Ac-SDKP في حماية الأعضاء وإصلاحها: أدلة على القلب والكلى والكبد والجهاز العصبي والجلد

وصف التأثيرات المحتملة لجزء بيتا ثيموسين بيتا 4 (1-4) (Ac-SDKP) استنادًا إلى الأدبيات. (هذا ليس وصفاً للمنتج، يوجد تنويه في أسفل الصفحة)

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline) هو جزء بروتيني صغير جدًا مشتق من بروتين طبيعي آخر يسمى ثيموسين β4. في الجسم، تقوم إنزيمات خاصة بتقطيع الثيموسين β4 إلى قطع أصغر، وأحد نتائج هذه العملية هو Ac-SDKP [1]. هذا الجزيء الصغير مهم لأنه يساعد على حماية الأعضاء من التندب (التليف)، والذي يحدث عندما يتراكم الكثير من الأنسجة المتيبسة بعد الإصابة أو المرض. تكمن المشكلة في أن جزيء Ac-SDKP لا يدوم طويلاً في الجسم

- يتم تكسيره بسرعة بواسطة إنزيم يسمى الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE). ومن المثير للاهتمام، يمكن للأدوية التي تحجب الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثل بعض أدوية ارتفاع ضغط الدم) أن تزيد من مستويات إنزيم Ac-SDKP بنسبة تصل إلى خمسة أضعاف، مما يعزز تأثيره الوقائي [1].

في البداية، اعتقد العلماء في البداية أن الدور الرئيسي لـ Ac-SDKP هو منع الخلايا الجذعية في الدم من النمو بسرعة كبيرة. إلا أن الدراسات الحديثة أظهرت أن دوره الأكبر يتمثل في شفاء الأنسجة وحمايتها. فهو يساعد على وقف التكاثر المفرط للأنسجة المتندبة في الأعضاء مثل القلب والرئتين والكبد والكليتين. على سبيل المثال، فهو يقلل من نشاط بعض الإشارات التي تسبب إنتاج الخلايا للكثير من الكولاجين (البروتين الرئيسي للندبات) ويمنع الخلايا المرممة (الخلايا الليفية) من التحول إلى خلايا مكونة للندبات. في حالة أمراض الكلى، يُظهر Ac-SDKP نتائج واعدة حقًا. فهو لا يساعد الكلى على أداء وظائفها بشكل أفضل فحسب، بل يقلل أيضًا من الندبات عن طريق منع وصول الكثير من الخلايا المناعية وتخفيف العمليات الضارة التي عادة ما تجعل الضرر أسوأ. وباختصار، فإن Ac-

يعمل SDKP كجزيء طبيعي "مضاد للتندب" و"يحمي الأنسجة" في الجسم. كما أنه يعزز الشفاء ويقلل من الالتهاب ويمكن أن يكون مفيداً في علاج الأمراض التي يلعب فيها التندب وتلف الأنسجة دوراً مهماً.

يحمي Ac-SDKP القلب (بناءً على دراسات أجريت على الحيوانات)

وقد وصفت العديد من الدراسات العلمية إمكانات Ac-SDKP لصحة القلب في كل من المشاكل الطارئة والطويلة الأجل. في نموذج فأر لاحتشاء عضلة القلب، قام ناكاغاوا وآخرون بإعطاء Ac-SDKP بجرعة 1.6 ملغم/كغم/يوميًا عن طريق مضخة صغيرة تحت الجلد ووجدوا فوائد واضحة: انخفضت تمزقات جدار القلب (تمزق القلب) من 51.01 ت.م.م.م./كغ/يوميًا إلى 27.31 ت.م.م./كغ، وانخفض معدل الوفيات من 56.91 ت.م./كغ إلى 31.81 ت.م.م./كغ. وبدا أن الببتيد يعمل عن طريق تهدئة الخلايا المناعية "المساعدة الأولى" التي يمكن أن تؤدي إلى تفاقم الضرر (الخلايا الضامة M1)، بينما لا يغير الخلايا الضامة المساعدة على الإصلاح (M2) أو الخلايا المتعادلة. كما أنه أبطأ من عمل إنزيم (MMP-9) الذي يكسر أنسجة القلب بعد الاحتشاء، بينما لم يتغير مؤشر آخر (MPO)، مما يشير إلى عمل مستهدف ومقصود [2]. في حالة التندب القلبي الناجم عن ارتفاع ضغط الدم لفترات طويلة، أظهر بينج وآخرون أن Ac-SDKP يمكن أن يقلل من النسيج الندبي الموجود، وليس فقط منعه. في الفئران التي تعاني من نموذج راسخ لارتفاع ضغط الدم، أدى إعطاء جرعة يومية من Ac-SDKP بجرعة تتراوح بين 400-800 ميكروغرام/كجم (تحت الجلد) لمدة 8 أسابيع إلى تقليل كمية الكولاجين في القلب - العلامة الرئيسية للتندب - بطريقة تعتمد على الجرعة (كانت الجرعة الأعلى أكثر فعالية). لم ينخفض ضغط الدم في حد ذاته، ولم تتأثر الاستجابات الطبيعية للأنجيوتنسين 1 والبراديكينين؛ لذا لم تكن الفائدة ناتجة فقط عن انخفاض ضغط الدم. كما زادت مستويات هرمون Ac-SDKP في الدم بمقدار 2-5 أضعاف، وانخفضت الإشارات الرئيسية "المحفزة للندوب" في القلب (TGF-β وCTGF)، مما يؤكد وجود تأثير مباشر مضاد للندوب [3].

بعد احتشاء عضلة القلب، يمكن أن يؤدي التورم المستمر والتندب إلى فشل القلب. قام يانغ وآخرون باختبار Ac-SDKP في وقت مبكر (لمنع التلف) ولاحقًا (لعكس التلف). وفي كلتا الحالتين، انخفض المحتوى الكلي للكولاجين القلبي (على سبيل المثال، من حوالي 24 إلى حوالي 15 ميكروغرام/مغ في مجموعة الوقاية ومن حوالي 23 إلى

~14 ميكروغرام/مغ في المجموعة العكسية). كما انخفض أيضًا التراكم الضار للخلايا المناعية: انخفضت الخلايا الضامة بمقدار الثلث تقريبًا في كل مجموعة، وانخفضت الخلايا الإيجابية لعامل النمو TGF-β بالتوازي. وقد تحققت هذه الفوائد دون خفض ضغط الدم أو تقليل حجم القلب، ولم تتحسن قوة الضخ بشكل ملحوظ في مجموعة العلاج الوقائي. ومع ذلك، يشير الانخفاض المطرد في التندب والالتهاب إلى تحسن في بنية القلب بمرور الوقت [4].

قد يفسر Ac-SDKP أيضًا بعض الفوائد "الإضافية" للأنسجة التي لوحظت مع الأدوية المثبطة للإنزيم المحول للأنجيوتنسين. قارن رسول وآخرون نموذجًا لارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين 2 مع مجموعات تتلقى كابتوبريل أو Ac-SDKP (400-800 ميكروغرام/كجم/يوميًا). وقد أدى ذلك إلى رفع مستويات الدم عدة أضعاف واستنساخ العديد من الخصائص الوقائية المشابهة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2: تضخم خلوي أقل في القلب، وعدد أقل من الخلايا الضامة والخلايا البدينة، ومستويات أقل من TGF-β وCTGF، وتراكم أقل للكولاجين. والأهم من ذلك، حدثت هذه الفوائد دون خفض ضغط الدم أو تقليل سماكة القلب، مما يشير إلى

تأثير وقائي مباشر على أنسجة القلب [5]. يبطئ Ac-SDKP من تكوّن الندبات في القلب على المستوى الخلوي. اختبر رالب وآخرون جرعات منخفضة جدًا من Ac-SDKP (0.05-100 نانومول/لتر) في خلايا دعم القلب المستزرعة في الفئران (الخلايا الليفية) في المختبر، ووجدوا تأثيرين رئيسيين: انخفاض في نمو الخلايا (نسخ الحمض النووي) إلى المستوى الطبيعي عند حوالي 1 نانومول/لتر، وانخفاض في الكولاجين (بروتين "الندبة" الرئيسي) الذي يتم إنتاجه استجابةً للإندوثيلين-1، وهو إشارة تندب قوية. عملت الجرعات المنخفضة بشكل أفضل مع الكولاجين؛ وكانت الجرعات العالية جداً أقل فعالية. وبدا أن الببتيد قام بإسكات مفتاح إشارة خلوي شائع (p44/42 MAPK/ERK)، وقدم مانع معروف لـ MAPK نفس الفائدة. ببساطة، يأمر الببتيد Ac-SDKP الخلايا الليفية بإبطاء كل من التكاثر والتكوين المفرط للندبات، ويفترض أن ذلك عن طريق الحد من نشاط مسار النمو الرئيسي [6].

بالإضافة إلى ذلك، فهو يحمي القلب من الضرر الناجم عن الجاليكتين 3. في دراسة أجريت على الفئران البالغة، قام ليو وآخرون بإعطاء الجاليكتين 3 (بروتين يحفز الالتهاب والتندب) لمدة أربعة أسابيع ولاحظوا وجود خلايا التهابية أكثر سماكة وجدران قلب أكثر سمكًا وتندبًا أكثر حدة حول الأوعية وبين الخلايا ومستويات أعلى من إشارات TGF-β/Smad3 (مسار يعزز التندب) وضعف الضخ في تخطيط صدى القلب. منعت إضافة Ac-SDKP (800 ميكروغرام/كيلوغرام/يوميًا) معظم هذه التغييرات: انخفضت الخلايا الالتهابية وتندب وسماكة جدار القلب وتحسنت وظيفة القلب. تشير البيانات إلى أنه يحمي القلب عن طريق إيقاف تشغيل "مفتاح التندب" TGF-β/Smad3 وتخفيف الالتهاب [7]. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يقلل من تندب القلب في حالة ارتفاع ضغط الدم على المدى الطويل دون تغيير ضغط الدم نفسه. باستخدام نموذج كلاسيكي للأوعية الدموية (كليتان، مشبك واحد) في الفئران، قام رالب وآخرون بإعطاء Ac-SDKP (400 ميكروغرام/كجم/يوميًا تحت الجلد). على الرغم من أن ضغط الدم وتضخم القلب ظل مرتفعًا، إلا أن العلاج بالببتيد قلل بشكل كبير من كل من الخلايا الالتهابية والمتكاثرة في عضلة القلب. والأهم من ذلك أنه أدى إلى تطبيع جزء الكولاجين الخلالي، حيث خفضه من حوالي 10.11 تيرابايت في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم إلى حوالي 5.41 تيرابايت في عضلة القلب، وهو مستوى مطابق تقريبًا للمستوى في الحيوانات الخاضعة للسيطرة (≈5.31 تيرابايت في عضلة القلب). وباختصار، قلل من آفات الأنسجة الضارة حتى عندما ظل حمل الضغط دون تغيير، مما يشير إلى دور مباشر في التئام الأنسجة [8]. بالإضافة إلى ذلك، بالاقتران مع الثيموسين-β4، يعزز Ac-SDKP إصلاح الأنسجة بعد احتشاء عضلة القلب. في مراجعة سردية، وجد كافاسين وآخرون أن الثيموسين-β4 يعزز كلاً من هجرة الخلايا وبقائها على قيد الحياة. ويوفر مشتقه، Ac-SDKP، فوائد إضافية من خلال العمل كعامل مضاد للتليف في ارتفاع ضغط الدم. في نماذج من احتشاء عضلة القلب، تبين أن Ac-SDKP يعكس تكوين الندبات ويقلل من الالتهاب. كما أنه يعزز تكوين الأوعية الدموية، كما هو موضح في كل من الدراسات في الجسم الحي وخارج الجسم الحي. بالإضافة إلى ذلك، قلل Ac-SDKP من خطر تمزق جدار القلب لدى الفئران، مما يسلط الضوء على إمكاناته العلاجية في إصلاح القلب والأوعية الدموية. هناك الكثير من التداخل في الفوائد، مما يشير إلى أن Ac-SDKP يحمل جزءًا من التأثير العلاجي للثيموسين β4. ومع ذلك، ذكر الباحث أن الدراسات البشرية لا تزال هناك حاجة إلى دراسات بشرية لتأكيد هذه النتائج المختبرية والدراسات الحيوانية [9].

