Ac-SDKP dans la protection et la réparation des organes : données sur le cœur, les reins, le foie, le système nerveux et la peau

Description des effets potentiels du fragment 4 (1-4) de la thymosine bêta (Ac-SDKP) sur la base de la littérature. (Il ne s'agit pas d'une description de produit, la clause de non-responsabilité figure au bas de la page)

L'Ac-SDKP (N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline) est un très petit fragment de protéine dérivé d'une autre protéine naturelle appelée thymosine β4. Dans l'organisme, des enzymes spéciales coupent la thymosine β4 en morceaux plus petits, et l'un des résultats de ce processus est l'Ac-SDKP [1]. Cette petite molécule est importante car elle aide à protéger les organes contre la cicatrisation (fibrose), qui se produit lorsque trop de tissus rigides s'accumulent à la suite d'une blessure ou d'une maladie. Le problème est que l'Ac-SDKP ne reste pas très longtemps dans l'organisme

- est rapidement dégradée par une enzyme appelée ECA (enzyme de conversion de l'angiotensine). Il est intéressant de noter que les médicaments bloquant l'ECA (comme certains médicaments contre l'hypertension) peuvent augmenter jusqu'à cinq fois les niveaux d'Ac-SDKP, renforçant ainsi son effet protecteur [1].

Initialement, les scientifiques pensaient que le rôle principal de l'Ac-SDKP était d'empêcher les cellules souches sanguines de se développer trop rapidement. Cependant, des études plus récentes montrent que son rôle principal est la cicatrisation et la protection des tissus. Il contribue à empêcher la prolifération excessive de tissus cicatriciels dans des organes tels que le cœur, les poumons, le foie et les reins. Par exemple, il réduit l'activité de certains signaux qui poussent les cellules à produire trop de collagène (la principale protéine des cicatrices) et empêche les cellules réparatrices (fibroblastes) de se transformer en cellules formant des cicatrices. Dans le cas des maladies rénales, l'Ac-SDKP est très prometteur. Non seulement il aide les reins à mieux fonctionner, mais il réduit également les cicatrices en bloquant l'accès à un trop grand nombre de cellules immunitaires et en atténuant les processus nocifs qui aggravent généralement les lésions. En bref, l'Ac-

Le SDKP agit comme une molécule naturelle "anti-cicatrisation" et "protectrice des tissus" dans l'organisme. Il favorise la cicatrisation, réduit l'inflammation et peut être utile dans le traitement de maladies dans lesquelles la cicatrisation et les lésions tissulaires jouent un rôle important.

Ac-SDKP protège le cœur (d'après des études animales)

Plusieurs études scientifiques ont décrit le potentiel de l'Ac-SDKP pour la santé cardiaque, tant dans les situations d'urgence que dans les problèmes à long terme. Dans un modèle murin d'infarctus du myocarde, Nakagawa et al. ont administré l'Ac-SDKP à raison de 1,6 mg/kg/jour au moyen d'une petite pompe sous-cutanée et ont constaté des avantages évidents : les déchirures de la paroi cardiaque (ruptures du cœur) sont passées de 51,0% à 27,3%, et la mortalité a chuté de 56,9% à 31,8%. Le peptide semble agir en calmant les cellules immunitaires de "première aide" qui peuvent exacerber les dommages (macrophages M1), tout en n'altérant pas les macrophages réparateurs utiles (M2) ou les neutrophiles. Il a également ralenti l'action d'une enzyme (MMP-9) qui dégrade le tissu cardiaque après un infarctus, alors qu'un autre marqueur (MPO) est resté inchangé, ce qui suggère une action ciblée et intentionnelle [2]. Dans le cas de la cicatrisation cardiaque causée par une hypertension artérielle prolongée, Peng et al. ont montré que l'Ac-SDKP pouvait réduire le tissu cicatriciel existant, et pas seulement le prévenir. Chez des rats présentant un modèle d'hypertension bien établi, l'administration quotidienne d'Ac-SDKP à une dose de 400-800 µg/kg (par voie sous-cutanée) pendant 8 semaines a réduit la quantité de collagène dans le cœur - le principal signe de cicatrisation - de manière dose-dépendante (la dose la plus élevée étant la plus efficace). La pression artérielle en soi n'a pas baissé et les réponses normales à l'angiotensine I et à la bradykinine n'ont pas été affectées, de sorte que le bénéfice n'est pas uniquement dû à une réduction de la pression artérielle. Les taux sanguins d'Ac-SDKP ont été multipliés par 2 à 5 et les principaux signaux "induisant la cicatrisation" dans le cœur (TGF-β et CTGF) ont été réduits, ce qui confirme un effet anti-cicatriciel direct [3].

