijas gadījumā, nemainot pašu asinsspiedienu. Izmantojot klasisku asinsvadu modeli (2 nieres, 1 skava) žurkām, Rhaleb et al. ievadīja Ac-SDKP (400 µg/kg/dienā, subkutāni). Lai gan asinsspiediens un sirds hipertrofija palika paaugstināta, ārstēšana ar peptīdu ievērojami samazināja gan iekaisuma, gan proliferējošo šūnu daudzumu miokardā. Svarīgi, ka tas normalizēja intersticiālā kolagēna frakciju, samazinot to no aptuveni 10,1% hipertensīvajām žurkām līdz aptuveni 5,4%, kas ir gandrīz identisks līmenis kā kontroles dzīvniekiem (≈5,3%). Īsāk sakot, tas samazināja kaitīgos audu bojājumus pat tad, kad spiediena slodze palika nemainīga, kas liecina par tiešu lomu audu dziedēšanā [8]. Turklāt kombinācijā ar timozīnu-β4 Ac-SDKP veicina audu atjaunošanos pēc miokarda infarkta. Cavasin et al. aprakstā konstatēja, ka timozīns-β4 veicina gan šūnu migrāciju, gan izdzīvošanu. Tā atvasinājums Ac-SDKP sniedz papildu ieguvumus, darbojoties kā anti-fibrotisks līdzeklis hipertensijas gadījumā. Miokarda infarkta modeļos tika pierādīts, ka Ac-SDKP maina rēta veidošanos un mazina iekaisumu. Tas arī veicināja angiogenezi, kā pierādīts gan in vivo, gan ex vivo pētījumos. Turklāt Ac-SDKP samazināja sirds sieniņu plīsumu risku pelēm, tādējādi uzsverot tā terapeitisko potenciālu sirds un asinsvadu atjaunošanā. Ieguvumi daudzviet pārklājas, kas liecina, ka Ac-SDKP nes daļu no timozīna β4 terapeitiskā efekta. Tomēr pētnieks minēja, ka vēl ir nepieciešami pētījumi ar cilvēkiem, lai apstiprinātu šos laboratorijas rezultātus un pētījumus ar dzīvniekiem [9].

Turklāt Ac-SDKP samazina IL-1β izraisīto audu noārdīšanas fermentu aktivitāti. Rhaleb et al. pierādīja, ka pieaugušo žurku sirds fibroblastos interleikīns-1β (IL-1β), proiekaisuma citokīns,

ievērojami palielināja matriksa metaloproteināžu (MMP-2, MMP-9 un MMP-13) ekspresiju. Šie enzīmi noārda ekstracelulārā matriksa sastāvdaļas un veicina nelabvēlīgu remodelāciju. Ac-SDKP nemainīja MMP bazālo ekspresiju. Tomēr tas spēcīgi nomāca IL-1β izraisīto šo fermentu līmeņa paaugstināšanos. Vienlaikus Ac-SDKP palielināja metālproteināžu audu inhibitoru (TIMP-1 un TIMP-2), dabisko MMP aktivitātes inhibitoru, ekspresiju. Tas palīdzēja atjaunot matriksa aprites līdzsvaru. Ac-SDKP arī samazināja divu galveno signalizācijas ceļu aktivizāciju, kas veicina iekaisumu un proliferāciju: NF-κB un ERK/MAPK. Interesanti, ka IL-1β stimulācija šajā modelī nepalielināja kolagēna veidošanos. Ac-SDKP arī neietekmēja kolagēna sintēzi. Tas liek domāt, ka tā aizsargājošā loma ir saistīta ar selektīvu audu remodelēšanas līdzsvara atjaunošanu, nevis vispārējām kolagēna ražošanas izmaiņām. Kopumā šie rezultāti liecina, ka Ac-SDKP var aizsargāt miokardu no patoloģiskas remodelācijas, līdzsvarojot matriksa regulāciju [10].

Ac-SDKP pasargā žurkas no autoimūniem sirds bojājumiem. Izmantojot T-šūnu izraisīta miokardīta modeli, Nakagawa et al. ārstēja imunizētas Lewis žurkas ar Ac-SDKP un novēroja sirds funkcijas saglabāšanos gan sistolā, gan diastolā. Ārstēšana arī samazināja sirds paplašināšanos, samazināja rēta veidošanos un saglabāja veselīgāku miokarda struktūru. Histoloģiskā analīze parādīja mazāku infiltrējošo imūno šūnu, tostarp makrofāgu, dendrītšūnu un T limfocītu, skaitu. Vienlaikus ievērojami samazinājās galveno iekaisuma mediatoru, tostarp citokīnu (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), hemokīnu (CINC-1, IP-10), adhēzijas molekulu (ICAM-1, L-selektīns) un matriksa metaloproteināžu līmenis. Interesanti, ka Ac-SDKP nemainīja miozīnam specifisko autoantivielu vai antigēnam specifisko T šūnu atbildes reakciju līmeni. Tas norāda, ka tā kardioprotektīvā iedarbība galvenokārt ir saistīta ar imūno šūnu rekrutācijas samazināšanos un iekaisuma mediatoru inhibīciju, nevis ar izmaiņām autoantivielu veidošanā vai T-šūnu aktivizācijā [11].

Ac-SDKP mazina iekaisumu un kolagēna šķērssaišu veidošanos angiotenzīna II izraisītas hipertensijas gadījumā. González et al. žurkām trīs nedēļas ievadīja angiotensīnu II, un atsevišķa grupa tika ārstēta ar Ac-SDKP. Abās grupās asinsspiediens un sirds hipertrofija saglabājās paaugstināta, bet Ac-SDKP novērsa gan kopējā kolagēna, gan šķērsšūnu kolagēna palielināšanos. Šo aizsargājošo iedarbību izraisīja lizīlooksidāzes (LOX) mRNS un LOXL1 proteīna - enzīmu, kas atbildīgi par kolagēna šķērssaišu veidošanos un rēta stīvuma palielināšanos, - inhibīcija. Turklāt Ac-SDKP samazināja TGF-β ekspresiju, kavēja NF-κB aktivāciju un mazināja CD4⁺ un CD8⁺ T limfocītu un CD68⁺ makrofāgu infiltrāciju sirds audos. Svarīgi, ka CD4⁺ T šūnu pieplūdums korelēja ar LOXL1 ekspresiju, norādot uz mehānisko saikni starp imūno šūnu aktivitāti un fibrozi. Šie atklājumi uzsver, ka Ac-SDKP iedarbojas spēcīgi pretfibrotiski un pretiekaisuma iedarbīgi neatkarīgi no tā ietekmes uz asinsspiedienu [12].

Turklāt tas aizsargā sirdi pēc miokarda infarkta pelēm agrīnā un vēlīnā stadijā. Peng un citi pēc miokarda infarkta C57BL/6J pelēm ievadīja Ac-SDKP (1,6 mg/kg/dienā). Pirmajā nedēļā ārstēšana samazināja letālo sienas plīsumu skaitu, samazināja ICAM-1 līmeni, makrofāgu pieplūdumu un želatīna sagremošanas aktivitāti, inhibēja p53 un mazināja miokarda šūnu bojāeju; vienlaikus palielinājās mazo asinsvadu skaits bojājuma malā, kas liecina par labāku jaunu asinsvadu augšanu. Piektajā nedēļā sirdīs bija mazāk intersticiālā kolagēna, saglabāta struktūra, zemāks endoplazmatiskā retikuluma stresa (CHOP) līmenis un saglabāts SERCA2 (ļoti svarīgs kalcija metabolismam), kā arī kopumā labāka funkcija. Īsāk sakot, tas samazina agrīnos bojājumus un veicina veselīgāku ilgtermiņa pārbūvi [13].