وبالإضافة إلى ذلك، يقلل Ac-SDKP من نشاط الإنزيمات المهينة للأنسجة التي يحفزها IL-1β. في الخلايا الليفية لقلب الفئران البالغة، أظهر رالب وآخرون أن الإنترلوكين-1β (IL-1β)، وهو سيتوكين مؤيد للالتهابات,

زيادة كبيرة في التعبير عن بروتينات المصفوفة المعدنية (MMP-2 وMMP-9 وMMP-13). تعمل هذه الإنزيمات على تحلل مكونات المصفوفة خارج الخلية وتساهم في إعادة التشكيل الضار. لم يغير Ac-SDKP من التعبير القاعدي لأنزيمات MMPs. ومع ذلك، فقد منع بشدة الزيادة التي يسببها IL-1β في مستويات هذه الإنزيمات. في الوقت نفسه، زاد Ac-SDKP من التعبير عن مثبطات الأنسجة من البروتينات المعدنية (TIMP-1 وTIMP-2)، وهي مثبطات طبيعية لنشاط MMP. وقد ساعد ذلك على إعادة التوازن إلى دوران المصفوفة. كما قلل Ac-SDKP أيضًا من تنشيط مسارين رئيسيين للإشارات التي تدفع الالتهاب والانتشار: NF-κB و ERK/MAPK. ومن المثير للاهتمام، أن تحفيز IL-1β لم يزيد من إنتاج الكولاجين في هذا النموذج. كما لم يكن لـ Ac-SDKP أي تأثير على تخليق الكولاجين. وهذا يشير إلى أن دوره الوقائي يرجع إلى إعادة التوازن الانتقائي لإعادة تشكيل الأنسجة، وليس إلى تغيير عام في إنتاج الكولاجين. تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن Ac-SDKP قد يحمي عضلة القلب من إعادة التشكيل المرضي عن طريق إعادة التوازن لتنظيم المصفوفة [10].

يحمي Ac-SDKP من تلف القلب المناعي الذاتي في الفئران. في نموذج لالتهاب عضلة القلب الناجم عن الخلايا التائية، عالج ناكاغاوا وآخرون فئران لويس المحصنة بعقار Ac-SDKP ولاحظوا الحفاظ على وظيفة القلب، سواءً الانقباضي أو الانبساطي. كما قلل العلاج أيضًا من تضخم القلب وقلل من تكون الندبات وحافظ على بنية عضلة القلب الصحية. وأظهر التحليل النسيجي انخفاض عدد الخلايا المناعية المتسللة، بما في ذلك الخلايا الضامة والخلايا المتغصنة والخلايا اللمفاوية التائية. وبالتوازي مع ذلك، انخفضت بشكل ملحوظ مستويات الوسطاء الالتهابيين الرئيسيين، بما في ذلك السيتوكينات (IL-1α، TNF-α، IL-2، IL-17)، والكيموكينات الكيميائية (CINC-1، IP-10)، وجزيئات الالتصاق (ICAM-1، L-selectin) وجزيئات المصفوفة الميتالوبروتيناز. ومن المثير للاهتمام أن Ac-SDKP لم يغير مستويات الأجسام المضادة الذاتية الخاصة بالميوسين أو استجابات الخلايا التائية الخاصة بالمستضد. يشير هذا إلى أن تأثيره الواقي للقلب يرجع في المقام الأول إلى انخفاض في تجنيد الخلايا المناعية وتثبيط الوسطاء الالتهابيين، وليس إلى تغيير في إنتاج الأجسام المضادة الذاتية أو تنشيط الخلايا التائية [11].

يقلل Ac-SDKP من الالتهاب وتكوين روابط الكولاجين المتصالبة في ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين 2. قام غونزاليز وآخرون بإعطاء الأنجيوتنسين الثاني للفئران لمدة ثلاثة أسابيع، وعولجت مجموعة منفصلة باستخدام أك-سدكبيك الأسيدازين-أو-ديوكسيكولفين. ظل ضغط الدم والتضخم القلبي مرتفعًا في كلتا المجموعتين، لكن مادة Ac-SDKP منعت الزيادة في كل من الكولاجين الكلي والكولاجين المترابط. ويرجع هذا التأثير الوقائي إلى تثبيط الحمض النووي المرسال (ليسيل أوكسيديز) وبروتين LOXL1، وهما الإنزيمان المسؤولان عن تلاصق الكولاجين وتصلب الندبة. وبالإضافة إلى ذلك، قلل Ac-SDKP من تعبير TGF-β، ومنع تنشيط NFκBB، وقلل من تسلل الخلايا اللمفاوية التائية CD4⁺ وCD8⁺ والخلايا اللمفاوية التائية CD68⁺ والبلاعم CD68⁺ إلى أنسجة القلب. والأهم من ذلك، ارتبط تدفق الخلايا التائية CD4⁺ التائية بتعبير LOXL1، مما يشير إلى وجود صلة آلية بين نشاط الخلايا المناعية والتليف. تسلط هذه النتائج الضوء على أن Ac-SDKP يمارس تأثيرات قوية مضادة للتليف ومضادة للالتهابات بشكل مستقل عن تأثيراته على ضغط الدم [12].

بالإضافة إلى أنه يحمي القلب بعد احتشاء عضلة القلب لدى الفئران في المراحل المبكرة والمتأخرة. قام بينج وآخرون بإعطاء Ac-SDKP (1.6 مجم/كجم/يوم) لفئران C57BL/6J بعد احتشاء عضلة القلب. في الأسبوع الأول، قلل العلاج من عدد التمزقات الجدارية القاتلة، وانخفضت مستويات ICAM-1، وانخفض تدفق البلاعم ونشاط هضم الجيلاتين، وثبط p53، وقلل من موت خلايا عضلة القلب؛ وفي الوقت نفسه، زاد عدد الأوعية الدموية الصغيرة عند حافة الإصابة، مما يشير إلى نمو أوعية دموية جديدة بشكل أفضل. وفي الأسبوع الخامس، أظهرت القلوب في الأسبوع الخامس انخفاضًا في الكولاجين الخلالي، وحافظت على بنيتها وانخفاض مستويات إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (CHOP) وحافظت على نشاط SERCA2 (وهو أمر حاسم لاستقلاب الكالسيوم)، بالإضافة إلى وظيفة أفضل بشكل عام. وباختصار، فإنه يقلل من الأضرار المبكرة ويعزز إعادة التشكيل الصحي على المدى الطويل [13].

في دراسة أخرى، يقلل Ac-SDKP من تندب القلب ويحسن وظيفة الانبساط في اعتلال عضلة القلب السكري. قام كاستولدي وآخرون بإحداث داء السكري في الفئران وبعد شهرين بدأوا في استخدام Ac-SDKP (1 مجم/كجم/يوميًا بمضخات صغيرة) لمدة ثمانية أسابيع. طورت الفئران المصابة بداء السكري مستويات عالية من السكر، وتليفًا خلاليًا وحول الأوعية الدموية بشكل ملحوظ، ومستويات أعلى من TGF-β1 وفوسفو-سماد2/3 في القلب. قلل Ac-SDKP من كلا النوعين من التليف وخفض إشارات TGF-β/Smad، وكذلك في الحيوانات التي تتلقى مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ACE راميبريل. أظهرت الموجات فوق الصوتية للقلب أن السكري أضعف الانقباض والانبساط؛ وقد استعاد الأنسولين والراميبرل كلا الوظيفتين، بينما حسّن Ac-SDKP جزئيًا الانبساط (وظيفة الانبساط). تسلط هذه البيانات الضوء على الفائدة المضادة للتليف مع زيادة معتدلة في الوظيفة في هذا النموذج [14]. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يحمي الأوعية التاجية من التلف الإشعاعي ويحافظ على تدفق الدم. في نموذج الجرذان التي تعرضت للإشعاع الصدري، قام شارما وآخرون بإعطاء Ac-SDKP تحت الجلد لمدة 18 أسبوعًا. قلل الإشعاع من تدفق الدم أثناء الراحة، وقتل الخلايا البطانية، وزاد من تليف الشريان التاجي وعطل بروتينات الوصلة الضيقة (كلاودين-1، وجام-2). أدى ذلك إلى إعادة تدفق الدم إلى طبيعته والحفاظ على الخلايا البطانية وتقليل التليف واستعادة الوصلات الضيقة. أظهرت الدراسات المخبرية أن Ac-SDKP يخترق الخلايا البطانية ويقلل من مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية الناجمة عن الإشعاع؛ وفي الحيوانات الحية، يتركز الببتيد الموسوم في الخلايا البطانية خلال ساعات. وتشير هذه النتائج إلى حماية الأوعية الدموية وتقليل الضرر التأكسدي وتحسين سلامة الأوعية الدموية الدقيقة بعد التعرض للإشعاع [15]. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يقلل من تكون الندبات الناتجة عن الإجهاد في الخلايا الداعمة للقلب. في الخلايا الليفية القلبية البشرية، عولجت الخلايا مسبقًا بـ Ac-SDKP (10 نانومتر) ثم عولجت بالتونكاميسين (0.25 ميكروغرام/مل)، الذي يسبب "إجهادًا بروتينيًا" داخل مصنع الخلية (الشبكة الإندوبلازمية). ساعد Ac-SDKP على إيقاف الخلايا المجهدة من إنتاج الكثير من الكولاجين. وهو يعمل عن طريق تهدئة الاستجابة الخلوية للإجهاد، وتقليل نشاط بروتين الإجهاد المسمى CHOP وتقليل نشاط مفتاح التهابي يسمى NF-κB. كما خفض مستويات بروتين IL-6، وهي الإشارة التي تحفز الالتهاب. وعندما تم تخفيض CHOP وراثيًا، استمر في خفض نشاط NF-κB والنوع الأول من الكولاجين على مستوى البروتين والحمض النووي الريبي المرسال على حد سواء، مما يؤكد نفس المسار [16]. وببساطة: في ظل ظروف الإجهاد، يساعد هذا الأمر الخلايا على تجنب الإفراط في إنتاج البروتين الندبي.