Après un infarctus du myocarde, un gonflement et une cicatrisation persistants peuvent entraîner une insuffisance cardiaque. Yang et al. ont testé l'Ac-SDKP à la fois tôt (pour prévenir les dommages) et plus tard (pour inverser les dommages). Dans les deux cas, la teneur totale en collagène cardiaque a diminué (par exemple, de ~24 à ~15 µg/mg dans le groupe de prévention et de ~23 à

~14 µg/mg dans le groupe inversé). L'accumulation délétère de cellules immunitaires a également été réduite : les macrophages ont diminué d'environ un tiers dans chaque groupe, et les cellules TGF-β-positives ont diminué en parallèle. Ces avantages ont été obtenus sans abaisser la pression artérielle ni réduire la taille du cœur, et la puissance de pompage n'a pas été nettement améliorée dans le groupe de prophylaxie. Néanmoins, la diminution constante de la cicatrisation et de l'inflammation indique une amélioration de la structure cardiaque au fil du temps [4].

L'Ac-SDKP pourrait également expliquer certains des bénéfices tissulaires "supplémentaires" observés avec les médicaments inhibiteurs de l'ECA. Rasoul et al. ont comparé un modèle d'hypertension induite par l'angiotensine II avec des groupes recevant du captopril ou de l'Ac-SDKP (400-800 µg/kg/jour). Les concentrations sanguines ont été multipliées et de nombreuses propriétés protectrices similaires à celles des inhibiteurs de l'ECA ont été reproduites : moins d'hypertrophie cellulaire dans le cœur, moins de macrophages et de mastocytes, moins de TGF-β et de CTGF et moins d'accumulation de collagène. Il est important de noter que ces bénéfices ont été obtenus sans abaisser la pression artérielle ni réduire l'épaississement cardiaque, ce qui indique un effet protecteur des inhibiteurs de l'ECA sur le cœur.

L'Ac-SDKP a un effet protecteur direct sur le tissu cardiaque [5]. L'Ac-SDKP ralentit la formation de cicatrices dans le cœur au niveau cellulaire. Rhaleb et al. ont testé en laboratoire de très faibles doses d'Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) sur des cellules de soutien cardiaque de rat cultivées (fibroblastes) et ont constaté deux effets clés : une réduction de la croissance cellulaire (copie de l'ADN) jusqu'à la normale à environ 1 nmol/l et une réduction du collagène (la principale protéine "cicatricielle") produit en réponse à l'endothéline-1, un puissant signal de cicatrisation. Les doses les plus faibles sont les plus efficaces pour le collagène ; les doses très élevées le sont moins. Le peptide semble réduire au silence un signal cellulaire commun (p44/42 MAPK/ERK), et un bloqueur MAPK connu a apporté le même bénéfice. En d'autres termes, l'Ac-SDKP commande aux fibroblastes de ralentir à la fois la prolifération et la formation excessive de cicatrices, probablement en réduisant l'activité d'une voie de croissance clé [6].