Citā pētījumā Ac-SDKP samazina sirds rētas un uzlabo diastolisko funkciju diabētiskas kardiomiopātijas gadījumā. Castoldi et al. izraisīja žurkām diabētu un pēc diviem mēnešiem astoņas nedēļas lietoja Ac-SDKP (1 mg/kg/dienā ar minipumpām). Žurkām ar diabētu attīstījās augsts cukura līmenis, izteikta intersticiāla un perivaskulāra fibroze un augstāks TGF-β1 un fosfo-Smad2/3 līmenis sirdī. Ac-SDKP mazināja abu veidu fibrozi un samazināja TGF-β/Smad signalizāciju arī dzīvniekiem, kas saņēma AKE inhibitoru ramiprilu. Sirds ultrasonogrāfija parādīja, ka diabēts pasliktina sistolu un diastolu; insulīns un ramiprils atjaunoja abas funkcijas, bet Ac-SDKP daļēji uzlaboja diastolu (diastolisko funkciju). Šie dati uzsver antifibrotisko ieguvumu ar mērenu funkcijas uzlabošanos šajā modelī [14]. Turklāt tas pasargā koronāros asinsvadus no radiācijas bojājumiem un saglabā asins plūsmu. Žurku modelī ar krūšu kurvja apstarošanu Sharma et al. 18 nedēļas zemādas veidā ievadīja Ac-SDKP. Apstarošana samazināja asins plūsmu miera stāvoklī, nogalināja endotēlija šūnas, palielināja koronāro fibrozi un izjauca stingro savienojumu proteīnus (claudin-1, JAM-2). Tas atjaunoja normālu asins plūsmu, saglabāja endotēlija šūnas, samazināja fibrozi un atjaunoja ciešos savienojumus. Laboratorijas pētījumi parādīja, ka Ac-SDKP iekļūst endotēlija šūnās un samazina starojuma izraisīto reaktīvo skābekļa sugu līmeni; dzīviem dzīvniekiem iezīmētais peptīds dažu stundu laikā koncentrējās endotēlija šūnās. Šie rezultāti liecina par asinsvadu aizsardzību, mazāku oksidatīvo bojājumu un labāku mikrovaskulāro integritāti pēc apstarošanas [15]. Turklāt tas samazina stresa izraisītu rētaudu veidošanos sirds balsta šūnās. Cilvēka sirds fibroblastiem šūnas iepriekš apstrādāja ar Ac-SDKP (10 nM) un pēc tam apstrādāja ar tunikamicīnu (0,25 μg/ml), kas izraisa "olbaltumvielu stresu" šūnu fabrikā (endoplazmas retikulā). Ac-SDKP palīdzēja apturēt stresa nomāktās šūnas no pārāk lielas kolagēna ražošanas. Tas darbojās, nomierinot šūnu reakciju uz stresu, samazinot stresa proteīna CHOP aktivitāti un iekaisuma slēdža NF-κB aktivitāti. Tas samazināja arī IL-6 līmeni, kas ir iekaisumu izraisošais signāls. Kad CHOP tika ģenētiski samazināts, tas turpināja samazināt NF-κB un I tipa kolagēna aktivitāti gan olbaltumvielu, gan mRNS līmenī, apstiprinot to pašu ceļu [16]. Vienkāršāk sakot: stresa apstākļos tas palīdz šūnām izvairīties no pārmērīgas rēta proteīnu ražošanas.

Turklāt tas mazina TNF-α izraisīto asinsvadu gļotādas iekaisumu. Cilvēka koronāro artēriju endotēlija šūnās TNF-α stimulācija izraisīja ievērojamu ICAM-1 ekspresijas palielināšanos. Šai adhēzijas molekulai ir būtiska nozīme leikocītu adhēzijas veicināšanā pie asinsvadu virsmas. Iepriekšēja apstrāde ar Ac-SDKP ievērojami samazināja ICAM-1 līmeni atkarībā no devas. Mehānisma analīze parādīja, ka šo efektu izraisīja IKK → IκB → NF-κB signalizācijas kaskādes inhibīcija, kas ir būtiska iekaisuma gēnu ekspresijas aktivizēšanai. Interesanti, ka divi citi signalizācijas ceļi - p38 MAPK un ERK - nemainījās, kas norāda, ka Ac-SDKP selektīvi mijiedarbojas ar NF-κB ceļu, lai radītu pretiekaisuma iedarbību endotēlija šūnās [17]. Ac-SDKP palīdz saglabāt asinsvadu gļotādas mieru un samazina tās "lipīgumu" iekaisuma laikā. Turklāt tas novērš lielo artēriju rētas veidošanos angiotenzīna II izraisītas hipertensijas gadījumā, pat nesamazinot pašu spiedienu. Ar angiotensīnu II ārstētām žurkām Ac-SDKP samazināja kolagēna uzkrāšanos aortā un samazināja signālus (I un III tipa kolagēna mRNS), kas izraisa rētas veidošanos. Tas arī samazināja proteīnkināzes C hiperaktivitāti, oksidatīvo stresu, ICAM-1 un makrofāgu iekļūšanu asinsvadu sieniņā. Samazinājās fibrozes signāli (samazinājās TGF-β1 un Smad2 aktivitāte), bet palielinājās šī ceļa dabiskais inhibitors (Smad7). Asinsspiediens un aortas biezums saglabājās augsts, tātad šie ieguvumi asinsvadu sieniņai bija saistīti ar tiešu ietekmi uz audiem, nevis spiediena izmaiņām [18].

Ac-SDKP arī aizsargā sirdi no radiācijas bojājumiem. Žurkām, kas saņēma mērķtiecīgu krūškurvja apstarošanu, 18 nedēļas lietojot Ac-SDKP, tika saglabāta sirds funkcija, samazinājās ekstracelulārā matriksa uzkrāšanās un fibroze, samazinājās makrofāgu pieplūdums un sirds šūnu bojāeja. Samazinājās arī makrofāgu makrofāgu olbaltumvielas Mac-2 (galectin-3), kas izraisa fibrozi, līmenis un izdalīšanās. Ac-SDKP tika novērots makrofāgu iekšienē pie šūnas kodola un novērsa starojuma izraisīto Mac-2 izdalīšanos; ja fibroblastos nebija Mac-2, starojums izraisīja daudz vājākus rētas signālus [19]. Tas palīdz saglabāt veselīgāku asinsvadu un sirds audu stāvokli pēc apstarošanas, samazinot iekaisumu un rētaudu veidošanos.

Ac-SDKP plaušu veselībai (pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem)

Ac-SDKP uzrādīja spēcīgāku antifibrotisko iedarbību nekā timozīns-β4 plaušu modeļos. Pirmkārt, laboratorijas pētījumos, kuros tika izmantotas plaušu šūnas no cilvēkiem ar idiopātisku plaušu fibrozi (IPF), tas palēnināja pārmērīgu šūnu augšanu un samazināja divus TGF-β inducētus fibrozes signālus: α-SMA un kolagēnu. Savukārt pelēm, kurām tika ievadīts bleomicīns, lai izraisītu plaušu bojājumus, timozīns-β4 palīdzēja agrīnā stadijā (7. dienā), samazinot iekaisumu un agrīno rētas veidošanos, bet neapturēja fibrozi vēlākās stadijās (14.-21. dienā). Šie secinājumi liecina, ka Ac-SDKP bloķē sākotnējās rētas veidošanās stadijas šūnās un var nodrošināt stabilāku un ilglaicīgāku pretfibrotizējošu iedarbību nekā tā prekursors timozīns-β4 [20]. Turklāt tas kavē ar silīcija dioksīdu saistīto plaušu rētas veidošanos, atjaunojot KIF3A un izslēdzot β-katenīna signalizāciju.

. Jo īpaši silikozes gadījumā KIF3A līmenis pacientu paraugos un žurku plaušās bija zems. Kad KIF3A tika atjaunots, samazinājās β-katinīna un tā pakārtoto virzītājspēku MRTF-A un SRF aktivitāte, tādējādi palēninot ar rētaudu veidošanos saistīto pāreju no epitēlija uz miofibroblastiem (EMyT). Tas konsekventi palielināja KIF3A funkciju un līdz ar to samazināja β-katinīna/MRTF-A/SRF signalizāciju. Tomēr, tiklīdz KIF3A tika likvidēts, Ac-SDKP zaudēja šīs priekšrocības, apstiprinot, ka KIF3A ir būtiska tā antifibrotiskajai darbībai [21].

Citā pētījumā Ac-SDKP kombinācijā ar VIP mazināja ar HOPS saistītās izmaiņas, ko izraisīja cigarešu smēķēšana pelēm. Tas samazināja oksidatīvo bojājumu (zemāks MDA līmenis), rētaudu veidošanos (zemāks hidroksiprolīna līmenis) un galveno fibrozes izraisītāju (zemāks TGF-β līmenis). Vienlaikus samazinājās iekaisuma citokīnu (TNF-α, IL-1β, IL-6) līmenis un uzlabojās antioksidatīvā aizsardzība (lielāka SOD aktivitāte). Līdz ar to mikroskopā redzamajos plaušu audos bija mazāk iekaisuma un mazāk strukturālās pārbūves. Šo vielu kombinācija nodrošināja antioksidatīvu, pretiekaisuma un pretfibrotisku iedarbību dūmu izraisīta bojājuma modelī [22, 23]. Ac-SDKP arī uzrādīja nozīmīgus rezultātus gan bleomicīna izraisītas plaušu fibrozes profilaksē, gan ārstēšanā. CD-1 pelēm Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.), ko ievadīja no 0. dienas vai 7. diena uzlaboja izdzīvošanu un samazināja bleomicīna izraisīto svara zudumu. Turklāt plaušās bija mazāks pietūkums un mazāk invazīvu imūnšūnu, veselīgāka audu struktūra un mazāka fibroze: samazinājās gan kolagēna krāsojums, gan šķīstošā kolagēna līmenis. Mehāniski samazinājās pro-fibrotizējošie IL-17 un TGF-β signāli, kā arī α-SMA, kas norāda uz mazāku miofibroblastu skaitu. Svarīgi, ka ieguvumi bija vērojami gan agrīnā (profilaktiskā), gan novēlotā (terapeitiskā) terapijā [24]. Turklāt tas samazina silikozes izraisītu plaušu fibrozi, izmantojot P-HSP27/SNAI1 ceļu. Žurkām silikoze izraisīja P-HSP27, SNAI1, α-SMA un kolagēna I/III palielināšanos plaušu audos. Turpretī Ac-SDKP, ko ievadīja vai nu pirms iedarbības, vai pēc slimības sākuma, samazināja visus šos marķierus un samazināja gan P-HSP27, gan α-SMA pozitīvo šūnu skaitu, veicot attēlveidošanu. Svarīgi, ka tā ievadīšana veselām kontrolēm nemainīja proteīnu ekspresiju, kas liecina, ka tā iedarbība ir selektīva attiecībā uz slimajām plaušām [25].