وبالإضافة إلى ذلك، فإنه يقلل من التهاب بطانة الأوعية الدموية الناجم عن عامل نمو الأوعية الدموية TNF-α. وفي الخلايا البطانية للشريان التاجي البشري، أدى تحفيز عامل النمو TNF-α إلى زيادة كبيرة في التعبير عن جزيء ICAM-1. ويؤدي هذا الجزيء الملتصق دورًا رئيسيًا في تعزيز التصاق الكريات البيض بسطح الأوعية الدموية. خفضت المعالجة المسبقة ب Ac-SDKP مستويات ICAM-1 بشكل كبير بطريقة تعتمد على الجرعة. أظهر التحليل الميكانيكي أن هذا التأثير كان بوساطة تثبيط سلسلة الإشارات IKK → IκB → NF-κB، وهو أمر حاسم لتفعيل التعبير الجيني الالتهابي. ومن المثير للاهتمام، أن مسارين آخرين للإشارات، وهما p38 MAPK و ERK، لم يتغيرا، مما يشير إلى أن Ac-SDKP يتفاعل بشكل انتقائي مع مسار NF-κFκB لممارسة تأثيرات مضادة للالتهابات في الخلايا البطانية [17]. ويساعد Ac-SDKP في الحفاظ على هدوء بطانة الأوعية الدموية ويقلل من "التصاقها" أثناء الالتهاب. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يمنع تندب الشرايين الكبيرة في حالة ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين 2، حتى دون خفض الضغط نفسه. في الفئران المعالجة بالأنجيوتنسين 2، قلل Ac-SDKP من تراكم الكولاجين في الشريان الأورطي وقلل من الإشارات (الحمض النووي الريبي المرسال من النوع الأول والثالث من الكولاجين) التي تسبب التندب. كما قلل أيضًا من فرط نشاط البروتين كيناز C، والإجهاد التأكسدي، وICAM-1 ودخول البلاعم إلى جدار الوعاء الدموي. وانخفضت إشارات التليف (انخفاض نشاط TGF-β1 وSmad2)، بينما زاد المثبط الطبيعي لهذا المسار (Smad7). ظل ضغط الدم وسُمك الأبهر مرتفعًا، لذا فإن هذه الفوائد التي تعود على جدار الوعاء الدموي كانت بسبب التأثيرات المباشرة على الأنسجة وليس بسبب تغيرات الضغط [18].

كما يحمي Ac-SDKP القلب من التلف الإشعاعي. في الفئران التي تلقت إشعاعًا صدريًا موجهًا، حافظت مادة Ac-SDKP لمدة 18 أسبوعًا على وظيفة القلب، وقللت من تراكم المصفوفة خارج الخلية والتليف، وقللت من تدفق البلاعم، وقللت من موت خلايا القلب. كما انخفض أيضًا مستوى وإفراز بروتين Mac-2 (جاليكتين-3)، وهو بروتين بلعمي مسؤول عن التليف. ولوحظ وجود بروتين Ac-SDKP داخل الخلايا البلعمية الكبيرة بالقرب من نواة الخلية ومنع إطلاق Mac-2 المحفز للإشعاع؛ وعندما كانت الخلايا الليفية تفتقر إلى Mac-2، تسبب الإشعاع في إشارات تندب أضعف بكثير [19]. ويساعد في الحفاظ على صحة الأوعية الدموية والأنسجة القلبية بعد التعرض للإشعاع عن طريق الحد من الالتهاب وتكوين الندبات.

Ac-SDKP لصحة الرئة (بناءً على الدراسات التي أجريت على الحيوانات)

أظهر Ac-SDKP تأثيرات مضادة للتليف أكثر فعالية من الثيموسين-β4 في نماذج الرئة. أولاً، في الدراسات المختبرية التي أجريت باستخدام خلايا الرئة من أشخاص مصابين بالتليف الرئوي مجهول السبب (IPF)، فقد أبطأ نمو الخلايا المفرط وقلل من إشارتين من إشارات التليف التي يسببها عامل النمو التليفي TGF-β: α-SMA والكولاجين. وفي الوقت نفسه، في الفئران التي تم إعطاؤها بليوميسين للحث على إصابة الرئة، ساعد ثيموسين-β4 في مرحلة مبكرة (اليوم السابع) عن طريق الحد من الالتهاب والتندب المبكر، لكنه لم يوقف التليف في مراحل لاحقة (اليوم 14-21). وتشير هذه النتائج إلى أن Ac-SDKP يمنع المراحل الأولية من التندب في الخلايا وقد يوفر فوائد مضادة للتليف أكثر استقرارًا وأطول أمدًا من سلائفه، الثيموسين-β4 [20]. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يثبط تندب الرئة المرتبط بالسيليكا عن طريق استعادة KIF3A وإيقاف إشارات بيتا كاتينين

. في داء السيليكوز على وجه الخصوص، كانت مستويات KIF3A منخفضة في عينات المرضى وفي رئتي الفئران. وعندما استُعيد KIF3A، انخفض نشاط بيتا-كاتينين ومحركاتها اللاحقة MRTF-A و SRF، وبالتالي تباطأ انتقال الأرومة الظهارية إلى الأرومة الليفية العضلية (EMyT) المرتبطة بالتندب. وقد أدى ذلك باستمرار إلى زيادة وظيفة KIF3A، وبالتالي انخفضت إشارات بيتا-كاتينين/مؤشر MRTF-A/SRF. ومع ذلك، بمجرد القضاء على KIF3A، فقد Ac-SDKP هذه الفوائد، مما يؤكد أن KIF3A ضروري لعمله المضاد للتليف [21].

في دراسة أخرى، خفف Ac-SDKP مع VIP من التغيرات المرتبطة بمرض الانسداد الرئوي المزمن الناجمة عن تدخين السجائر لدى الفئران. فقد قلل من الضرر التأكسدي (انخفاض مستويات MDA)، والتندب (انخفاض مستويات الهيدروكسي برولين) والمحرك الرئيسي للتليف (انخفاض مستويات TGF-β). في الوقت نفسه، انخفضت السيتوكينات الالتهابية (TNF-α و IL-1β و IL-6) وتحسنت الحماية المضادة للأكسدة (ارتفاع نشاط SOD). وبالمقابل، أظهرت أنسجة الرئة تحت المجهر التهابًا أقل وإعادة تشكيل هيكلية أقل. وقد وفر مزيج هذه المواد فوائد مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للتليف في نموذج لإصابة الدخان [22، 23]. كما أظهر Ac-SDKP أيضًا نتائج مهمة في كل من الوقاية والعلاج من التليف الرئوي الناجم عن البليوميسين. في فئران CD-1، تم إعطاء Ac-SDKP (0.6 مجم/كجم، عن طريق الحقن الوريدي) من اليوم 0 أو اليوم السابع تحسن البقاء على قيد الحياة وانخفاض فقدان الوزن المرتبط بالبلوميسين. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الرئتان تورمًا أقل وعددًا أقل من الخلايا المناعية الغازية، وبنية أنسجة أكثر صحة وتليفًا أقل: انخفضت مستويات تلطيخ الكولاجين والكولاجين القابل للذوبان. ومن الناحية الميكانيكية، انخفضت إشارات IL-17 وTGF-β المؤيدة للتليف، وانخفضت إشارات α-SMA، مما يشير إلى انخفاض عدد الخلايا الليفية العضلية. والأهم من ذلك، حدثت الفوائد في كل من الجداول الزمنية المبكرة (الوقائية) والمتأخرة (العلاجية) [24]. وعلاوة على ذلك، فإنه يقلل من التليف الرئوي الناجم عن السحار السيليكي من خلال مسار P-HSP27/SNAI1. في الفئران، تسبب السحار السيليكي في زيادة في P-HSP27 وSNAI1 وSA-SMA والكولاجين I/III في أنسجة الرئة. وعلى النقيض من ذلك، أدى إعطاء Ac-SDKP - سواء قبل التعرض أو بعد ظهور المرض - إلى انخفاض جميع هذه العلامات وتقليل عدد الخلايا الإيجابية لكل من P-HSP27 و α-SMA عند التصوير. والأهم من ذلك، لم يغير إعطاؤه لعناصر التحكم السليمة من التعبير البروتيني، مما يشير إلى أن تأثيره انتقائي للرئتين المريضة [25].

بالإضافة إلى ذلك، أظهر تأثيرات قوية مضادة للتليف في العديد من الدراسات التي أجريت على الحيوانات. وجد تحليل تجميعي شمل 18 تجربة عشوائية (428 حيوانًا، 2008-2021) أن Ac-SDKP قلل من العديد من إشارات التليف مقارنةً بالنماذج غير المعالجة: α-SMA (SMD -2.44)، والكولاجين من النوع الأول (SMD -5.36)، والكولاجين من النوع الثالث (SMD -3.07)، وTGF-β (SMD -2.88)، ومنطقة العقيدات الرئوية (SMD

-وعلاوة على ذلك، تم أيضًا تغيير الهيدروكسي برولين، وهو قراءة كيميائية للكولاجين، بشكل ملحوظ [SMD 7.62؛ 95% CI 4.90-10.33؛ P=0.000]، بما يتفق مع تأثير على دوران الكولاجين. تشير هذه النتائج إلى أن Ac-SDKP يبطئ باستمرار التليف في نماذج أمراض الرئة [26]. في دراسة أخرى، قلل من مستويات TGF-β وCTGF، مما أدى إلى تثبيط تندب الرئة المرتبط بالسيليكا في الفئران. تلقت الفئران السيليكا للحث على التليف، ثم تناولوا جرعة وقائية أو علاجية من Ac-SDKP (800 ميكروغرام/كجم/يوم). بالمقارنة مع مجموعة التحكم في السيليكا، انخفضت مستويات بروتين TGF-β1 (إلى 0.244 ± 0.016) و CTGF (إلى 0.241 ± 0.017) بشكل ملحوظ في الرئتين المعالجة. وبالمثل، انخفضت مستويات الحمض النووي الريبي المرسال

وانخفضت نسبة البروتين والحمض النووي الريبوزي المرسال لعامل النموذجي CTGFβ1 بشكل ملحوظ مقارنة بالمجموعات النموذجية (P<0.05). في مجموعة العلاج الوقائي، كان كل من البروتين والحمض النووي الريبوزي المرسال لـ TGF-β1 أقل بكثير من المستويات في نموذج السيلياكوزا لمدة 8 أسابيع (P<0.05). وأخيرًا، أكدت أنسجة الرئة حدوث تليف أقل [27]. وعلاوة على ذلك، فإنه يمنع تراكم الكولاجين ويحسن بنية الرئة في السيليكوز. تلقت الفئران المعرضة للسحار السيليكي مادة Ac-SDKP إما بعد الإصابة (العلاج) أو قبل 48 ساعة من التعرض (الوقاية). في مجموعات العلاج، بالمقارنة مع نماذج السيليكوز، انخفضت مساحة عقيدات السيليكوز إلى 84.28% و67.93%، وهيدروكسي برولين إلى 70.89% و58.18%، والكولاجين من النوع الأول إلى 71.08% و58.13%، والكولاجين من النوع الثالث إلى 80.13% و70.70% (في النقاط الزمنية المعنية). في المجموعات الوقائية، مقارنةً بنموذج السيليكوز الذي استمر 8 أسابيع، انخفضت العقيدات إلى 61,13%، وهيدروكسي برولين إلى 60,27%، والكولاجين من النوع الأول والثالث إلى 40,13% و65,77%. في المقابل، أظهر تلطيخ HE و VG تليفًا أكثر اعتدالًا. أدى ذلك إلى تقليل كل من محتوى الكولاجين والتندب المرئي [28].