Dans une étude menée sur des rats adultes, Liu et al. ont administré de la galectine-3 (une protéine qui induit une inflammation et une cicatrisation) pendant quatre semaines et ont observé davantage de cellules inflammatoires, des parois cardiaques plus épaisses, une cicatrisation plus sévère autour des vaisseaux et entre les cellules, des niveaux plus élevés de signalisation TGF-β/Smad3 (une voie qui favorise la cicatrisation) et un pompage plus faible à l'échocardiographie. L'ajout d'Ac-SDKP (800 µg/kg/jour) a empêché la plupart de ces changements : les cellules inflammatoires, la cicatrisation et l'épaississement de la paroi cardiaque ont diminué, et la fonction cardiaque s'est améliorée. Les données suggèrent que l'Ac-SDKP protège le cœur en désactivant le " commutateur de cicatrisation " TGF-β/Smad3 et en atténuant l'inflammation [7]. En outre, il réduit la cicatrisation cardiaque dans l'hypertension à long terme sans modifier la pression artérielle elle-même. En utilisant un modèle vasculaire classique (2 reins, 1 clamp) chez le rat, Rhaleb et al. ont administré de l'Ac-SDKP (400 µg/kg/jour, par voie sous-cutanée). Bien que la pression artérielle et l'hypertrophie cardiaque soient restées élevées, le traitement par le peptide a réduit de manière significative les cellules inflammatoires et prolifératives dans le myocarde. Fait important, il a normalisé la fraction de collagène interstitiel, la réduisant d'environ 10,1% chez les rats hypertendus à environ 5,4%, un niveau presque identique à celui des animaux témoins (≈5,3%). En bref, il a réduit les lésions tissulaires délétères même lorsque la charge de pression est restée inchangée, ce qui suggère un rôle direct dans la cicatrisation des tissus [8]. De plus, en combinaison avec la thymosine-β4, l'Ac-SDKP favorise la réparation des tissus après un infarctus du myocarde. Dans une revue narrative, Cavasin et al. ont constaté que la thymosine-β4 favorise à la fois la migration et la survie des cellules. Son dérivé, l'Ac-SDKP, apporte des bénéfices supplémentaires en agissant comme agent anti-fibrotique dans l'hypertension. Dans des modèles d'infarctus du myocarde, il a été démontré que l'Ac-SDKP inversait la formation de cicatrices et réduisait l'inflammation. Il a également favorisé l'angiogenèse, comme l'ont montré des études in vivo et ex vivo. En outre, l'Ac-SDKP a réduit le risque de rupture de la paroi cardiaque chez les souris, soulignant son potentiel thérapeutique dans la réparation cardiovasculaire. Il y a beaucoup de chevauchement dans les avantages, ce qui suggère que l'Ac-SDKP porte une partie de l'effet thérapeutique de la thymosine β4. Cependant, le chercheur a mentionné que des études humaines sont encore nécessaires pour confirmer ces résultats de laboratoire et les études animales [9].

En outre, l'Ac-SDKP réduit l'activité des enzymes de dégradation des tissus déclenchée par l'IL-1β. Dans les fibroblastes cardiaques de rats adultes, Rhaleb et al. ont montré que l'interleukine-1β (IL-1β), une cytokine pro-inflammatoire,

a augmenté de manière significative l'expression des métalloprotéinases matricielles (MMP-2, MMP-9 et MMP-13). Ces enzymes dégradent les composants de la matrice extracellulaire et contribuent au remodelage défavorable. L'Ac-SDKP n'a pas modifié l'expression basale des MMP. Cependant, il a fortement inhibé l'augmentation des niveaux de ces enzymes induite par l'IL-1β. Parallèlement, Ac-SDKP a augmenté l'expression des inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (TIMP-1 et TIMP-2), des inhibiteurs naturels de l'activité des MMP. Cela a contribué à rééquilibrer le renouvellement de la matrice. L'Ac-SDKP a également réduit l'activation de deux voies de signalisation majeures qui alimentent l'inflammation et la prolifération : NF-κB et ERK/MAPK. Il est intéressant de noter que la stimulation de l'IL-1β n'a pas augmenté la production de collagène dans ce modèle. L'Ac-SDKP n'a pas non plus eu d'effet sur la synthèse de collagène. Cela suggère que son rôle protecteur est dû à un rééquilibrage sélectif du remodelage des tissus, plutôt qu'à un changement général de la production de collagène. Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que l'Ac-SDKP peut protéger le myocarde d'un remodelage pathologique en rééquilibrant la régulation de la matrice [10].