Turklāt vairākos pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta spēcīga antifibrotiska iedarbība. Metaanalīzē, kurā iekļauti 18 randomizēti pētījumi (428 dzīvnieki, 2008-2021), konstatēts, ka Ac-SDKP samazina vairākus fibrozes signālus, salīdzinot ar neārstētiem modeļiem: α-SMA (SMD -2,44), I tipa kolagēna (SMD -5,36), III tipa kolagēna (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) un plaušu mezglu laukumu (SMD -3,07).

-1,80); visi P<0,001. Turklāt hidroksiprolīns, kolagēna ķīmiskais rādītājs, arī ievērojami mainījās [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], kas atbilst ietekmei uz kolagēna apgrozījumu. Šie rezultāti liecina, ka Ac-SDKP konsekventi palēnina fibrozi plaušu slimību modeļos [26]. Citā pētījumā tas samazināja TGF-β un CTGF līmeni, kavējot ar silīcija dioksīdu saistīto plaušu rētas veidošanos žurkām. Žurkām tika ievadīts silīcija dioksīds, lai izraisītu fibrozi, un pēc tam profilaktiski vai terapeitiski lietots Ac-SDKP (800 μg/kg dienā). Salīdzinot ar silikozes kontroles grupu, TGF-β1 (līdz ~0,244 ± 0,016) un CTGF (līdz ~0,241 ± 0,017) proteīnu līmenis ārstētajās plaušās ievērojami samazinājās. Līdzīgi arī mRNS līmenis

samazinājās, un CTGF mRNS bija ievērojami zemāka, salīdzinot ar modeļa grupām (P<0,05). Profilakses grupā gan TGF-β1 olbaltumvielu, gan mRNS līmenis bija ievērojami zemāks nekā 8 nedēļu silikozes modeļa grupā (P<0,05). Visbeidzot, plaušu histoloģija apstiprināja mazāku fibrozi [27]. Turklāt tas kavē kolagēna uzkrāšanos un uzlabo plaušu struktūru silikozes gadījumā. Žurkas, kas bija pakļautas silikozes iedarbībai, saņēma Ac-SDKP vai nu pēc traumas (ārstēšana), vai 48 stundas pirms iedarbības (profilakse). Ārstētajās grupās, salīdzinot ar silikozes modeļiem, silikozes mezglu platība samazinājās līdz 84,28% un 67,93%, hidroksiprolīna - līdz 70,89% un 58,18%, I tipa kolagēna - līdz 71,08% un 58,13% un III tipa kolagēna - līdz 80,13% un 70,70% (attiecīgajos laika posmos). Profilaktiskajās grupās, salīdzinot ar 8 nedēļu silikozes modeli, mezgliņu daudzums samazinājās līdz 61,13%, hidroksiprolīna - līdz 60,27%, bet I un III tipa kolagēna - līdz 40,13% un 65,77%. Attiecīgi HE un VG krāsojums uzrādīja vieglāku fibrozi. Tas samazināja gan kolagēna saturu, gan redzamo rētu veidošanos [28].

Turklāt tas aizsargā plaušas un kaulus, nomierinot makrofāgu ceļus silīcija dioksīda iedarbības laikā. Žurkām un šūnu modeļos silīcija dioksīds aktivizēja TLR4 un RANKL, izraisot plaušu iekaisumu un osteoklastu izraisītu kaulu resorbciju. Turpretī ārstēšana ar Ac-SDKP nomāca TLR4 un RANKL signalizēšanu, aizsargāja plaušu elastīnu, mazināja plaušu iekaisumu un makrofāgu aktivāciju. Tajā pašā laikā kaulos Ac-SDKP bloķēja osteoklastu diferenciāciju un palīdzēja saglabāt kaulu blīvumu un mikroarhitektūru. Šie rezultāti norāda uz dubultu aizsardzību: veselīgākas plaušas un stabilāki kauli ar silīcija dioksīdu saistītu slimību gadījumā [29]. Tas arī samazina plaušu rētas, kavējot rētas veidojošo šūnu nobriešanu. TGF-β1 parasti stimulē plaušu atbalsta šūnas (fibroblastus) pārveidoties par miofibroblastiem un ražot papildu kolagēnu. Ja Ac-SDKP ievadīja pirms TGF-β1, α-SMA un kolagēna līmenis samazinājās, kā arī samazinājās TGF-β1 un tā receptora līmenis. Pēc tam žurkām ar silīcija dioksīda izraisītu plaušu bojājumu, ievadot Ac-SDKP pirms vai pēc iedarbības, samazinājās TGF-β1 līmenis, RAS signāli un SRF aktivitāte, kā arī samazinājās α-SMA pozitīvo miofibroblastu skaits plaušu mezglos. Rezultātā samazinājās kolagēna uzkrāšanās, kas liecina par aizsardzību pret fibrozi [30, 31]. Turklāt Ac-SDKP aizsargā alveolāro gļotādu, neļaujot epitēlija šūnām pārveidoties par rētas veidojošām šūnām. Bojājumu signālu, piemēram, silikozes un TGF-β1, ietekmē epitēlija marķieri (E-kadherīns, SP-A) samazinās, bet mezenhīma un fibrozes marķieri (vimentīns, α-SMA, kolagēns I/III) palielinās. Lietojot Ac-SDKP, šīs nelabvēlīgās izmaiņas tika novērstas: epitēlija identitāte saglabājās, fibrozes marķieri samazinājās un TGF-β1/ROCK1 ceļš tika vājināts. Līdz ar to jutīgā alveolārā virsma palika tuvāka normālai un mazāk pakļauta rētas veidošanai [32]. Turklāt tas mazina "olbaltumvielu fabrikas" stresu un alveolāro šūnu bojāeju, kas savukārt samazina plaušu rētas veidošanos. Silikozes gadījumā šūnās parādās augsti ER stresa signāli (GRP78, fosforilēta PERK un eIF2α), CHOP un kaspāze-12, un daudzas šūnas iet bojā. Lietojot Ac-SDKP, kā arī ER stresa blokatoru 4-PBA, šie stresa marķieri samazinājās, šūnu bojāeja samazinājās šūnu testos un žurkām, kā arī samazinājās plaušu kolagēna daudzums. Kopumā, nomierinot PERK/eIF2α/CHOP ceļu un kaspāzi-12, Ac-SDKP palīdz aizsargāt epitēlija slāni un palēnina fibrozes progresēšanu [33].

Ac-SDKP nieru veselībai (pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem)

Ac-SDKP pasargā nieres vilkēdes gadījumā, nesamazinot asinsspiedienu. Nakagawa et al (2017) pierādīja, ka ar vilkēzi slimajām NZBWF1 pelēm tas saglabāja nieru filtrus (mazāk glomerulārās sklerozes) un samazināja vispārējos bojājumus, nesamazinot sistolisko asinsspiedienu. Lietojot Ac-SDKP, smagas hipertensijas, urīna albumīna un priekšlaicīgas nāves iestāšanās notika vēlāk, taču šie kavējumi nebija statistiski nozīmīgi [34]. Viela arī aizsargā nieru funkciju sāls stresa laikā. Worou et al (2015) pētīja sāls jutīgas Dāla žurkas, kuras sešas nedēļas tika ārstētas ar 800 vai 1600 µg/kg dienā. Sāļās diētas rezultātā asinsspiediens turpināja paaugstināties, bet nierēs bija mazāks iekaisums, mazāka fibroze un veselīgāki filtri. Tikai lielāka deva samazināja albumīna līmeni urīnā pret sāli jutīgām žurkām. Izturīgākajam celmam (SS13BN) abas devas novērsa albumīna noplūdi un strukturālos bojājumus [35]. Tas norāda, ka aizsargājošais efekts bija neatkarīgs no asinsspiediena. Peptīds mazina arī imunoloģiski mediētus nieru bojājumus vilkēdes gadījumā. Liao et al (2015) konstatēja, ka 20 nedēļu laikā ārstētajām lupus nosliecei pakļautajām pelēm bija labāka nieru funkcija, lai gan lupus autoantivielu līmenis bija nemainīgs. Nierēs bija mazāk invazīvu imūnšūnu, piemēram, makrofāgu un T-šūnu. Tādi iekaisuma signāli kā citokīni un hemokīni bija mazāki, un komplementa proteīnu (C5-9), RANTES, MCP-5 un ICAM-1 aktivācija bija nomākta. Rezultātā saglabājās filtrācijas funkcija un samazinājās mikroskopiskie bojājumi [36].