بالإضافة إلى ذلك، فإنه يحمي الرئتين والعظام عن طريق تهدئة مسارات البلاعم الكبيرة عند التعرض للسيليكا. في الفئران وفي النماذج الخلوية، قام السيليكا بتنشيط TLR4 و RANKL، مما تسبب في التهاب الرئة وارتشاف العظام بواسطة الخلايا الآكلة للعظام. في المقابل، أدى علاج Ac-SDKP إلى تثبيط إشارات TLR4 وRANKL، وحماية الإيلاستين الرئوي، وتقليل الالتهاب الرئوي وتقليل تنشيط البلاعم. في الوقت نفسه، في العظام، منع Ac-SDKP تمايز الخلايا الناقضة للعظام وساعد في الحفاظ على كثافة العظام وبنيتها الدقيقة. تشير هذه النتائج إلى حماية مزدوجة: رئتان أكثر صحة وعظام أكثر استقرارًا في الأمراض المرتبطة بالسيليكا [29]. كما أنه يقلل أيضًا من تندب الرئة عن طريق تثبيط نضج الخلايا المكونة للندوب. عادةً ما يحفز TGF-β1 خلايا دعم الرئة (الخلايا الليفية) للتحول إلى خلايا ليفية عضلية وإنتاج المزيد من الكولاجين. عندما تم إعطاء Ac-SDKP قبل TGF-β1، انخفضت مستويات α-SMA والكولاجين وانخفضت أيضًا مستويات TGF-β1 ومستقبلاته. في وقت لاحق، في الفئران المصابة بإصابة الرئة الناجمة عن السيليكا، أدى إعطاء Ac-SDKP قبل أو بعد التعرض إلى انخفاض مستويات TGF-β1، وإشارات RAS ونشاط SRF، وخفض عدد الخلايا الليفية العضلية الإيجابية α-SMA في عقيدات الرئة. ونتيجة لذلك، انخفض تراكم الكولاجين، مما يدل على الحماية من التليف [30، 31]. وعلاوة على ذلك، يحمي Ac-SDKP البطانة السنخية عن طريق منع الخلايا الظهارية من التحول إلى خلايا مكونة للندوب. وتحت تأثير إشارات التلف مثل السيليكوسيس وTGF-β1، تنخفض العلامات الظهارية (E-cadherin، وSP-A)، بينما تزداد العلامات الوسيطة اللُّحمية والتليف (vimentin، وMA-SMA، والكولاجين I/III). مع Ac-SDKP، تم عكس هذا التغيير الضار: تم الحفاظ على الهوية الظهارية، وانخفضت علامات التليف، وتم تخفيف مسار TGF-β1/ROCK1. وبالتالي، ظل السطح السنخي الرقيق أقرب إلى الطبيعي وأقل عرضة للتندب [32]. وعلاوة على ذلك، فإنه يخفف من إجهاد "مصنع البروتين" وموت الخلايا في الخلايا السنخية، مما يقلل بدوره من تندب الرئة. عند حدوث السيليكوز، تُظهر الخلايا إشارات إجهاد عالية من الإجهاد في مستضدات الرئة (GRP78، وفسفرة PERK و eIF2α)، وCHOP و caspase-12، وتموت العديد من الخلايا. باستخدام Ac-SDKP - بالإضافة إلى حاصرات إجهاد ER 4-PBA - انخفضت علامات الإجهاد هذه، وانخفض موت الخلايا في فحوصات الخلايا وفي الفئران، وانخفض الكولاجين في الرئة. بشكل عام، من خلال تهدئة مسار PERK/eIF2α/CHOP ومسار كاسباس-12، يساعد Ac-SDKP على حماية الطبقة الظهارية ويبطئ من تطور التليف [33].

Ac-SDKP لصحة الكلى (بناءً على دراسات أجريت على الحيوانات)

يحمي Ac-SDKP الكلى في مرض الذئبة دون خفض ضغط الدم. أظهر ناكاغاوا وآخرون (2017) أنه في الفئران المعرضة لمرض الذئبة NZBWF1، حافظ على المرشحات الكلوية (تصلب كبيبي أقل) وقلل من التلف الكلي دون خفض ضغط الدم الانقباضي. حدثت بداية ارتفاع ضغط الدم الحاد والزلال البولي والوفاة المبكرة في وقت متأخر مع مادة Ac-SDKP، لكن هذه التأخيرات لم تكن ذات دلالة إحصائية [34]. تحمي المادة أيضًا وظيفة الكلى أثناء الإجهاد الملحي. درس Worou وآخرون (2015) فئران دال الحساسة للملح التي عولجت بـ 800 أو 1600 ميكروغرام/كجم/يوم لمدة ستة أسابيع. استمر ضغط الدم في الارتفاع نتيجة النظام الغذائي المالح، لكن الكلى أظهرت التهابات أقل وتليفًا أقل ومرشحات أكثر صحة. فقط الجرعة الأعلى خفضت مستويات الزلال البولي في الفئران الحساسة للملح. أما في السلالة الأكثر مقاومة (SS13BN)، منعت كلتا الجرعتين تسرب الزلال والضرر الهيكلي [35]. وهذا يشير إلى أن التأثير الوقائي كان مستقلاً عن ضغط الدم. يقلل الببتيد أيضًا من تلف الكلى بوساطة المناعة في مرض الذئبة. وجد لياو وآخرون (2015) أنه في الأسبوع 20، كان لدى الفئران المعرضة لمرض الذئبة المعالجة وظائف أفضل للكلى، على الرغم من أن مستويات الأجسام المضادة للذئبة لم تتغير. كانت الكلى تحتوي على عدد أقل من الخلايا المناعية الغازية مثل الخلايا الضامة والخلايا التائية، وكانت الإشارات الالتهابية مثل السيتوكينات والكيموكينات أقل، وتم تثبيط تنشيط البروتينات المكملة (C5-9) وRANTES وMCP-5 وICAM-1. ونتيجة لذلك، تم الحفاظ على وظيفة الترشيح وانخفض الضرر المجهري [36].

وفي دراسة أخرى، يمنع تلف الكلى المرتبط بارتفاع ضغط الدم على الرغم من استمرار ارتفاع ضغط الدم. وأظهر رالب وآخرون (2011) أنه في الفئران المعالجة بمحلول DOCA المالح، قلل Ac-SDKP (800 ميكروغرام/كجم/يوميًا لمدة 12 أسبوعًا) من التندب الكلوي (الكولاجين)، وتوسع مصفوفة الترشيح وتدفق الخلايا الأحادية/البالضامة، بينما ظل ضغط الدم مرتفعًا. والأهم من ذلك، عادت مستويات الألبومين في البول إلى مستوياتها الطبيعية - من 41 ± 5 ميكروغرام إلى 13 ± 3 ميكروغرام لكل 10 غرام من وزن الجسم يوميًا، مقتربة من مستويات السيطرة - وتم استعادة فقدان النيفرين (بروتين فجوة الترشيح الرئيسية) جزئيًا [37]. وبالتالي، فإن بروتين Ac-SDKP يحمي حاجز الترشيح ويقلل من التندب بغض النظر عن ضغط الدم. وبالإضافة إلى ذلك، فإنه يحمي من التندب والخلل الوظيفي الكلوي الناجم عن مرض السكري. أظهر شيبويا وآخرون (2005) أنه في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2، أدى إعطاء Ac-SDKP لمدة ثمانية أسابيع عن طريق مضخات صغيرة إلى زيادة تركيز Ac-SDKP في البلازما بحوالي ثلاثة أضعاف دون أي تغيير في مستويات السكر في الدم. ونتيجة لذلك، تم منع حدوث الوذمة الكبيبية والتكاثر المفرط لمصفوفة الأوعية الدموية وتراكم المصفوفة خارج الخلية، واقتربت مستويات الكرياتينين في البلازما من المستوى الطبيعي. كما انخفضت البيلة الزلالية أيضًا، على الرغم من أن الانخفاض لم يكن ذا دلالة إحصائية. من الناحية الميكانيكية، منع هذا المركب صماد3 من دخول نواة الخلية، وبالتالي قلل من إشارات TGF-β/Smad المرتبطة بالتليف [38]. بالإضافة إلى ذلك، يقلل Ac-SDKP من التندب الكلوي في مرض السكري ويوفر فائدة إضافية بالإضافة إلى تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين. قام كاستولدي وآخرون (2013) باستحثاث داء السكري في الفئران ثم أعطوا دواء Ac-SDKP (1 ملغم/كغم/يوم) أو راميبريل (3 ملغم/كغم/يوم) أو كلا الدواءين معًا أو دواء وهمي. أولاً، أصيبت الفئران المصابة بالسكري غير المعالجة بارتفاع مستويات السكر في الدم، وارتفاع مستويات الزلال البولي (البيلة الزلالية)، والتليف الكلوي

التليف الكلوي وانخفاض مستويات النيفرين الكبيبي. مع استخدام Ac-SDKP وحده، انخفض التليف الكلوي ولكن لم تتحسن البيلة الزلالية. مع استخدام راميبريل، انخفضت كل من البيلة الزلالية والتليف واستُعيدت مستويات النيفرين. والأهم من ذلك، أعطى الجمع بين Ac-SDKP مع راميبريل انخفاضًا أكبر في التليف من راميبريل وحده، على الرغم من أن البيلة الزلالية لم تتحسن أكثر. يقلل Ac-SDKP من التليف في اعتلال الكلية السكري ويعزز الحماية المضادة للتليف التي توفرها مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين دون فائدة إضافية على البيلة الزلالية [39].