L'Ac-SDKP protège contre les lésions cardiaques auto-immunes chez le rat. Dans un modèle de myocardite induite par les cellules T, Nakagawa et al. ont traité des rats Lewis immunisés avec de l'Ac-SDKP et ont observé une préservation de la fonction cardiaque, tant systolique que diastolique. Le traitement a également permis de réduire l'hypertrophie cardiaque et la formation de cicatrices et de préserver une structure myocardique plus saine. L'analyse histologique a montré un nombre plus faible de cellules immunitaires infiltrantes, notamment des macrophages, des cellules dendritiques et des lymphocytes T. Parallèlement, les niveaux des principaux médiateurs inflammatoires, notamment les cytokines (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), les chimiokines (CINC-1, IP-10), les molécules d'adhésion (ICAM-1, L-sélectine) et les métalloprotéinases matricielles, ont été réduits de manière significative. Il est intéressant de noter que l'Ac-SDKP n'a pas modifié les niveaux d'auto-anticorps spécifiques de la myosine ou les réponses des cellules T spécifiques de l'antigène. Cela indique que son effet cardioprotecteur est principalement dû à une réduction du recrutement des cellules immunitaires et à l'inhibition des médiateurs inflammatoires, plutôt qu'à une modification de la production d'auto-anticorps ou de l'activation des lymphocytes T [11].

L'Ac-SDKP réduit l'inflammation et la formation de liaisons transversales de collagène dans l'hypertension induite par l'angiotensine II. González et al. ont administré de l'angiotensine II à des rats pendant trois semaines, et un groupe séparé a été traité avec de l'Ac-SDKP. La pression artérielle et l'hypertrophie cardiaque sont restées élevées dans les deux groupes, mais l'Ac-SDKP a empêché l'augmentation du collagène total et du collagène réticulé. Cet effet protecteur est dû à l'inhibition de l'ARNm de la lysyl oxydase (LOX) et de la protéine LOXL1, enzymes responsables de la réticulation du collagène et de la rigidification de la cicatrice. En outre, l'Ac-SDKP a réduit l'expression du TGF-β, inhibé l'activation de NF-κB et réduit l'infiltration des lymphocytes T CD4⁺ et CD8⁺ et des macrophages CD68⁺ dans le tissu cardiaque. Fait important, l'afflux de lymphocytes T CD4⁺ était en corrélation avec l'expression de LOXL1, ce qui suggère un lien mécanique entre l'activité des cellules immunitaires et la fibrose. Ces résultats soulignent que l'Ac-SDKP exerce de puissants effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires indépendamment de ses effets sur la pression artérielle [12].

En outre, il protège le cœur après un infarctus du myocarde chez la souris aux stades précoce et tardif. Peng et al. ont administré de l'Ac-SDKP (1,6 mg/kg/jour) à des souris C57BL/6J après un infarctus du myocarde. Au cours de la première semaine, le traitement a permis de réduire le nombre de ruptures mortelles de la paroi, de diminuer les niveaux d'ICAM-1, de réduire l'afflux de macrophages et l'activité de digestion de la gélatine, d'inhiber p53 et de réduire la mort des cellules myocardiques ; dans le même temps, le nombre de petits vaisseaux sanguins au bord de la lésion a augmenté, ce qui suggère une meilleure croissance des nouveaux vaisseaux. À la cinquième semaine, les cœurs présentaient moins de collagène interstitiel, une structure préservée, des niveaux inférieurs de stress du réticulum endoplasmique (CHOP) et un maintien du SERCA2 (crucial pour le métabolisme du calcium), ainsi qu'une meilleure fonction globale. En bref, il réduit les dommages précoces et favorise un remodelage plus sain à long terme [13].