Citā pētījumā konstatēts, ka, neraugoties uz pastāvīgi augstu asinsspiedienu, tas novērš ar hipertensiju saistītus nieru bojājumus. Rhaleb et al (2011) parādīja, ka ar DOCA sāls šķīdumu ārstētām pelēm Ac-SDKP (800 μg/kg/dienā 12 nedēļas) samazināja nieru rētas (kolagēna), filtrācijas matriksa paplašināšanos un monocītu/makrofāgu pieplūdumu, bet asinsspiediens palika paaugstināts. Svarīgi, ka normalizējās albumīna līmenis urīnā - no 41 ± 5 µg līdz 13 ± 3 µg uz 10 g ķermeņa svara dienā, tuvojoties kontroles līmenim - un daļēji atjaunojās nefrīna (galvenā filtrācijas spraugas proteīna) zudums [37]. Tādējādi Ac-SDKP aizsargāja filtrācijas barjeru un mazināja rētas veidošanos neatkarīgi no asinsspiediena. Turklāt tas aizsargā pret rētas veidošanos un diabēta izraisītu nieru disfunkciju. Shibuya et al (2005) parādīja, ka db/db pelēm ar 2. tipa diabētu astoņu nedēļu ilga Ac-SDKP lietošana ar minisūkņu palīdzību izraisīja aptuveni trīskāršu Ac-SDKP koncentrācijas pieaugumu plazmā, nemainoties cukura līmenim asinīs. Rezultātā tika novērsta glomerulārā tūska, pārmērīga mesangiālā matriksa proliferācija un ekstracelulārā matriksa uzkrāšanās, un kreatinīna līmenis plazmā tuvojās normai. Samazinājās arī albumīnūrija, lai gan samazinājums nebija statistiski nozīmīgs. Mehāniski tas bloķēja Smad3 iekļūšanu šūnas kodolā, tādējādi samazinot ar fibrozi saistīto TGF-β/Smad signalizāciju [38]. Turklāt Ac-SDKP samazina nieru rētas veidošanos diabēta gadījumā, un tas ir papildu ieguvums līdzās AKE inhibīcijai. Castoldi et al (2013) izraisīja žurkām diabētu un pēc tam ievadīja Ac-SDKP (1 mg/kg dienā), ramiprilu (3 mg/kg dienā), abas zāles kopā vai placebo. Vispirms neārstētām diabēta žurkām attīstījās augsts cukura līmenis asinīs, augstāks albumīna līmenis urīnā (albumīnūrija), nieru fibroze.

nieru fibrozi un samazinātu glomerulārā nefrīna līmeni. Lietojot tikai Ac-SDKP, samazinājās nieru fibroze, bet albumīnūrija neuzlabojās. Lietojot ramiprilu, samazinājās gan albumīnūrija, gan fibroze un atjaunojās nefrīna līmenis. Svarīgi, ka Ac-SDKP kombinācija ar ramiprilu izraisīja lielāku fibrozes samazināšanos nekā tikai ramiprils, lai gan albumīnūrija vairs neuzlabojās. Ac-SDKP samazina fibrozi diabētiskās nefropātijas gadījumā un pastiprina AKE inhibitoru antifibrotisko aizsardzību bez papildu ieguvuma albumīnūrijas gadījumā [39].

Interesanti, ka Zhang et al (2022) ir izstrādājuši bioloģiski iedvesmotu divu tīklu hidrogēlu, kas sastāv no želatīna un kurkumīna-cinka, pārklāta ar DOPA un funkcionalizēta ar imobilizētu Ac-SDKP. Šī sistēma tika izstrādāta, lai pārvarētu brīvo zāļu ierobežojumus, tostarp sliktu šķīdību, absorbciju un stabilitāti. In vivo lietošana daļēji nefrektomētās žurku nierēs parādīja, ka hidrogēls konsekventi samazināja vietējo fibrozi, veicināja angiogenezi un stimulēja jaunu nieru kanāliņu veidošanos. Materiālu testēšana apstiprināja atbilstošu porainību, mehānisko izturību un biosaderību, kas vēl vairāk apstiprina tā terapeitisko potenciālu [40]. Salīdzinošie pētījumi arī uzsver atšķirīgo un no stadijas atkarīgo timozīna-β4 (Tβ4) iedarbību. Zuo et al (2013) izmantoja vienpusējas urīnvada obstrukcijas modeļus savvaļas tipa un PAI-1 gēnu izslēgtām pelēm, lai novērtētu Ac-SDKP, Tβ4 un Tβ4 kombinācijā ar prolil oligopeptidāzes (POP) inhibitoru. Ac-SDKP konsekventi samazināja fibrozi abos genotipos, par ko liecināja mazāka kolagēna un fibronektīna izgulsnēšanās, mazāks aktivēto miofibroblastu un makrofāgu skaits un mazāka pro-fibrotiskā signalizācija [41]. Turklāt Wang et al (2010) pierādīja, ka Ac-SDKP nomāc nieru iekaisumu un obstrukcijas izraisītu fibrozi. Žurkām ar vienpusēju urīnvada obstrukciju 14 dienu ārstēšana samazināja tubulointersticiālo rētas veidošanos un iekaisuma izmaiņas histoloģiskajā izmeklēšanā. Peptīds samazināja nieru makrofāgu infiltrāciju (ED-1) un samazināja MCP-1, NF-κB, α-SMA un TGF-β1 proteīnu līmeni tubulārajās un intersticiālajās šūnās. Samazinājās arī MCP-1 un TGF-β1 gēnu ekspresija, kas norāda, ka tas samazināja gan iekaisuma transportu, gan ekstracelulārā matriksa aktivāciju, kas ir galvenie nieru fibrozes veicinātāji [42]. Papildu pierādījumi ir iegūti hipertensijas modeļos ar hronisku nieru bojājumu. Liao et al (2010) žurkām pēc 5/6 nefrektomijas ievadīja Ac-SDKP 800 µg/kg dienā pirms bojājuma (profilakse) vai pēc bojājuma (reversija). Neraugoties uz pastāvīgu hipertensiju un kreisā kambara hipertrofiju, ārstēšana abās grupās samazināja albumīnūriju, makrofāgu infiltrāciju un nieru kolagēna līmeni. Daļēji saglabājās vai atjaunojās arī nefrīna zudums glomerulos, kas liecina par uzlabotu filtrācijas barjeras integritāti. Šie atklājumi uzsver, ka peptīds nodrošināja nieru aizsardzību gan agrīnās, gan progresējošās slimības stadijās, galvenokārt pateicoties pretiekaisuma un antifibrotiskai iedarbībai, nevis asinsspiediena kontrolei [43].

Aldosterona un sāls hipertensijas gadījumā peptīds samazināja rētas gan sirdī, gan nierēs, neietekmējot asinsspiedienu. Peng et al (2001) pētīja žurkas, kurām tika izņemta viena niere un kuras tika

sešas nedēļas saņēma aldosteronu un sāli. Šī ārstēšana paaugstināja asinsspiedienu, palielināja sirds un nieru darbību un palielināja rētaudu (kolagēna) un šūnu augšanas marķieru (PCNA) daudzumu. Ac-SDKP lietošana, jo īpaši lielākā devā - 800 μg/kg dienā, ievērojami samazināja kolagēna un PCNA daudzumu atkarībā no devas. Svarīgi, ka asinsspiediens un orgānu palielināšanās palika nemainīga, savukārt mazāka deva (400 µg/kg dienā) deva daļēju ieguvumu [44]. Imūnmediētas nieru slimības gadījumā peptīds uzlaboja nieru funkciju un samazināja fibrozi. Omata et al (2006) četras nedēļas ārstēja žurkas ar anti-GBM nefrītu, sākot 14 dienas pēc slimības sākuma, ar Ac-SDKP 1 mg/kg dienā. Salīdzinot ar neārstētiem dzīvniekiem, tas samazināja olbaltumvielu līmeni urīnā, samazināja urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju plazmā un uzlaboja kreatinīna klīrensu. Audu analīze parādīja mazāku glomerulāro sklerozi un intersticiālo fibrozi. Mehāniski tas samazināja fibronektīna, kolagēna un TGF-β1 līmeni, samazināja Smad2 signalizāciju, palielināja Smad7 un samazināja makrofāgu uzkrāšanos nieru audos [45]. Cukura diabēta gadījumā peptīds bloķēja nieru rētas veidošanos, neļaujot asinsvadu šūnām transformēties par rētas veidojošām šūnām. Nagai et al (2014) parādīja, ka Ac-SDKP atjaunoja dabiskos aizsargceļus, tostarp let-7 mikroRNA un FGF receptoru signalizāciju, kas bija nomākti diabēta dēļ. Rezultātā tas samazināja fibrozi un endotēlija-mezenhīma pāreju (EndMT). Svarīgi, ka tā kombinācija ar AKE inhibitoru uzlaboja nieru aizsardzību pat vairāk nekā AKE inhibīcija vien [46].