ومن المثير للاهتمام أن زانغ وآخرون (2022) طوروا هيدروجيل ثنائي الشبكة مستوحى من شبكة حيوية مزدوجة مكونة من الجيلاتين والكركمين والزنك، ومغلفة بمادة DOPA وموظفة بمادة Ac-SDKP غير المتحرك. صُمم هذا النظام للتغلب على قيود الأدوية المجانية، بما في ذلك ضعف الذوبان والامتصاص والاستقرار. أظهر التطبيق في الجسم الحي في كلى الفئران المستأصلة جزئيًا أن الهيدروجيل قلل باستمرار من التليف الموضعي، وعزز تكوين الأوعية الدموية وحفز تكوين أنابيب كلوية جديدة. أكد اختبار المواد على وجود مسامية كافية وقوة ميكانيكية وتوافق حيوي، مما يدعم إمكاناته العلاجية [40]. تسلط الدراسات المقارنة الضوء أيضًا على التأثيرات المتميزة والمعتمدة على المرحلة للثيموسين-β4 (Tβ4). استخدم زو وآخرون (2013) نماذج لانسداد الحالب من جانب واحد في الفئران من النوع البري والفئران المستبعدة من جين PAI-1 لتقييم Ac-SDKP وTβ4 وTβ4 بالاشتراك مع مثبط برولي أوليجوببتيداز (POP). قلل Ac-SDKP باستمرار من التليف في كلا النمطين الجيني، كما يتضح من انخفاض ترسب الكولاجين والفيبرونيكتين، وانخفاض عدد الخلايا الليفية العضلية والبلاعم العضلية المنشطة، وانخفاض الإشارات المؤيدة للتليف [41]. وعلاوة على ذلك، أظهر وانج وآخرون (2010) أن Ac-SDKP يثبط الالتهاب الكلوي والتليف الناجم عن الانسداد. في الفئران التي تعاني من انسداد الحالب من جانب واحد، قلل العلاج لمدة 14 يومًا من التندب الأنبوبي الخلالي والتغيرات الالتهابية في الفحص النسيجي. قلل الببتيد من ارتشاح البلاعم الكلوية (ED-1) وانخفضت مستويات بروتين MCP-1 و NF-κB و α-SMA و TGF-β1 في الخلايا الأنبوبية والخلالية. كما تم تقليل التعبير الجيني MCP-1 و TGF-β1 أيضًا، مما يشير إلى أن هذا قلل من كل من النقل الالتهابي وتنشيط المصفوفة خارج الخلية، وهما محركان رئيسيان للتليف الكلوي [42]. تأتي أدلة أخرى من نماذج ارتفاع ضغط الدم المصحوب بتلف كلوي مزمن. فقد قام لياو وآخرون (2010) بإعطاء Ac-SDKP بجرعة 800 ميكروجرام/كجم/يوميًا للفئران بعد استئصال الكلية 5/6، إما قبل التلف (الوقاية) أو بعد التلف (عكسه). وعلى الرغم من استمرار ارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر، فقد قلل العلاج من البيلة الزلالية وخفض من ارتشاح البلاعم وخفض مستويات الكولاجين الكلوي في كلا المجموعتين. كما تم أيضًا الحفاظ على فقدان النيفرين في الكبيبات أو استعادته جزئيًا، مما يشير إلى تحسن سلامة حاجز الترشيح. تسلط هذه النتائج الضوء على أن الببتيد يوفر الحماية الكلوية في كل من المراحل المبكرة والمتقدمة من المرض، وذلك بشكل رئيسي من خلال التأثيرات المضادة للالتهابات ومضادات التليف وليس من خلال التحكم في ضغط الدم [43].

في حالة ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الألدوستيرون والملح، قلل الببتيد من التندب في كل من القلب والكلى دون التأثير على ضغط الدم. ودرس بينغ وآخرون (2001) الفئران التي أزيلت إحدى كليتيها، والتي كانت

أُعطي الألدوستيرون والملح لمدة ستة أسابيع. وقد رفع هذا العلاج ضغط الدم وتضخم القلب والكليتين وزاد من النسيج الندبي (الكولاجين) إلى جانب علامات نمو الخلايا (PCNA). وقد أدى إعطاء Ac-SDKP، خاصةً بجرعة أعلى تبلغ 800 ميكروغرام/كجم/يومياً، إلى انخفاض ملحوظ في الكولاجين و PCNA بطريقة تعتمد على الجرعة. والأهم من ذلك، ظل ضغط الدم وتضخم الأعضاء دون تغيير، في حين أن جرعة أقل (400 ميكروغرام/كغ/يوم) قدمت فائدة جزئية [44]. في مرض الكلى بوساطة المناعة، أدى الببتيد إلى تحسين وظائف الكلى وتقليل التليف. قام أوماتا وآخرون (2006) بعلاج الفئران المصابة بالتهاب الكلية المضاد لالتهاب الكلية المناعي، بدءًا من 14 يومًا بعد ظهور المرض، بجرعة 1 مجم/كجم/يوميًا من ببتيد حمض الأسيتيك-سداكسينازينيل الكلوي بمعدل 1 مجم/كجم/يوميًا لمدة أربعة أسابيع. وبالمقارنة مع الحيوانات غير المعالجة، فقد قلل من مستويات البروتين في البول، وخفض تركيزات اليوريا والكرياتينين في البلازما وحسّن تصفية الكرياتينينين. أظهر تحليل الأنسجة انخفاض التصلب الكبيبي والتليف الخلالي. ومن الناحية الميكانيكية، قلل الببتيد من مستويات الفبرونكتين والكولاجين ومستويات TGF-β1، وقلل من إشارات Smad2، وزاد من Smad7 وقلل من تراكم البلاعم في الأنسجة الكلوية [45]. في داء السكري، منع الببتيد التندب الكلوي عن طريق منع خلايا الأوعية الدموية من التحول إلى خلايا مكونة للندوب. وأظهر ناجاي وآخرون (2014) أن Ac-SDKP استعاد مسارات الحماية الطبيعية، بما في ذلك الحمض النووي الريبي الدقيق Let-7 وإشارات مستقبلات FGF، التي تم تثبيطها بسبب مرض السكري. ونتيجة لذلك، قلل من التليف والانتقال من البطانة إلى الوسيطة الوسيطة (EndMT). والأهم من ذلك، أدى دمجه مع مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين إلى تحسين حماية الكلى أكثر من تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحده [46].

وفي دراسة أخرى، استعاد الببتيد عملية الأيض الصحي للكلى وقلل من التليف. قارن سريفاستافا وآخرون (2020) بين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات الإنزيمات الأسيتيرولين، و Ac-SDKP ومجموعاتها في الفئران المصابة بداء السكري. كما قاموا أيضًا بمنع تكوينه الطبيعي باستخدام مثبط البرولين قليل الببتيداز قليل الببتيداز (POPi). أظهرت النتائج أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين (Ac-SDKP) توسطت في تأثيرات مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين عن طريق إعادة برمجة الأيض الكلوي: تمت استعادة SIRT3، وتحسنت أكسدة الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا وانخفض الاستخدام غير الطبيعي للجلوكوز. في المقابل، قللت مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين من المستويات الطبيعية وسرعت من التليف وأخلت بالتوازن الأيضي. والأهم من ذلك أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين (وليس مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) قد أعادت جزئياً مستويات هذا الإنزيم وقللت من التليف. كما قللت كل من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الأسيتيرول في الكلى السكري [47].

في علاج السرطان، ساعد نظير Ac-SDKP في الحفاظ على خلايا الدم أثناء العلاج الكيميائي. قام كاردي وآخرون (1992) باختبار سيراسبينيد في تجربة مزدوجة التعمية في المرحلة الأولى والثانية شملت 53 مريضًا يتلقون السيتارابين أو الإيفوسفاميد. بالمقارنة مع فترات التحكم، كان المرضى الذين عولجوا بالسيراسبينيد يتمتعون بحماية أفضل لخلايا الدم المحيطية ضد سمية العلاج الكيميائي. وكان الدواء جيد التحمل ولم يظهر أي آثار ضارة. تشير هذه النتائج إلى أن الببتيدات الشبيهة بـ Ac-SDKP قد تحمي نخاع العظم أثناء العلاج السام للخلايا [48]. في دراسة أخرى، لم يقلل الببتيد من سمية الدم، لكنه كان آمنًا. قام كابيلير وآخرون (1995) بدراسة 84 مريضًا مصابًا بسرطان الخلايا الحرشفية المتقدم الذي يتلقى كاربوبلاتين وجرعة مستمرة من 5-فلورويوراسيل مع

دواء وهمي أو غورالاتيد (Ac-SDKP) بجرعة 12.5 أو 62.5 ميكروغرام/كغ/يوم. على مدار 221 دورة من العلاج الكيميائي، لم تكن هناك اختلافات في أدنى تعداد للكريات البيض أو الخلايا الحبيبية أو الصفائح الدموية أو الهيموجلوبين بين المجموعات. كما ظلت مدة التسمم دون تغيير. ومع ذلك، كان فقر الدم وفقر الدم اللمفاوي أكثر شيوعًا مع جورالاتيد. بشكل عام، كان الدواء جيد التحمل، ولكن في هذه الجرعات لم يمنع فقدان خلايا الدم المرتبطة بالعلاج الكيميائي [49].

في كل من النوع الأول والنوع الثاني من داء السكري، أدى الببتيد إلى تحسين التندب ووظائف الكلى. عالج نيتا وآخرون (2016) فئران CD-1 المصابة بداء السكري من النوع الأول المستحث بالستربتوزوتوسين وفئران db/db المصابة بداء السكري من النوع الثاني بعقار Ac-SDKP عن طريق الفم أو إيميدابريل (مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين) أو كلا العقارين معًا. قلل العلاج الفموي، سواء بمفرده أو معًا، من التصلب الكبيبي والتليف الأنبوبي الخلالي. عادت مستويات سيستاتين البلازما C، التي ترتفع في مرض الكلى، إلى مستوياتها الطبيعية. واستعادت جميع العلاجات مكابح الحمض النووي الريبوزي الميكروي المضاد للتليف (miR-29 وLet-7)، مع ملاحظة التحسن الأكبر في المجموعة التي تلقت العلاج المركب. كانت مستويات الببتيد البولي أعلى في المجموعة التي تتلقى العلاج المركب، مما يشير إلى تحسن في التعرض الجهازي [50]. بالنسبة لمرض الكلى بوساطة المناعة، أدى ذلك إلى انخفاض مستويات البروتين البولي وتقليل الالتهاب والتليف. قام تان وآخرون (2012) بإعطاء الفئران المصابة بمرض الذئبة MRL/لبر 1.0 ملغم/كغم/اليوم لمدة 8 أسابيع. بالمقارنة مع فئران الذئبة غير المعالجة، كان لدى الفئران التي تلقت الببتيد بيلة بروتينية أقل ووظيفة كلوية أفضل. احتوت الأنسجة الكلوية على عدد أقل من الخلايا التائية والضامة المتسللة. من الناحية الميكانيكية، كان هناك انخفاض في تنشيط NF-κB وإنتاج TNF-α، بالإضافة إلى انخفاض في العلامات المؤيدة للتليف (TGF-β1، و α-SMA، والفيبرونيكتين). تم تثبيط فسفرة Smad2/3 وزيادة Smad7. والأهم من ذلك، لم يتم تغيير ترسب المجمعات المناعية ومستويات الأجسام المضادة للحمض النووي الريبي المنزوع الأكسجين (HDDNA)، مما يشير إلى أن الفوائد كانت بسبب انخفاض الالتهاب والتليف بدلاً من تغيير في تكوين الأجسام المضادة [51].

في حالة السمنة وتناول كميات كبيرة من الملح، فإنه يحمي الكلى عن طريق تقليل الالتهاب والتليف وحتى ضغط الدم. ماهيشواري وآخرون. (2018) درسوا فئران زوكر الخالية من الدهون (ZL) وفئران زوكر البدينة (ZO) التي تم تغذيتها بالملح العادي (0.4%) أو الملح العالي (4%) لمدة 8 أسابيع، مع تلقي المجموعة الفرعية ZO

1.6 ملغم/كغم/اليوم. أدى ارتفاع نسبة الملح إلى تفاقم الالتهاب الكلوي والتليف في كلا المجموعتين، حيث أظهرت الفئران البدينة أشد ارتشاح للخلايا الضامة (87.8 ± 10.8 مقابل 19.14 ± 1.5 خلية/ملم مربع في الفئران الهزيلة). قلل العلاج من الارتشاح البلعمي في الفئران البدينة إلى 32.18 ± 2.4 خلية/مم² (P <0.05) وقلل من التصلب الكبيبي وكذلك التليف الخلالي في كل من القشرة والنخاع (P <0.05). كما انخفض ضغط الدم الانقباضي في الفئران البدينة التي تتغذى على الملح من 164 ± 6.9 إلى 144.05

± 14.1 ملم زئبق (P=0.004). وكانت نسبة البيلة الزلالية أعلى في الفئران البدينة منها في الفئران الهزيلة ولكنها لم تتغير بشكل ملحوظ بتناول الملح أو العلاج [52].