Dans une autre étude, l'Ac-SDKP réduit la cicatrisation cardiaque et améliore la fonction diastolique dans la cardiomyopathie diabétique. Castoldi et al. ont induit un diabète chez des rats et, deux mois plus tard, ont commencé à administrer de l'Ac-SDKP (1 mg/kg/jour avec des minipompes) pendant huit semaines. Les rats diabétiques ont développé des taux de sucre élevés, une fibrose interstitielle et périvasculaire marquée et des taux plus élevés de TGF-β1 et de phospho-Smad2/3 dans le cœur. L'Ac-SDKP a réduit les deux types de fibrose et la signalisation TGF-β/Smad, également chez les animaux recevant le ramipril, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. L'échographie cardiaque a montré que le diabète altère la systole et la diastole ; l'insuline et le ramipril restaurent les deux fonctions, tandis que l'Ac-SDKP améliore partiellement la diastole (fonction diastolique). Ces données soulignent le bénéfice antifibrotique avec une augmentation modérée de la fonction dans ce modèle [14]. En outre, il protège les vaisseaux coronaires des dommages causés par les radiations et préserve le flux sanguin. Dans un modèle de rat soumis à une irradiation thoracique, Sharma et al. ont administré l'Ac-SDKP par voie sous-cutanée pendant 18 semaines. L'irradiation a réduit le flux sanguin au repos, tué les cellules endothéliales, augmenté la fibrose coronaire et perturbé les protéines de la jonction serrée (claudine-1, JAM-2). Le flux sanguin est revenu à la normale, les cellules endothéliales ont été préservées, la fibrose a été réduite et les jonctions serrées ont été rétablies. Des études de laboratoire ont montré que l'Ac-SDKP pénètre dans les cellules endothéliales et réduit les niveaux d'espèces réactives de l'oxygène induits par les radiations ; chez les animaux vivants, le peptide marqué s'est concentré dans les cellules endothéliales en l'espace de quelques heures. Ces résultats indiquent une protection vasculaire, une réduction des dommages oxydatifs et une meilleure intégrité microvasculaire après l'irradiation [15]. En outre, il réduit la formation de cicatrices induites par le stress dans les cellules de soutien cardiaque. Dans les fibroblastes cardiaques humains, les cellules ont été prétraitées avec Ac-SDKP (10 nM) puis traitées avec de la tunicamycine (0,25 µg/ml), qui provoque un "stress protéique" à l'intérieur de l'usine cellulaire (réticulum endoplasmique). L'Ac-SDKP a contribué à empêcher les cellules stressées de produire trop de collagène. Il agit en calmant la réponse cellulaire au stress, en diminuant l'activité d'une protéine de stress appelée CHOP et en réduisant l'activité d'un interrupteur inflammatoire appelé NF-κB. Il a également réduit les niveaux d'IL-6, le signal qui déclenche l'inflammation. Lorsque la CHOP a été génétiquement réduite, elle a continué à diminuer l'activité de NF-κB et du collagène de type I au niveau de la protéine et de l'ARNm, confirmant la même voie [16]. En d'autres termes, dans des conditions de stress, cela aide les cellules à éviter la production excessive de protéines cicatricielles.

En outre, il réduit l'inflammation de la paroi des vaisseaux induite par le TNF-α. Dans les cellules endothéliales de l'artère coronaire humaine, la stimulation par le TNF-α a induit une augmentation significative de l'expression de l'ICAM-1. Cette molécule d'adhésion joue un rôle clé dans la promotion de l'adhésion des leucocytes à la surface des vaisseaux sanguins. Le prétraitement par Ac-SDKP a réduit de manière significative les niveaux d'ICAM-1 de façon dose-dépendante. Une analyse mécaniste a montré que cet effet était médié par l'inhibition de la cascade de signalisation IKK → IκB → NF-κB, qui est cruciale pour l'activation de l'expression des gènes inflammatoires. Il est intéressant de noter que deux autres voies de signalisation, p38 MAPK et ERK, n'ont pas été modifiées, ce qui indique que l'Ac-SDKP interagit sélectivement avec la voie NF-κB pour exercer des effets anti-inflammatoires sur les cellules endothéliales [17]. L'Ac-SDKP contribue à maintenir le revêtement vasculaire quiescent et à réduire son caractère "collant" pendant l'inflammation. En outre, il prévient la cicatrisation des grosses artères dans l'hypertension induite par l'angiotensine II, même sans abaisser la pression elle-même. Chez les rats traités à l'angiotensine II, l'Ac-SDKP a réduit l'accumulation de collagène dans l'aorte et les signaux (ARNm du collagène de type I et III) à l'origine de la cicatrisation. Il a également réduit la suractivité de la protéine kinase C, le stress oxydatif, l'ICAM-1 et l'entrée des macrophages dans la paroi vasculaire. Les signaux de fibrose ont diminué (moins d'activité TGF-β1 et Smad2), tandis que l'inhibiteur naturel de cette voie (Smad7) a augmenté. La pression artérielle et l'épaisseur de l'aorte sont restées élevées, de sorte que ces bénéfices pour la paroi vasculaire étaient dus à des effets tissulaires directs plutôt qu'à des changements de pression [18].