Citā pētījumā peptīds atjaunoja veselīgu nieru vielmaiņu un samazināja fibrozi. Srivastava et al (2020) salīdzināja AKE inhibitorus, ARB, Ac-SDKP un to kombinācijas pelēm ar diabētu. Viņi arī bloķēja tā dabisko veidošanos ar prolīna oligopeptidāzes inhibitoru (POPi). Rezultāti parādīja, ka Ac-SDKP mediēja AKE inhibitoru iedarbību, pārprogrammējot nieru metabolismu: tika atjaunots SIRT3, uzlabojās mitohondriālā taukskābju oksidācija un samazinājās patoloģiska glikozes izmantošana. Turpretī POPi samazināja dabisko līmeni, paātrināja fibrozi un izjauca metabolisko līdzsvaru. Svarīgi, ka AKE inhibitori (bet ne ARB) daļēji atjaunoja tās līmeni un mazināja fibrozi. Gan AKE inhibitori, gan Ac-SDKP samazināja mezenhimālo pārbūvi un samazināja kolagēna I un fibronektīna līmeni diabētiskajās nierēs [47].

Vēža terapijā Ac-SDKP analogs palīdzēja saglabāt asins šūnas ķīmijterapijas laikā. Carde et al (1992) pārbaudīja seraspenīdu dubultaklā, krusteniskā I-II fāzes pētījumā, kurā piedalījās 53 pacienti, kas saņēma citarabīnu vai ifosfamīdu. Salīdzinot ar kontroles periodiem, pacientiem, kas ārstēti ar seraspenīdu, bija labāka perifēro asins šūnu aizsardzība pret ķīmijterapijas toksicitāti. Tas tika labi panests, un tam netika konstatēta nevēlama ietekme. Šie rezultāti liecina, ka Ac-SDKP līdzīgie peptīdi var aizsargāt kaulu smadzenes citotoksiskas ārstēšanas laikā [48]. Citā pētījumā peptīds nesamazināja asins toksicitāti, bet bija drošs. Cappelaere et al (1995) pētīja 84 pacientus ar progresējušu plakanšūnu karcinomu, kuri saņēma karboplatīnu un nepārtrauktu 5-fluorouracila devu kopā ar

placebo vai goralatīdu (Ac-SDKP) 12,5 vai 62,5 µg/kg dienā. Veicot 221 ķīmijterapijas ciklu, starp grupām netika konstatētas nekādas atšķirības zemākajos leikocītu, granulocītu, trombocītu vai hemoglobīna rādītājos. Arī toksicitātes ilgums palika nemainīgs. Tomēr anēmija un limfopēnija bija biežāk sastopama goralatīda terapijas laikā. Kopumā zāles tika labi panestas, bet šajās devās tās nenovērsa ar ķīmijterapiju saistīto asins šūnu zudumu [49].

Gan 1., gan 2. tipa diabēta gadījumā peptīds uzlaboja rētas veidošanos un nieru darbību. Nitta et al (2016) ārstēja CD-1 peles ar streptozotocīna izraisītu 1. tipa diabētu un db/db peles ar 2. tipa diabētu ar perorālu Ac-SDKP, imidaprilu (AKE inhibitoru) vai abām zālēm kopā. Perorāla ārstēšana atsevišķi vai kombinācijā samazināja glomerulāro sklerozi un tubulointersticiālo fibrozi. Cistatīna C līmenis plazmā, kas ir paaugstināts nieru slimību gadījumā, atgriezās normālā līmenī. Visas terapijas atjaunoja pret fibrozi vērsto mikro RNS (miR-29 un let-7) nomākumu, un lielākais uzlabojums tika novērots grupā, kas saņēma kombinēto terapiju. Peptīdu līmenis urīnā bija visaugstākais grupā, kas saņēma kombinēto terapiju, kas norāda uz uzlabotu sistēmisko iedarbību [50]. Imūnmediētas nieru slimības gadījumā tas samazināja olbaltumvielu līmeni urīnā un mazināja iekaisumu un fibrozi. Tan et al (2012) 8 nedēļas pelēm ar vilkēdi ievadīja MRL/lpr 1,0 mg/kg/dienā. Salīdzinot ar neārstētām pelēm ar vilkēzi, peptīdu saņēmušajām pelēm bija mazāka proteinūrija un labāka nieru funkcija. Nieru audos bija mazāk infiltrējošo T šūnu un makrofāgu. Mehāniski samazinājās NF-κB aktivācija un TNF-α veidošanās, kā arī pro-fibrotisko marķieru (TGF-β1, α-SMA un fibronektīna) daudzums. Smad2/3 fosforilēšana tika nomākta un Smad7 palielinājās. Svarīgi, ka imūnkompleksu izgulsnēšanās un antidsDNA antivielu līmenis nemainījās, kas liecina, ka ieguvumi bija saistīti ar iekaisuma un fibrozes samazināšanos, nevis antivielu veidošanās izmaiņām [51].

Aptaukošanās un liela sāls patēriņa gadījumā tas aizsargā nieres, samazinot iekaisumu, fibrozi un pat asinsspiedienu. Maheshwari et al. (2018) pētīja Zucker liesās (ZL) un Zucker aptaukojušās (ZO) žurkas, kuras 8 nedēļas baroja ar normālu sāls daudzumu (0,4%) vai lielu sāls daudzumu (4%), turklāt ZO apakšgrupā saņēma

1,6 mg/kg/dienā. Augsts sāls saturs abās grupās pasliktināja nieru iekaisumu un fibrozi, un aptaukojušajām žurkām bija vissmagākā makrofāgu infiltrācija (87,8 ± 10,8 pret 19,14 ± 1,5 šūnas/mm² liesajām žurkām). Ārstēšana samazināja makrofāgu infiltrāciju aptaukojušām žurkām līdz 32,18 ± 2,4 šūnām/mm² (P<0,05) un samazināja glomerulāro sklerozi, kā arī intersticiālo fibrozi gan garozā, gan smadzenēs (P<0,05). Arī ar sāli barotu aptaukojušos žurku sistoliskais asinsspiediens samazinājās no 164 ± 6,9 līdz 144,05 %.

± 14,1 mmHg (P=0,004). Albuminūrija aptaukojušām žurkām bija augstāka nekā liesām žurkām, bet to būtiski nemainīja sāls uzņemšana vai ārstēšana [52].

Ac-SDKP smadzeņu un nervu veselībai (pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem).

Aizsardzība Parkinsona slimības modeļos

Šis peptīds palīdz aizsargāt dopamīnu ražojošos neironus un veicina labākas motoriskās prasmes un atmiņu Parkinsona slimības modeļos. Kamarehei un Zahednasab (2025) pirmie šūnu eksperimentos pierādīja, ka SH-SY5Y nervu šūnas, iepriekš apstrādājot ar 20 nM šī peptīda, tika pasargātas no 6-OHDA - toksīna, ko parasti izmanto Parkinsona slimības imitācijai. Pētījumos ar žurkām pēc 6-OHDA smadzeņu bojājumiem, lietojot 800 μg/kg dienas devas, tika saglabāts vairāk dopamīna neironu un samazināta šūnu bojāeja, samazinot kaspāzes-3 un kaspāzes-12 aktivitāti. Ārstētajām žurkām tika novērota arī labāka kustību koordinācija, uzlabojās telpiskā atmiņa un mazinājās trauksmes un depresijas simptomi. Mehāniski ieguvumi bija saistīti ar samazinātu oksidatīvo stresu, mazinātu endoplazmatiskā retikuluma (ER) stresu un samazinātu iekaisuma signālu smadzenēs, kas veicina neironu izdzīvošanu un reģenerāciju [53].