Ac-SDKP لصحة الدماغ والأعصاب (بناءً على دراسات أجريت على الحيوانات)

الحماية في نماذج مرض باركنسون

ويساعد هذا الببتيد على حماية الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين ويعزز المهارات الحركية والذاكرة بشكل أفضل في نماذج مرض باركنسون. كان كامارهي وزاهدناساب (2025) أول من أظهر في تجارب الخلايا أن المعالجة المسبقة للخلايا العصبية SH-SY5Y بـ 20 نانومتر من هذا الببتيد تحميها من 6-OHDA، وهو سم يستخدم عادة لمحاكاة مرض باركنسون. في الدراسات التي أجريت على الفئران، حافظت الجرعات اليومية التي بلغت 800 ميكروغرام/كغ بعد تلف الدماغ من 6-OHDA على المزيد من الخلايا العصبية الدوبامينية، وقللت من موت الخلايا عن طريق تقليل نشاط الكازباز 3 والكازباز 12. كما أظهرت الفئران المعالجة أيضًا تناسقًا حركيًّا أفضل، وتحسنًا في الذاكرة المكانية، وأعراضًا أقل للقلق والاكتئاب. من الناحية الميكانيكية، كانت الفوائد ناتجة عن انخفاض الإجهاد التأكسدي، وتخفيف إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) وتقليل الإشارات الالتهابية في الدماغ، مما يعزز بقاء الخلايا العصبية وتجديدها [53].

التجدد بعد إصابة الحبل الشوكي

كما أنه يسرع التعافي ويعيد توجيه الالتهاب نحو الشفاء بعد إصابة الحبل الشوكي. قام هاشمي زاده وآخرون (2022) بإعطاء 0.8 ملغم/كغم تحت الجلد لجرذان ويستار مرة واحدة يوميًا لمدة سبعة أيام، بدءًا من ساعتين إلى ست ساعات بعد إصابة الحبل الشوكي الناجمة عن انخفاض الوزن. بالمقارنة مع الحيوانات غير المعالجة، استعادت الفئران المعالجة قدرة أفضل على المشي، وفقدت عددًا أقل من الخلايا العصبية الحركية، وانخفضت مستويات TNF-α (إشارة مؤيدة للالتهابات) وكازباز-3. في الوقت نفسه، ارتفع مستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال لـ CD206، وهو علامة على البلاعم M2 المؤيدة للشيخوخة. وأظهرت فحوصات الأنسجة مناطق أصغر من التلف. وبشكل عام، أدى العلاج إلى تغيير الاستجابة المناعية من نشاط ضار من النوع M1 إلى نشاط وقائي من النوع M2، مع فوائد وظيفية وهيكلية [54].

الحماية بعد إصابات الدماغ الرضحية (TBI)

يساعد Ac-SDKP في حماية الدماغ ويعزز إصلاح الدماغ عند إعطائه بعد الإصابة مباشرة. قام تشانغ وآخرون (2017) بإحداث إصابات قشرية محكومة في الفئران وأعطوها هذا العامل (0.8 ملغم/كغم/يوم) عن طريق مضخة صغيرة لمدة ثلاثة أيام، بدءًا من ساعة واحدة بعد الإصابة. من اليوم السابع إلى اليوم الخامس والثلاثين، تحسنت درجات الاختبار الحسي الحركي، وفي الأيام 33-35 كان التعلم المكاني أفضل أيضًا مقارنة بالمجموعة الضابطة (p <0.05). بحلول نهاية الدراسة، انخفضت كمية التلف القشري وفقدان الخلايا العصبية الحصينية، في حين كان نمو الأوعية الدموية وتكوين الخلايا العصبية الجديدة وكثافة التشعبات الشجيرية أعلى. كما قلل العلاج المبكر من تراكم الفيبرين وخفف من تنشيط الخلايا المناعية. أظهرت الاختبارات الميكانيكية أن منع إشارات TGF-β1/NF-κBalling يفسر الكثير من التأثير المضاد للالتهابات [55].

الفوائد في مرض مشابه للتصلب المتعدد (MS)

كما أنه يقلل من إجهاد الدماغ والالتهاب في نماذج التصلب المتعدد. قام بيجمان وآخرون (2020) بتعريض فئران C57BL/6 لالتهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE). وعادةً ما يزيد التهاب الدماغ والنخاع الذاتي التجريبي من علامات الإجهاد في الدماغ (كاسباز-12، وكازباز-12، وCHOP، وPDI)، والإجهاد التأكسدي وتدفق الخلايا المناعية إلى الحُصين. مع العلاج، انخفضت مستويات كاسباز-12 و CHOP في الخلايا قليلة التغصن، وانخفض تنشيط كاسباز-3، وانخفضت أكسدة ROS وبيروكسيد الدهون، وتحسنت القدرة المضادة للأكسدة وانخفضت مستويات IL-6/IL-1β. أكدت فحوصات الدماغ حدوث ضرر أقل للحصين وتسلل أقل للخلايا المناعية، مما يشير إلى تباطؤ تطور المرض [56].

Ac-SDKP لصحة الكبد (بناءً على دراسات أجريت على الحيوانات)

إبطاء تندّب الكبد الناتج عن المواد الكيميائية

يساعد ببتيد Ac-SDKP في حماية الكبد من التلف الكيميائي من خلال تنظيم مفتاح رئيسي للتحكم في الجينات ومسار النمو. وي وآخرون. (2022) دراسة على الفئران التي تعرضت لرابع كلوريد الكربون (CCl₄) الذي تسبب في تلف الكبد ووجدوا موتًا أقل للخلايا النجمية - الخلايا الرئيسية المكونة للندوب في الكبد. كما انخفض التليف أيضًا. أظهرت الاختبارات الميكانيكية أن العلاج قلل من مستويات WTAP، وهو الإنزيم الذي يضيف علامات m⁶A إلى الحمض النووي الريبي. وقد أدى هذا التغيير إلى استقرار الحمض النووي الريبي Ptch1 وتعديل نشاط مسار Hedgehog، المحرك الرئيسي لتكوين الندبات. وبشكل عام، تسلط النتائج الضوء على وجود تأثير مضاد للتليف من خلال مسار WTAP/m⁶A/Ptch1، الذي ينظم إشارات القنفذ [59].

الحماية في التليف الناجم عن القنوات الصفراوية

كما يحمي Ac-SDKP الكبد عند حدوث تندب بسبب انسداد القناة الصفراوية. استخدم تشانغ وآخرون (2012) نموذج ربط القناة الصفراوية (BDL) في الفئران وعالجوها بشكل مستمر لمدة أسبوعين. بالمقارنة مع الحيوانات غير المعالجة، فإن تلك التي تلقت الببتيد قد ثبطت إشارات TGF-β1 ومستويات أقل من العلامات المرتبطة بالخلايا النجمية المنشطة (α-SMA، FSP-1). كما انخفض التعبير عن الجينات المرتبطة بالكولاجين (Col I وCol III) وإنزيمات الدوران (MMP-2 وTIMP-1 وTIMP-2). وتحسنت علامات الدم المتعلقة بوظائف الكبد، حيث اقترب كل من ALT وAST وAST والبيليروبين وزمن البروثرومبين من المعدل الطبيعي. في تحضيرات الأنسجة، لوحظ انخفاض عدد الخلايا البدينة وتراكم أقل للكولاجين وانخفاض عام في التليف والالتهاب [60].

الحفاظ على الدفاع الطبيعي وإشارات الإصلاح

فهو يساعد الكبد على الحفاظ على مقاومته الطبيعية أثناء تعرضه للضرر الكيميائي لفترات طويلة. وقد وجد تشين وآخرون (2010) أنه مع التعرض المستمر لـ CCl₄، انخفضت المستويات الطبيعية للببتيد بمرور الوقت. وحافظ استبدالها عن طريق التسريب (800 ميكروغرام/كغ/يوميًا لمدة ثمانية أسابيع) على مستويات خط الأساس وخفض تلف الكبد والالتهاب والتليف. وانخفضت مستويات إنزيمات الكبد في الدم، وانخفضت الخلايا الالتهابية CD45⁺.

وانخفضت ترسبات الكولاجين و α-SMA. وانخفضت الإشارات المؤيدة للتليّف، مثل TGF-β1 وفوسفو-سماد2/3، بينما زادت الإشارات المتعلقة بالإصلاح، BMP-7 وفوسفو-سماد1/5/8. في المقايسات الخلوية، منعت مباشرة تنشيط الخلايا النجمية، مما يؤكد وجود تأثير مضاد للتليف على المستوى الخلوي [61].

Ac-SDKP لإصلاح الجلد والأنسجة (بناءً على دراسات على الحيوانات) H3. لاصق الجلد الهيدروجيل لتسريع الشفاء وتقليل الندبات

تم تطوير لاصق جلدي خاص قائم على السليلوز (Dopa-OCMC-PAA، مقارنةً بـ OCMC-PAA) لحمل وإطلاق Ac-SDKP. أظهر كلا الإصدارين ملامح انتفاخ وتحلل جيدة، وقوة ميكانيكية عالية وأمان للاستخدام مع الخلايا، ولكن كان أداء Dopa-OCMC-PAA أفضل. في الفئران المصابة بنزيف الكبد، أوقفت هذه المادة اللاصقة النزيف بشكل أسرع. في الاختبارات التي أجريت على الخلايا الليفية، زاد من مستويات الإنزيمات المسؤولة عن إعادة تشكيل الأنسجة (MMP-1 وMMP-3)، بينما قلل من نشاط جينات الكولاجين. في الأرانب التي تعاني من ندبات الأذن السميكة، قلل Dopa-OCMC-PAA مع الببتيد من درجات الندبات وانخفض عدد الخلايا وحسّن بنية الكولاجين وأظهر مرة أخرى مستويات أعلى من MMP-1/MMP-3 مع انخفاض نشاط جينات الكولاجين. وخلاصة القول، أظهرت هذه النتائج التئام الجروح بشكل أفضل وتقليل الندبات [62].

الاستخدام الموضعي يحسن بقاء الجلد على قيد الحياة وإصلاحه

في جراحات السديلة الجلدية لدى الفئران (البطنية والظهرية)، أدى حقن Ac-SDKP بجرعة 5 ميكروجرام/كجم مرتين يومياً لمدة ثلاثة أيام إلى زيادة بقاء الجلد السليم على قيد الحياة. زادت مساحة السديلة القابلة للحياة من 50.9 ± 19.31 ± 19.3% إلى 66.4 ± 7.5% للسديلة البطنية ومن 53.4 ± 4.2% إلى 74.7 ± 6.6% للسديلة الظهرية. بالنسبة للأنسجة الجلدية المتضررة من الأشعة فوق البنفسجية UVB، أدى التطبيق الموضعي إلى تحسين البقاء على قيد الحياة. كما أدى التطبيق الموضعي أيضًا إلى تسريع نمو الجلد الجديد، وزيادة مستويات الكيراتين-14 (علامة لخلايا بناء الجلد) وزيادة مستويات الفبرونيكتين، مما يدل على دوره في تطوير وإصلاح الأوعية الدموية [63].