L'Ac-SDKP protège également le cœur des dommages causés par les radiations. Chez des rats ayant reçu une irradiation thoracique ciblée, l'administration d'Ac-SDKP pendant 18 semaines a permis de préserver la fonction cardiaque, de réduire l'accumulation de matrice extracellulaire et la fibrose, de diminuer l'afflux de macrophages et de réduire la mort des cellules cardiaques. Le niveau et la libération de Mac-2 (galectine-3), une protéine macrophagique responsable de la fibrose, ont également diminué. L'Ac-SDKP a été observé à l'intérieur des macrophages près du noyau cellulaire et a empêché la libération de Mac-2 déclenchée par les radiations ; lorsque les fibroblastes étaient dépourvus de Mac-2, les radiations provoquaient des signaux de cicatrisation beaucoup plus faibles [19]. Il aide à maintenir un système vasculaire et un tissu cardiaque plus sains après une irradiation en réduisant l'inflammation et la formation de cicatrices.

Ac-SDKP pour la santé pulmonaire (sur la base d'études animales)

L'Ac-SDKP a montré des effets antifibrotiques plus puissants que la thymosine-β4 dans des modèles pulmonaires. Tout d'abord, dans des études de laboratoire utilisant des cellules pulmonaires de personnes atteintes de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), elle a ralenti la croissance cellulaire excessive et réduit deux signaux de fibrose induits par le TGF-β : l'α-SMA et le collagène. Par ailleurs, chez des souris ayant reçu de la bléomycine pour induire des lésions pulmonaires, la thymosine-β4 a aidé à un stade précoce (jour 7) en réduisant l'inflammation et la cicatrisation précoce, mais n'a pas arrêté la fibrose à des stades ultérieurs (jour 14-21). Ces résultats suggèrent que l'Ac-SDKP bloque les stades primaires de la cicatrisation dans les cellules et peut fournir des avantages anti-fibrotiques plus stables et plus durables que son précurseur, la thymosine-β4 [20]. En outre, il inhibe la cicatrisation pulmonaire associée à la silice en rétablissant KIF3A et en désactivant la signalisation de la β-caténine.

. Dans la silicose en particulier, les niveaux de KIF3A étaient faibles dans les échantillons de patients et dans les poumons de rats. Lorsque KIF3A est rétabli, l'activité de la β-caténine et de ses conducteurs en aval MRTF-A et SRF diminue, ralentissant ainsi la transition épithélial-myofibroblaste (EMyT) associée à la cicatrisation. La fonction de KIF3A s'en est trouvée accrue et la signalisation β-caténine/MRTF-A/SRF a donc diminué. Cependant, une fois KIF3A éliminé, Ac-SDKP a perdu ces avantages, confirmant que KIF3A est essentiel pour son action anti-fibrotique [21].

Dans une autre étude, l'Ac-SDKP, en association avec le VIP, a atténué les changements liés à la BPCO provoqués par la cigarette chez les souris. Il a réduit les dommages oxydatifs (baisse des niveaux de MDA), la cicatrisation (baisse des niveaux d'hydroxyproline) et un facteur clé de la fibrose (baisse des niveaux de TGF-β). Parallèlement, les cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6) ont diminué et la protection antioxydante s'est améliorée (activité SOD plus élevée). En conséquence, le tissu pulmonaire examiné au microscope présentait moins d'inflammation et moins de remodelage structurel. La combinaison de ces substances a eu des effets antioxydants, anti-inflammatoires et antifibrotiques dans un modèle de lésions dues à la fumée [22, 23]. L'Ac-SDKP a également montré des résultats significatifs dans la prévention et le traitement de la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine. Chez les souris CD-1, l'Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) administré à partir du jour 0 ou Le jour 7 a permis d'améliorer la survie et de réduire la perte de poids liée à la bléomycine. En outre, les poumons présentaient moins de gonflement et moins de cellules immunitaires invasives, une structure tissulaire plus saine et moins de fibrose : la coloration du collagène et les niveaux de collagène soluble ont tous deux diminué. Mécaniquement, les signaux pro-fibrotiques IL-17 et TGF-β ont diminué, et l'α-SMA a diminué, indiquant moins de myofibroblastes. Il est important de noter que les effets bénéfiques se sont manifestés à la fois dans les schémas précoces (prophylactiques) et tardifs (thérapeutiques) [24]. En outre, il réduit la fibrose pulmonaire induite par la silicose par le biais de la voie P-HSP27/SNAI1. Chez les rats, la silicose a provoqué une augmentation de la P-HSP27, de la SNAI1, de l'α-SMA et du collagène I/III dans le tissu pulmonaire. En revanche, l'Ac-SDKP, administré avant l'exposition ou après l'apparition de la maladie, a diminué tous ces marqueurs et réduit le nombre de cellules positives à la fois pour la P-HSP27 et l'α-SMA lors de l'imagerie. Il est important de noter que son administration à des témoins sains n'a pas modifié l'expression des protéines, ce qui suggère que son effet est sélectif pour les poumons malades [25].