Reģenerācija pēc muguras smadzeņu traumas

Tas arī paātrina atveseļošanos un novirza iekaisumu uz dziedināšanu pēc muguras smadzeņu traumas. Hashemizadeh et al (2022) ievadīja 0,8 mg/kg zemādas Wistar žurkām vienu reizi dienā septiņas dienas, sākot divas līdz sešas stundas pēc muguras smadzeņu bojājuma, ko izraisīja svara kritums. Salīdzinot ar neārstētiem dzīvniekiem, ārstētās žurkas atguva labākas staigāšanas spējas, zaudēja mazāk motorisko neironu un tām bija zemāks TNF-α (proiekaisuma signāls) un kaspāzes-3 līmenis. Tajā pašā laikā palielinājās mRNS līmenis CD206, kas ir M2 makrofāgu pronovecošanās marķieris. Veicot audu izmeklējumus, tika konstatēti mazāki bojājumu apgabali. Kopumā ārstēšana mainīja imūnsistēmas reakciju no bojājošas M1 tipa aktivitātes uz aizsargājošu M2 tipa aktivitāti, un tas deva gan funkcionālus, gan strukturālus ieguvumus [54].

Aizsardzība pēc smadzeņu traumas (TBI)

Ac-SDKP palīdz aizsargāt smadzenes un veicina smadzeņu atjaunošanos, ja to lieto drīz pēc traumas gūšanas. Zhang et al (2017) žurkām izraisīja kontrolētus galvas smadzeņu garozas bojājumus un ievadīja šo līdzekli (0,8 mg/kg/dienā) ar minipumpas palīdzību trīs dienas, sākot vienu stundu pēc bojājuma. No 7. līdz 35. dienai uzlabojās sensomotorā testa rezultāti, un 33.-35. dienā uzlabojās arī telpiskās mācīšanās rezultāti salīdzinājumā ar kontroles grupu (p < 0,05). Līdz pētījuma beigām bija samazinājies garozas bojājumu apjoms un hipokampa neironu zudums, savukārt asinsvadu augšana, jaunu neironu veidošanās un dendrītisko smaiļu blīvums bija lielāks. Agrīna ārstēšana arī samazināja fibrīna uzkrāšanos un vājināja imūno šūnu aktivizāciju. Mehāniski testi parādīja, ka TGF-β1/NF-κB signalizācijas bloķēšana izskaidro lielāko daļu pretiekaisuma efekta [55].

Ieguvumi, ja slimība ir līdzīga multiplās sklerozes (MS) slimībai.

Tas arī mazina smadzeņu stresu un iekaisumu multiplās sklerozes modeļos. Pejman et al (2020) pakļāva C57BL/6 peles eksperimentālajam autoimūnajam encefalomielītam (EAE). Parasti EAE palielina ER stresa marķierus (kaspāze-12, CHOP, PDI), oksidatīvo stresu un imūno šūnu pieplūdumu hipokampā. Ārstēšanas laikā samazinājās kaspāzes-12 un CHOP līmenis oligodendrocītos, samazinājās kaspāzes-3 aktivācija, samazinājās ROS oksidācija un lipīdu peroksidācija, uzlabojās antioksidantu kapacitāte un samazinājās IL-6/IL-1β līmenis. Smadzeņu skenēšana apstiprināja mazākus hipokampa bojājumus un mazāku imūno šūnu infiltrāciju, kas norāda uz lēnāku slimības progresēšanu [56].

Ac-SDKP aknu veselībai (pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem)

Ķīmisko vielu izraisītas aknu rētas palēnināšana

Ac-SDKP peptīds palīdz aizsargāt aknas no ķīmiskiem bojājumiem, regulējot galveno gēnu kontroles slēdzi un augšanas ceļu. Wei et al. (2022) pētīja žurkas ar tetrahloroglekļa (CCl₄) izraisītiem aknu bojājumiem un konstatēja, ka stellātu šūnas - galvenās rēta veidojošās aknu šūnas - iet bojā mazāk. Samazinājās arī fibroze. Mehānisma testi parādīja, ka ārstēšana samazināja WTAP - fermenta, kas pievieno RNS m⁶A marķierus - līmeni. Šīs izmaiņas stabilizēja RNS Ptch1 un pielāgoja Hedgehog ceļa, kas ir galvenais rētaudu veidošanās virzītājspēks, aktivitāti. Kopumā rezultāti liecina par antifibrotisku iedarbību, izmantojot WTAP/m⁶A/Ptch1 ceļu, kas regulē Hedgehog signalizāciju [59].

Aizsardzība žultsceļu izraisītas fibrozes gadījumā

Ac-SDKP aizsargā aknas arī tad, ja žults nosprostojuma dēļ veidojas rētaudi. Zhang et al (2012) izmantoja žurku žultsvadu ligācijas (BDL) modeli un divas nedēļas nepārtraukti ārstēja žurkas. Salīdzinot ar neārstētiem dzīvniekiem, tiem, kuri saņēma peptīdu, bija nomākta TGF-β1 signalizācija un zemāks ar aktivētām zvaigznveida šūnām saistīto marķieru (α-SMA, FSP-1) līmenis. Samazinājās arī ar kolagēnu saistīto gēnu (Col I, Col III) un aprites enzīmu (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2) ekspresija. Uzlabojās ar aknu funkciju saistītie asins marķieri - ALT, AST, bilirubīna un protrombīna laiks tuvojās normai. Veicot audu preparātus, tika novērots mazāks tuklo šūnu skaits, mazāka kolagēna uzkrāšanās un vispārēja fibrozes un iekaisuma samazināšanās [60].

Dabiskās aizsardzības un atjaunošanas signālu uzturēšana

Tas palīdz aknām saglabāt dabisko izturību ilgstošu ķīmisku bojājumu laikā. Chen et al (2010) atklāja, ka, ilgstoši pakļaujot aknas CCl₄ iedarbībai, dabiskais peptīda līmenis laika gaitā samazinājās. Aizstājot to ar infūziju (800 μg/kg dienā astoņas nedēļas), tika saglabāts sākotnējais līmenis un samazināts aknu bojājums, iekaisums un fibroze. Samazinājās aknu enzīmu līmenis asinīs, samazinājās CD45⁺ iekaisuma šūnu skaits.

un samazinājās kolagēna un α-SMA nogulšņu daudzums. Samazinājās pro-fibrotiskie signāli, piemēram, TGF-β1 un fosfo-Smad2/3, bet palielinājās ar atjaunošanu saistītie signāli, piemēram, BMP-7 un fosfo-Smad1/5/8. Veicot šūnu testus, tas tieši bloķēja zvaigžņveida šūnu aktivāciju, apstiprinot antifibrotisko iedarbību šūnu līmenī [61].

Ac-SDKP ādas un audu atjaunošanai (pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem) H3. Hidrogela ādas līme, lai paātrinātu dzīšanu un samazinātu rētas veidošanos

Ac-SDKP pārnēsāšanai un izdalīšanai tika izstrādāts īpašs uz celulozes bāzes izgatavots ādas līme (Dopa-OCMC-PAA, salīdzinot ar OCMC-PAA). Abas versijas uzrādīja labus uzbriešanas un noārdīšanās profilus, augstu mehānisko stiprību un drošumu lietošanai ar šūnām, bet Dopa-OCMC-PAA darbojās vislabāk. Pelēm ar aknu asiņošanu šī līme ātrāk apturēja asiņošanu. Testos ar fibroblastiem tas palielināja par audu pārbūvi atbildīgo enzīmu (MMP-1 un MMP-3) līmeni, vienlaikus samazinot kolagēna gēnu aktivitāti. Trušiem ar sabiezējušām ausu rētām Dopa-OCMC-PAA kombinācijā ar peptīdu samazināja rētas rādītājus, samazināja šūnu skaitu, uzlaboja kolagēna struktūru un atkal uzrādīja augstāku MMP-1/MMP-3 līmeni, vienlaikus samazinot kolagēna gēnu aktivitāti. Kopumā šie rezultāti liecināja par labāku brūču dzīšanu un mazāku rētas veidošanos [62].

Lokāla lietošana uzlabo ādas izdzīvošanu un atjaunošanos

Veicot žurkām ādas plāksteru operācijas (vēdera un muguras), Ac-SDKP injekcijas 5 μg/kg devā divas reizes dienā trīs dienas palielināja veselas ādas izdzīvošanu. Dzīvotspējīgo lāpstiņu platība palielinājās no 50,9 ± 19,3% līdz 66,4 ± 7,5% vēdera lāpstiņām un no 53,4 ± 4,2% līdz 74,7 ± 6,6% muguras lāpstiņām. UVB bojātiem ādas audiem lokāla lietošana uzlaboja izdzīvošanu. Lokāla lietošana arī paātrināja jaunas ādas augšanu, palielināja keratīna-14 līmeni (ādas veidošanas šūnu marķieris) un fibronektīna līmeni, kas liecina par tā nozīmi asinsvadu attīstībā un atjaunošanā [63].