حماية تكوين الدم أثناء العلاج الكيميائي

في الفئران التي تتلقى عقار دوكسوروبيسين للعلاج الكيميائي، أدى إعطاء Ac-SDKP بجرعة 2.4 ميكروغرام/يوميًا (متواصل أو مقسم) بدءًا من 48 ساعة قبل العلاج إلى تقليل معدل الوفيات وحماية الخلايا الجذعية المسؤولة عن تكوين الدم (LTRC، وCFU-S، وHPP-CFC، وCFU-GM). كما أدت إضافة G-CSF إلى تسريع تعافي الخلايا الجذعية المسؤولة عن تكوين الدم. كان توقيت الإعطاء أمرًا حاسمًا - للحماية من تلف النخاع على المدى القصير وفقدان الخلايا الجذعية على المدى الطويل، كان من الضروري البدء في الإعطاء قبل العلاج الكيميائي [64].

نشاط أكثر فعالية في مكافحة التليف بسبب تحسين نظائرها ومزيج من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحسن

في التجارب التي أجريت على الخلايا الليفية الرئوية، قلل الشكل المقاوم للإنزيم المحول للأنجيوتنسين من Ac-SDKP من إشارات التندب (TGF-β/Smad3) وتراكم الكولاجين بشكل أفضل من الشكل الطبيعي. لم يكن للجزء المختصر (Ac-DKP) سوى تأثير ضعيف وتحلل ببطء بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين. وبالاقتران مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين، قام الببتيد بتثبيط الهيدروكسي برولين (علامة للكولاجين) أكثر من وحده، مما أظهر تأثيرًا أقوى وإمكانية سريرية. عند جرعات تتراوح بين 10-⁶ إلى 10-¹⁷ م، قلل كل من الثيموسين-β4 والببتيد من نمو الخلايا البدينة (أفضل عند تركيز 10-¹⁴ م) وأحدث تغيرات نووية غير عادية مرتبطة بتوقف دورة الخلية. عند تركيز 10 ⁸ م، استحدثا أيضًا إطلاق مواد كيميائية من الخلايا البدينة (إزالة الحنان)، حيث أظهر الببتيد تأثيرًا أقوى (~89%) من Tβ4 (~57%). لم تُظهر أجزاء Tβ4 الأخرى أي تأثير، مما يدل على أن التأثير كان خاصًا بـ Tβ4 السليم والببتيد [65، 66].

جرعة Ac-SDKP

في الدراسات ما قبل السريرية، غالبًا ما يتم إعطاء Ac-SDKP تحت الجلد عن طريق مضخة صغيرة بجرعة 0.8 مجم/كجم/يوميًا تقريبًا لتقليل التليف والالتهاب في القلب/الأوعية الدموية والكلى. في الدراسات التي أُجريت على الفئران بعد احتشاء عضلة القلب، تُستخدم أحيانًا جرعة 1.6 ملغم/كغم/يوم لتوفير حماية مبكرة. في الدماغ/الخلايا العصبية، عادةً ما يتم استخدام جرعة تبلغ حوالي 0.8 ملغم/كغم/يوم لمدة 3-7 أيام في دورات قصيرة تبدأ خلال ساعات من الإصابة. في الدراسات الخلوية، من الشائع العلاج المسبق بجرعة تبلغ حوالي 10 نانومتر. في الكبد في البروتوكولات المضادة للتليف، غالبًا ما يتم إعطاء جرعة تبلغ حوالي 0.8 مجم/كجم/يوم أثناء الإصابة المزمنة. في الرئة، استخدم نموذج البليوميسين جرعة 0.6 ملغم/كغم داخل الصفاق مع جرعات متكررة تبدأ في اليوم 0 أو اليوم 7. في ترميم الجلد/الجرح، تضمنت الجرعات الموضعية 5 ميكروغرام/كغم لكل حقنة مرتين يوميًا لمدة ثلاثة أيام أو هلاميات مائية تحتوي على ببتيدات للإطلاق الموضعي. في أمراض الدم/إصلاح نخاع العظام، يتم استخدام جرعات ميكروغرام منخفضة جدًا، مثل 2.4 ميكروغرام/يوميًا في الفئران قبل العلاج الكيميائي وعلاجات قصيرة تبلغ ميكروغرام/كغ/يوميًا في التجارب السريرية المبكرة.

إخلاء المسؤولية

تمت كتابة هذه المقالة لأغراض تعليمية وتهدف إلى زيادة الوعي بالمادة قيد المناقشة. من المهم ملاحظة أن المقال يتعلق بالمادة بشكل عام - وليس وصفاً لمنتج معين (كاشف كيميائي). نحن لا نقترح استخدام كواشف كيميائية على البشر - فهذا محظور بموجب القانون، ولكي يتم استخدام المنتج للعلاج يجب أن يكون مسجلاً كدواء. تستند المعلومات الواردة في النص على الدراسات العلمية المتاحة وليس المقصود منها أن تكون نصيحة طبية أو أن تروج للتداوي الذاتي. يجب على القارئ استشارة أخصائي صحي مؤهل لاتخاذ جميع القرارات الصحية والعلاجية.

المراجع

1. Wang, W., Jia, W. and Zhang, C. (2022). دور محور Tβ4-POP-Ac-SDKP في تليف الأعضاء. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ IJMS232112113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. وCarretero, O. A. (2018). يقلل Ac-SDKP من الوفيات ومخاطر تمزق القلب بعد احتشاء عضلة القلب الحاد. PLoS واحد, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. and Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP يعكس تليف القلب في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم الوعائي الكلوي. ارتفاع ضغط الدم المرتفع، 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. يانغ، ف.، يانغ، س. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP يعكس الالتهاب والتليف في الفئران المصابة بفشل القلب بعد احتشاء عضلة القلب. ارتفاع ضغط الدم، 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. and Rhaleb, N. E. (2004). التأثيرات المضادة للتليف لـ Ac-SDKP وتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في ارتفاع ضغط الدم. مجلة ارتفاع ضغط الدم المرتفع، 22(3), 593-603. https://doi.org/ 1000 10.1097/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166//00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. and Carretero, O. A. (2001). تأثيرات N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline على تخليق الحمض النووي والكولاجين في الخلايا الليفية القلبية للفئران. ارتفاع ضغط الدم, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. and Carretero, O. A. (2009). ن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين يمنع إعادة تشكيل القلب والخلل الوظيفي الناجم عن الجاليكتين-3، وهو ليكتين ينظم الالتصاق/النمو في الثدييات. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - فسيولوجيا القلب والدورة الدموية، 296(2)، H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., E. E., E. E. and Carretero, O. A. (2001). التأثيرات طويلة الأجل لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline على ترسب الكولاجين في البطين الأيسر في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم الناجم عن تلف كليتين وتثبيت إحداهما. التداول، 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. كافاسين م. أ. (2006). الإمكانات العلاجية للثيموسين بيتا 4 ومشتقاته N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) في علاج القلب بعد احتشاء عضلة القلب. المجلة الأمريكية لأدوية القلب والأوعية الدموية: الأدوية والأجهزة والتدخلات الأخرى, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/https://doi.org//00129784-00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. و Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Aacetyl-Asp-Lys-Pro يثبط تنشيط إنزيم الميتالوبروتيناز المصفوفة بواسطة الإنترلوكين -1β في الخلايا الليفية القلبية. أرشيف بفلوجرز - المجلة الأوروبية لـ

علم وظائف الأعضاء، 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pub00 pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. and Carretero, O. A. (2012). يمنع علاج N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline التهاب عضلة القلب المناعي الذاتي التجريبي في الفئران. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - فسيولوجيا القلب والدورة الدموية، 303(9)، ح1114-ح1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. and Carretero, O. A. (2014). إن-أسيتيل-أسيتيل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين يقلل من الارتباط المتقاطع للكولاجين القلبي والالتهاب في الفئران التي يسببها ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين 2. العلوم السريرية، 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. and Rhaleb, N. E. (2019). يحمي علاج إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين القلب من التلف المفرط في عضلة القلب وفشل القلب لدى الفئران. المجلة الكندية لعلم وظائف الأعضاء والصيدلة، 97(8)، 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., M., M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. and Stella, A. (2009). الوقاية من تليف عضلة القلب عن طريق N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline في الفئران المصابة بداء السكري. العلوم السريرية، 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. and Pokharel, S. (2018). تأثيرات ببتيد Ac-SDKP جديد على تلف بطانة الشريان التاجي الناجم عن الإشعاع وتدفق الدم في عضلة القلب أثناء الراحة. طب القلب والأورام، 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pub00 pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. and Rhaleb, N. E. (2024). يخفف Ac-SDKP من إنتاج الكولاجين المحفز للإجهاد الإجهادي ER في الخلايا الليفية القلبية من خلال تثبيط التعبير عن NF-κB بوساطة CHOP. حدود في علم الأدوية، 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. and Carretero, O. A. (2016). يثبط Ac-SDKP تعبير ICAM-1 المستحث بـ TNF-α في الخلايا البطانية من خلال تثبيط تنشيط IκB kinase و NF-κB. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - فسيولوجيا القلب والدورة الدموية، 310(9)، ح 1176-ح 1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. and Carretero, O. A. (2008). الوقاية من تليف الشريان الأبهر بواسطة N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline في ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين 2. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - فسيولوجيا القلب والدورة الدموية، 295(3)، H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K. K., van Berlo, J. H. and Pokharel, S. (2018). يثبط الببتيد الصغير Ac-SDKP

اعتلال عضلة القلب الناجم عن الإشعاع. الدورة الدموية: قصور القلب، 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., E., E., E., E., E., C. C., C. (2015). تأثيرات الثيموسين بيتا 4 وجزءه N-terminal Ac-SDKP على الخلايا الليفية الرئوية الرئوية البشرية المعالجة بـ TGF-β وفي نموذج الفأر للتليف الرئوي الناجم عن البليوميسين. رأي الخبراء في العلاج البيولوجي، ١٥(Suppl 1)، S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. and Yang, F. (2023). يعزز Ac-SDKP تثبيط بيتا كاتينين بوساطة KIF3A من خلال آلية هدبية للحد من التحول الظهاري الليفي الليفي الظهاري الناجم عن السيليكا. الطب الحيوي والعلاج الدوائي، 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. and Athari, S. S. (2022). التأثيرات المعدلة للمناعة لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-proline والببتيد المعوي النشط في الأوعية الدموية على الفيزيولوجيا المرضية لمرض الانسداد الرئوي المزمن. علم الأدوية الأساسية والسريرية، 36(6)، 1005-1010. https:// https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. and Xu, H. (2020). تخليق وتحديد ببتيد البرولين البروتيني الجديد Ac-SDK (البيوتين) الذي يمكن أن يحفز التأثيرات المضادة للتليف في الفئران التي تعاني من السيليكوز. تصميم الأدوية وتطويرها وعلاجها، 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., P. P., P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). التأثيرات الوقائية والعلاجية لشظية الثيموسين بيتا 4 من الثيموسين N-terminal ثيموسين بيتا 4 شظية Ac-SDKP في نموذج التليف الرئوي الناجم عن البليوميسين. أونكوتارجيت، 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pub00 pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. and Deng, H. J. (2022). التأثير التنظيمي لـ Ac-SDKP على مسار بروتين الصدمة الحرارية الفسفوري 27/SNAI1 في الفئران المصابة بالسحار السيليسي. تشونغهوا لاو دونغ وي شنغ تشي يي بينغ زا تشي، 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. and Deng, H. J. (2023). التحليل التلوي لتثبيط التليف الرئوي بواسطة Ac-SDKP في النماذج الحيوانية. تشونغهوا لاو دونغ وي شنغ زهي يي بينج إلى زهي 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. and Wu, K.-F. (2009). [التأثير المضاد للتليّف لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline عن طريق تنظيم التعبير عن عامل النمو المتحول بيتا وعامل نمو النسيج الضام في الفئران المصابة بالسحار السيليسي]. تشونغهوا لاو دونغ وي شنغ تشي يي بينغ زا تشي، 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/20039536/