Asins veidošanās aizsardzība ķīmijterapijas laikā

Pelēm, kas saņēma ķīmijterapijas medikamentu doksorubicīnu, Ac-SDKP lietošana 2,4 μg dienā (nepārtraukti vai dalītā devā), sākot 48 stundas pirms ārstēšanas, samazināja mirstību un aizsargāja cilmes šūnas, kas atbildīgas par asins veidošanos (LTRC, CFU-S, HPP-CFC un CFU-GM). G-CSF pievienošana vēl vairāk paātrināja CFU-GM atjaunošanos. Lietošanas laiks bija izšķirošs - lai pasargātu no īstermiņa smadzeņu smadzeņu bojājumiem un ilgtermiņa cilmes šūnu zuduma, lietošana bija jāsāk pirms ķīmijterapijas [64].

Spēcīgāka anti-fibrotiskā iedarbība, pateicoties uzlabotiem analogiem un AKE inhibitoru kombinācijai

Eksperimentos ar plaušu fibroblastiem Ac-SDKP forma, kas izturīga pret AKE, labāk nekā dabiskā forma samazināja rētas signālus (TGF-β/Smad3) un kolagēna uzkrāšanos. Saīsinātajam fragmentam (Ac-DKP) bija tikai vāja iedarbība, un AKE to lēni noārdīja. Kombinācijā ar AKE inhibitoriem peptīds vairāk nekā atsevišķi nomāca hidroksiprolīnu (kolagēna marķieri), parādot spēcīgāku iedarbību un klīnisko potenciālu. Devas no 10-⁶ līdz 10-¹⁷ M gan timozīns-β4 (Tβ4), gan peptīds samazināja tuklo šūnu augšanu (vislabāk 10¹⁴ M) un izraisīja neparastas kodola izmaiņas, kas saistītas ar šūnu cikla apstāšanos. Koncentrācijā 10⁸ M tie izraisīja arī ķīmisko vielu izdalīšanos no tuklajām šūnām (degranulāciju), un peptīdam bija spēcīgāka iedarbība (~ 89%) nekā Tβ4 (~ 57%). Citi Tβ4 fragmenti neuzrādīja nekādu iedarbību, kas liecina, ka iedarbība bija raksturīga tikai neskartam Tβ4 un peptīdam [65, 66].

Ac-SDKP deva

Preklīniskajos pētījumos Ac-SDKP visbiežāk tiek ievadīts zemādas veidā ar minisūkņa palīdzību aptuveni 0,8 mg/kg dienā, lai mazinātu fibrozi un iekaisumu sirdī/asinsvadu sistēmā un nierēs. Pētījumos ar pelēm pēc miokarda infarkta dažkārt izmanto 1,6 mg/kg/dienā devu, lai nodrošinātu agrīnu aizsardzību. Smadzenēm/neironiem parasti lieto aptuveni 0,8 mg/kg/dienā 3-7 dienas, īsos ciklos, sākot dažu stundu laikā pēc traumas. Šūnu pētījumos parasti tiek veikta iepriekšēja apstrāde ar aptuveni 10 nM lielu devu. Aknām pretfibrotiskos protokolos hronisku bojājumu laikā bieži lieto aptuveni 0,8 mg/kg/dienā lielu devu. Plaušās bleomicīna modelī lietoja 0,6 mg/kg devu intraperitoneāli ar atkārtotām devām, sākot no 0. vai 7. dienas. Ādas/brūču atjaunošanā lokālā dozēšana ietvēra 5 µg/kg injekcijā divas reizes dienā trīs dienas vai hidrogēlus, kas satur peptīdus lokālai atbrīvošanai. Hematoloģijā/kaulu smadzeņu atjaunošanā izmanto ļoti mazas mikrogramu devas, piemēram, 2,4 µg/dienā pelēm pirms ķīmijterapijas un īslaicīgu ārstēšanu µg/kg/dienā agrīnos klīniskos pētījumos.

Atruna

Šis raksts ir rakstīts izglītojošos nolūkos, un tā mērķis ir veicināt izpratni par aplūkojamo vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka raksts ir par vielu kopumā - tas nav konkrēta produkta (ķīmiskā reaģenta) apraksts. Mēs neierosinām lietot ķīmiskos reaģentus cilvēkiem - to aizliedz likums, lai produktu varētu izmantot ārstēšanai, tam jābūt reģistrētam kā medikamentam. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšana. Lasītājam par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. Wang, W., Jia, W. un Zhang, C. (2022). Tβ4-POP-Ac-SDKP ass loma orgānu fibrozei. Starptautiskais molekulāro zinātņu žurnāls, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. un Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP samazina mirstību un sirds plīsumu risku pēc akūta miokarda infarkta. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. un Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP maina sirds fibrozi žurkām ar nieru asinsvadu hipertensiju. Hipertensija, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP maina iekaisumu un fibrozi žurkām ar sirds mazspēju pēc miokarda infarkta. Hipertensija, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/.
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. un Rhaleb, N. E. (2004). Ac-SDKP un angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīcijas anti-fibrotiskā iedarbība hipertensijas gadījumā. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/.

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. un Carretero, O. A. (2001). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna ietekme uz DNS un kolagēna sintēzi žurku sirds fibroblastos. Hipertensija, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. un Carretero, O. A. (2009). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns novērš sirds remodelāciju un disfunkciju, ko izraisa lektīns galectin-3, kas regulē adhēziju/augšanu zīdītājiem. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. un Carretero, O. A. (2001). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna ilgtermiņa ietekme uz kreisā kambara kolagēna izgulsnēšanos žurkām ar hipertensiju, ko izraisījis divu nieru bojājums un vienas no tām saspiešana. Cirkulācija, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Timozīna beta4 un tā N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna (Ac-SDKP) atvasinājuma terapeitiskais potenciāls sirds ārstēšanā pēc miokarda infarkta. American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions (Amerikas sirds un asinsvadu zāļu žurnāls : zāles, ierīces un citi pasākumi), 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/.
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. un Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro inhibē matriksa metaloproteināzes aktivāciju ar interleikīnu-1β sirds fibroblastos. Pflügers Archiv - European Journal of

Fizioloģija, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. un Carretero, O. A. (2012). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna terapija novērš eksperimentālu autoimūnu miokardītu žurkām. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. un Carretero, O. A. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns samazina sirds kolagēna šķērssaišu veidošanos un iekaisumu angiotenzīna II izraisītas hipertensijas žurkām. Klīniskā zinātne, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. un Rhaleb, N. E. (2019). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna terapija aizsargā sirdi no pārmērīgiem miokarda bojājumiem un sirds mazspējas pelēm. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. un Stella, A. (2009). Miokarda fibrozes novēršana ar N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīnu diabēta žurkām. Klīniskā zinātne, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. un Pokharel, S. (2018). Jaunā Ac-SDKP peptīda ietekme uz starojuma izraisītiem koronārā endotēlija bojājumiem un miokarda asins plūsmu miera stāvoklī. Kardioonkoloģija, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. un Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP vājina ER stresa stimulētu kolagēna veidošanos sirds fibroblastos, izmantojot CHOP mediētu NF-κB ekspresijas inhibīciju. Farmakoloģijas robežas, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. un Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP inhibē TNF-α inducētu ICAM-1 ekspresiju endotēlija šūnās, inhibējot IκB kināzi un NF-κB aktivāciju. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. un Carretero, O. A. (2008). Aortas fibrozes novēršana ar N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīnu angiotenzīna II izraisītas hipertensijas gadījumā. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H. and Pokharel, S. (2018). Mazais peptīds Ac-SDKP inhibē

starojuma izraisīta kardiomiopātija. Cirkulācija: Sirds mazspēja, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. un Vancheri, C. (2015). Timozīna β4 un tā N-terminālā fragmenta Ac-SDKP ietekme uz TGF-β apstrādātiem cilvēka plaušu fibroblastiem un bleomicīna izraisītas plaušu fibrozes peļu modelī. Bioloģiskās terapijas ekspertu atzinums, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. un Yang, F. (2023). Ac-SDKP veicina KIF3A mediētu β-katenīna inhibīciju, izmantojot ciliāro mehānismu, lai ierobežotu silīcija dioksīda inducētu epitēlija-miofibroblastisko transformāciju. Biomedicīna un farmakoterapija, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. un Athari, S. S. (2022). N-acetil-seril-aspartil-prolīna un vazoaktīvā zarnu peptīda imūnmodulējošā ietekme uz hroniskas obstruktīvas plaušu slimības patofizioloģiju. Fundamentālā un klīniskā farmakoloģija, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. un Xu, H. (2020). Jauna Ac-SDK (biotīna) prolīna peptīda sintēze un identifikācija, kas var izraisīt anti-fibrotisku iedarbību žurkām, kuras cieš no silikozes. Zāļu dizains, izstrāde un terapija, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). N-terminālā timozīna β4 fragmenta Ac-SDKP profilaktiskā un terapeitiskā iedarbība bleomicīna izraisītas plaušu fibrozes modelī. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. un Deng, H. J. (2022). Ac-SDKP regulējošā ietekme uz fosforilētā siltuma šoka proteīna 27/SNAI1 ceļu žurkām ar silikozi. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. un Deng, H. J. (2023). Plaušu fibrozes inhibīcijas ar Ac-SDKP metaanalīze dzīvnieku modeļos. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Uz Zhi, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. un Wu, K.-F. (2009). [N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna anti-fibrotiskā iedarbība, regulējot transformējošā augšanas faktora beta un saistaudu augšanas faktora ekspresiju žurkām ar silikozi]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/.

28.Yan, J.-B., Zhang, L.-J. un Li, Q. (2008). [N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna antifibrotiskā iedarbība žurku ar silikozi plaušās]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. un Xu, H. (2021). Ac-SDKP vājina plaušu makrofāgu un kaulu osteoklastu aktivāciju silīcija dioksīda iedarbībai pakļautām žurkām, inhibējot TLR4 un RANKL signalizācijas ceļus. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. un Wang, R. (2012). Jauns Ac-SDKP anti-fibrotiskais mērķis: miofibroblastu diferenciācijas kavēšana žurku plaušu ar silikozi. PLoS Viens, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. un Yang, F. (2016). Acetilēta α-tubulīna regulēšana ar N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīnu (Ac-SDKP) iedarbojas antifibrotiski uz žurku plaušu fibrozi, ko izraisa silīcija dioksīds. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. un Yang, F. (2016). Ac-SDKP aizsargājoša ietekme uz folikulārajām epitēlija šūnām, izmantojot TGF-β1/ROCK1 ceļa mediētu EMT inhibīciju silikozes gadījumā žurkām. Toksikoloģija un lietišķā farmakoloģija, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. un Yang, F. (2018). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns (Ac-SDKP) mazina silikotisko fibrozi, inhibējot II tipa alveolāro epitēlija šūnu apoptozi, starpniekojot endoplazmas retikuluma stresam. Toksikoloģija un lietišķā farmakoloģija, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. and Carretero, O. A. (2017). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna ietekme uz asinsspiedienu, nieru bojājumiem un mirstību sistēmiskas sarkanās vilkēdes gadījumā. Fizioloģiskie ziņojumi, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. un Carretero, O. A. (2015). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna aizsargājoša ietekme uz Dāla sāls jutīgu žurku nierēm. Hipertensija, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. un Carretero, O. A. (2015). N-acetil-seril-aspartil-lizil-lizilprolīns: nieru aizsardzības mehānismi sistēmiskās sarkanās vilkēdes peļu modelī. American Journal of Fizioloģija - nieru fizioloģija, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37.Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. un Carretero, O. A. (2011). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro aizsargājoša ietekme uz nierēm deoksikortikosterona acetāta un sāls izraisītas hipertensijas gadījumā. Journal of Hypertension, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/.

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. un Koya, D. (2005). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns novērš nieru mazspēju un mesangiālā matriksa proliferāciju db/db pelēm ar diabētu. Diabēts, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. un Stella, A. (2013). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna antifibrotiskā iedarbība uz diabēta žurku nierēm. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. un Hu, B. (2022). Biomimetisks dubultā tīkla hidrogēls mazina nieru fibrozi un veicina nieru reģenerāciju. Journal of Materiālu ķīmija B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. and Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 un tā noārdīšanās produkts Ac-SDKP ir jauni atjaunošanās aģenti nieru fibrozes gadījumā. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. un Xie, R. (2010). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns mazina nieru iekaisumu un tubulointersticiālo fibrozi žurkām. International Journal of Molecular Medicīna, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. un Carretero, O. A. (2010). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns mazina nieru bojājumus un disfunkciju hipertensīvām žurkām ar samazinātu nieru masu: Hipertenzijas pētniecības padome. Hipertensija, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. un Rhaleb, N. E. (2001). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna antifibrotiskā iedarbība uz sirdi un nierēm aldosterona un sāls izraisītas hipertensijas žurkām. Hipertensija, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. un Inomata, N. (2006). N-acetil-seril-aspartil-lizilprolīna vājina nieru disfunkcijas un fibrozes progresēšanu WKY žurkām ar konstatētu glomerulonefrītu. Journal of the American Society of Nephrology, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/.
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. un Koya, D. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns inhibē ar diabētu saistītu

ar diabētu saistīta nieru fibroze un endotēlija-mezenhimālā pāreja. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. un Koya, D. (2020). Metaboliskā pārprogrammēšana ar N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīnu aizsargā pret diabētisko nieru slimību. Britu žurnāls Farmakoloģija, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenīds (acetilSDKP): I-II fāzes klīniskais pētījums par hematopoētisko inhibitoru, kas aizsargā pret araciklīna un ifosfamīda monohemoterapijas toksicitāti]. Klīniskais pētījums C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/.
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomizēts placebo pētījums par kaulu smadzeņu aizsardzību ar goralatīdu pacientiem ar plakanšūnu karcinomu augšējo elpceļu un kuņģa-zarnu trakta vai barības vada plakanšūnu karcinomu, kas ārstēti ar karboplatīna un fluorouracila kombināciju]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. un Koya, D. (2016). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna perorāla lietošana uzlabo nieru slimību peles ar 1. un 2. tipa diabētu, izmantojot terapeitisko režīmu. BioMed Research Starptautiskā, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. un Yang, N. (2012). Ac-SDKP mazina lupus nefrīta progresēšanu MRL/lpr pelēm. International Immunopharmacology, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. un Carretero,

O. A. (2018). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna (Ac-SDKP) aizsargājoša iedarbība uz nierēm aptaukotām žurkām, kas barojas ar augstu sāls saturu. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Ac-SDKP peptīda neiroprotektīvā iedarbība SH-SY5Y šūnās un žurku Parkinsona slimības modelī pret 6-OHDA izraisītu oksidatīvo stresu un ER stresu. Neiropeptidi, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. un Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP peptīds uzlabo funkcionālo atveseļošanos pēc muguras smadzeņu traumas preklīniskā modelī. Neiropeptidi, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. un Xiong, Y. (2017). Smadzeņu traumatisko bojājumu ārstēšana žurkām ar N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīnu. Journal of

Neiroķirurģija, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. un Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP vājina eksperimentālā autoimūnā encefalomielīta progresēšanu, inhibējot ER un oksidatīvo stresu C57BL/6 peļu hipokampā. Brain Research Bulletin, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. un Zhang, Z. G. (2014). Kombinēta N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna un audu plazminogēna aktivatora terapija nodrošina spēcīgu neiroprotekciju žurkām pēc insulta. Insults, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. un Ryu, J.

H. (2015). Timozīna β4 peptīda fragments pastiprina neiroģenēzi hipokampā un veicina telpisko atmiņu. Neirozinātne, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. un Liu, Z. (2022). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīns (AcSDKP) vājina aknu fibrozi caur WTAP/m6A/Ptch1 asi, izmantojot Hedgehog ceļu. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. un Zhang, Y. (2012). N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna antifibrotiskā iedarbība uz žurku aknu fibrozi, ko izraisījusi žultsvadu ligatūra. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. un Li, D. G. (2010). AcSDKP bāzes līmeņa saglabāšana mazina tetrahloroglekļa tetrahlorīda izraisītu aknu fibrozi žurkām. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. un Brouki Milan, P. (2025). Uz celulozes bāzes veidots adhezīvais hidrogēls, kas satur N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna peptīdu, lai paātrinātu brūču dzīšanu un novērstu rētas veidošanos trušu auss rētas modelī in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. un Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetilserīna-asparaginil-lizīna-prolīna tetrapeptīds uzlabo ādas lāpstiņu izdzīvošanu un paātrina brūču dzīšanu. Brūču labošana un Reģenerācija, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. un Carde,

P. (1998). Acetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro tetrapeptīds (goralatīds) aizsargā pret doksorubicīna izraisītu toksicitāti: uzlabota peļu izdzīvošana un kaulu smadzeņu cilmes un progenitoru šūnu aizsardzība. Asinis, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65.Ramasamy, V., Ntsekhe, M. un Sturrock, E. (2021). Peptīdu ar N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolīna sekvenci anti-fibrotiskā potenciāla izpēte. Klīniskā un eksperimentālā farmakoloģija un fizioloģija, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/.

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. and Huff, T. F. (2004). Thymosin beta

4 un tā N-terminālais tetrapeptīds AcSDKP kavē proliferāciju un izraisa displastisku, neapoptotisku kodolu un tuklo šūnu degranulāciju. Ķīmija un bioloģiskā daudzveidība, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/