28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. and Li, Q. (2008). [Antifibrotic effect of N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline in lungs of rats with silicosis]. تشونغهوا لاو دونغ وي شنغ تشي يي بينغ زا تشي، 26(7), 401-405. pmid: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Y., Yang, F. and Xu, H. (2021). يخفف Ac-SDKP من تنشيط البلاعم الرئوية وخلايا ناقضات العظام في الفئران المعرضة للسيليكا عن طريق تثبيط مسارات إشارات TLR4 و RANKL. مجلة أبحاث الالتهابات، 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Y., Y., Y., Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. and Wang, R. (2012). هدف جديد مضاد للتليف لـ Ac-SDKP: تثبيط تمايز الأرومة الليفية العضلية في رئتي الفئران المصابة بالسحار السيليسي. ١TP19ToS واحد، ٧(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pub00 pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. and Yang, F. (2016). الأسيتيل الأسيتيل ألفا-توبولين الذي ينظمه إن-أسيتيل-سيريل-أسبارتيل-أسبارتيل-أسيتيل-أسيتيل-برولين (Ac-SDKP) يمارس تأثيرات مضادة للتليف في التليف الرئوي الناجم عن السيليكا. التقارير العلمية، 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., X., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. and Yang, F. (2016). التأثيرات الوقائية ل Ac-SDKP على الخلايا الظهارية الجرابية عبر تثبيط النمو السيليسي في السيليكوز في الفئران بوساطة مسار TGF-β1/ROCK1. علم السموم والصيدلة التطبيقية، 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ J.TAAP.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Y., Y., Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. and Yang, F. (2018). يخفف إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين (Ac-SDKP) من التليف السيليكوتيني عن طريق تثبيط موت الخلايا الظهارية السنخية المبرمج من النوع الثاني عن طريق توسط إجهاد الشبكة الإندوبلازمية. علم السموم والصيدلة التطبيقية، 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ J.TAAP.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. and Carretero, O. A. (2017). تأثيرات إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين على ضغط الدم والضرر الكلوي والوفيات في الذئبة الحمامية الجهازية. التقارير الفسيولوجية، 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. and Carretero, O. A. (2015). التأثيرات الوقائية لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline على الكلى في الفئران الحساسة للملح في دال. ارتفاع ضغط الدم, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. and Carretero, O. A. (2015). N-Acetyl-Seryl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline: آليات الحماية الكلوية في نموذج فأر الذئبة الحمامية الجهازية. المجلة الأمريكية لـ علم وظائف الأعضاء-فسيولوجيا الكلى, 308 (10)، ص1146-ص1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37- Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. and Carretero, O. A. (2011). التأثيرات الوقائية الكلوية الوقائية لـ N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro في الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم الناجم عن ارتفاع ضغط الدم الناجم عن أسيتات الديوكسي كورتيكوستيرون. مجلة ارتفاع ضغط الدم، 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/21052020/

• Shibuya, K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K., K. (2005). ن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين يمنع الفشل الكلوي وتكاثر مصفوفة الأوعية الدموية في الفئران المصابة بداء السكري. داء السكري، 54(3)، 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. and Stella, A. (2013). التأثيرات المضادة للتليف لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline على الكلى في الفئران المصابة بداء السكري. المجلة الأمريكية لأمراض الكلى، 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. and Hu, B. (2022). هيدروجيل هيدروجيل مزدوج الشبكة الحيوية يخفف من التليف الكلوي ويعزز التجدد الكلوي. مجلة كيمياء المواد B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. and Fogo, A. B. (2013). يعتبر الثيموسين بيتا 4 ومنتج تحلله، Ac-SDKP، من عوامل الإصلاح الجديدة في التليف الكلوي. كيدني إنترناشيونال، ٨٤(6)، 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. and Xie, R. (2010). N-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين يخفف من الالتهاب الكلوي والتليف الأنبوبي الخلالي في الفئران. المجلة الدولية للجزيئات الطب, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. وCarretero, O. A. (2010). N-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين يخفف من التلف الكلوي والخلل الوظيفي في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم مع انخفاض الكتلة الكلوية: مجلس أبحاث ارتفاع ضغط الدم. ارتفاع ضغط الدم المرتفع، 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. and Rhaleb, N. E. (2001). التأثيرات المضادة للتليف لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline على القلب والكلى في الفئران التي يسببها ارتفاع ضغط الدم الناجم عن ارتفاع ضغط الدم الناتج عن الألدوستيرون والملح. ارتفاع ضغط الدم المرتفع، 37(2 الجزء 2)، 794-800). https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pub00 pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. and Inomata, N. (2006). إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليزيل-برولين يخفف من تطور الخلل الوظيفي الكلوي والتليف في فئران WKY المصابة بالتهاب كبيبات الكلى. مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى، 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ asn.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. and Koya, D. (2014). ن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين يثبط مرض السكري المرتبط

التليّف الكلوي المرتبط بداء السكري والانتقال البطاني-العضلي الوسيطي بيو ميد للبحوث الطبية الحيوية، 2014، 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. and Koya, D. (2020). إعادة البرمجة الأيضية باستخدام إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين يحمي من مرض الكلى السكري. المجلة البريطانية في علم الأدوية, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [سيراسبينيد (أسيتيلSDKP): تجربة سريرية من المرحلة الأولى إلى الثانية لمثبط دموي يحمي من سمية العلاج الكيميائي الأراسيكلين والإيفوسفاميد الأحادي]. دراسة سريرية C R Acad Sci III, 315(13)، 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [دراسة وهمية عشوائية لحماية النخاع العظمي باستخدام الغورالاتيد في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الحرشفية في الجهاز التنفسي العلوي والجهاز الهضمي أو المريء المعالج بمزيج من الكاربوبلاتين والفلورويوراسيل]. سرطان الثور، 82(9)، 732-737. pmid: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. and Koya, D. (2016). يحسن تناول إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين عن طريق الفم من أمراض الكلى لدى الفئران المصابة بداء السكري من النوع الأول والنوع الثاني من خلال نظام علاجي. الأبحاث البيولوجية الطبية الحيوية على المستوى الدولي, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. and Yang, N. (2012). يخفف Ac-SDKP من تطور التهاب الكلية الذئبي في فئران MRL/lpr. علم الأدوية المناعي الدولي، 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshhwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. and Carretero,

O. A. (2018). التأثيرات الوقائية الكلوية لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) في الفئران البدينة التي تتبع نظامًا غذائيًا عالي الملح. المجلة الأمريكية لارتفاع ضغط الدم المرتفع، 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/Hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). التأثيرات الوقائية العصبية للببتيد Ac-SDKP في خلايا SH-SY5Y ونموذج الفئران لمرض باركنسون ضد الإجهاد التأكسدي الناجم عن 6-OHDA وإجهاد ER. الببتيدات العصبية، 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizizadeh, S., Pourkhodadadadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. and Hadjighassem, M. (2022). يعمل ببتيد Ac-SDKP على تحسين التعافي الوظيفي بعد إصابة الحبل الشوكي في نموذج ما قبل السريرية. الببتيدات العصبية، 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. and Xiong, Y. (2017). علاج إصابات الدماغ الرضحية في الفئران باستخدام إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين. مجلة

جراحة المخ والأعصاب, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pub00 pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. and Balalaie, S. (2020). يخفف Ac-SDKP من تطور التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي عن طريق تثبيط الإجهاد التأكسدي والإجهاد التأكسدي في الحصين لدى فئران C57BL/6. نشرة أبحاث الدماغ، 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. and Zhang, Z. G. (2014). يوفر العلاج المركب من إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين ومنشط البلازمينوجين النسيجي حماية عصبية قوية في الفئران بعد السكتة الدماغية. السكتة الدماغية، 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. كيم، د. H., Moon, E.-Y., Yi, J.H., Lee, H.E., Park, S.J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. and Ryu, J.

H. (2015). جزء الببتيد ثيموسين بيتا 4 يعزز تكوين الخلايا العصبية في الحصين ويسهل الذاكرة المكانية. علم الأعصاب، 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. and Liu, Z. (2022). يخفف N-أسيتيل سيريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليزيل-برولين (AcSDKP) من تليف الكبد عبر محور WTAP/m6A/Ptch1 عبر مسار Hedgehog. جين، 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. and Zhang, Y. (2012). التأثير المضاد للتليف لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline على تليف الكبد الناجم عن ربط القنوات الصفراوية في الفئران. المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي، 18((37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. تشين، ي. W., Liu, B. W., Zhang, Y. ج.، تشين، ي. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. and Li, D. G. (2010). الحفاظ على المستويات القاعدية لـ AcSDKP يخفف من تليف الكبد الناجم عن رابع كلوريد الكربون في الفئران. مجلة أمراض الكبد، 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ J.JHEP.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. and Brouki Milan, P. (2025). هيدروجيل لاصق قائم على السليولوز يحتوي على ببتيد إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين لتسريع التئام الجروح ومنع التندب في نموذج ندبة أذن الأرنب في الجسم الحي. المجلة الدولية للجزيئات البيولوجية الكبيرة، 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org.1016/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. and Wdzieczak-Bakala, J. (2006). أسيتيل سيرين-أسراجينيل-أسبراجينيل-ليسين-برولين رباعي الببتيد يحسن من بقاء السديلة الجلدية ويسرع من التئام الجروح. إصلاح الجروح و التجديد, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. and Carde,

P. (1998). Acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro tetrapeptide (Goralatide) يحمي من السمية الناجمة عن الدوكسوروبيسين: تحسين بقاء الفئران على قيد الحياة وحماية الخلايا الجذعية والخلايا السلف لنخاع العظم. دم، 91(2)، 441-449. pmid: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65- Ramasamy, V., Ntsekhe, M. and Sturrock, E. (2021). التحقيق في الإمكانات المضادة للتليف للببتيدات مع تسلسل N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. علم الأدوية السريري والتجريبي وعلم وظائف الأعضاء، 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/34347311/

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. and Huff, T. F. (2004). ثيموسين بيتا

4 ورباعي الببتيد رباعي الطرف N، AcSDKP، يثبطان التكاثر ويحثان على تكاثر نوى الخلايا البدينة غير المستخلصة وإزالة الخلايا البدينة. الكيمياء والتنوع البيولوجي، 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/