En outre, il a montré de forts effets antifibrotiques dans plusieurs études animales. Une méta-analyse incluant 18 essais randomisés (428 animaux, 2008-2021) a révélé que l'Ac-SDKP réduisait plusieurs signaux de fibrose par rapport aux modèles non traités : α-SMA (SMD -2,44), collagène de type I (SMD -5,36), collagène de type III (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) et zone de nodules pulmonaires (SMD

-En outre, l'hydroxyproline, un indicateur chimique du collagène, a également été modifiée de manière significative [SMD 7,62 ; 95% CI 4,90-10,33 ; P=0,000], ce qui est cohérent avec un effet sur le renouvellement du collagène. Ces résultats indiquent que l'Ac-SDKP ralentit systématiquement la fibrose dans les modèles de maladies pulmonaires [26]. Dans une autre étude, l'Ac-SDKP a réduit les niveaux de TGF-β et de CTGF, inhibant la cicatrisation pulmonaire associée à la silice chez les rats. Les rats ont reçu de la silice pour induire une fibrose, suivie d'un traitement prophylactique ou thérapeutique par Ac-SDKP (800 µg/kg/jour). Par rapport au groupe de contrôle de la silicose, les niveaux de protéines TGF-β1 (à ~0,244 ± 0,016) et CTGF (à ~0,241 ± 0,017) ont été significativement réduits dans les poumons traités. De même, les niveaux d'ARNm

a diminué et l'ARNm du CTGF était nettement plus faible que dans les groupes modèles (P<0,05). Dans le groupe prophylactique, la protéine et l'ARNm du TGF-β1 étaient significativement inférieurs aux niveaux du modèle de silicose de 8 semaines (P<0,05). Enfin, l'histologie pulmonaire a confirmé une diminution de la fibrose [27]. En outre, il inhibe l'accumulation de collagène et améliore la structure pulmonaire dans la silicose. Les rats exposés à la silicose ont reçu de l'Ac-SDKP soit après la lésion (traitement), soit 48 heures avant l'exposition (prophylaxie). Dans les groupes traités, par rapport aux modèles de silicose, la surface des nodules de silicose a diminué à 84,28% et 67,93%, l'hydroxyproline à 70,89% et 58,18%, le collagène de type I à 71,08% et 58,13%, et le collagène de type III à 80,13% et 70,70% (aux points de temps respectifs). Dans les groupes prophylactiques, par rapport au modèle de silicose de 8 semaines, les nodules ont diminué à 61,13%, l'hydroxyproline à 60,27%, et le collagène de type I et III à 40,13% et 65,77%. En conséquence, les colorations HE et VG ont montré une fibrose plus légère. La teneur en collagène et les cicatrices visibles ont ainsi été réduites [28].

En outre, il protège les poumons et les os en calmant les voies des macrophages lorsqu'ils sont exposés à la silice. Chez les rats et dans des modèles cellulaires, la silice a activé TLR4 et RANKL, provoquant une inflammation pulmonaire et une résorption osseuse par les ostéoclastes. En revanche, le traitement par Ac-SDKP a inhibé la signalisation TLR4 et RANKL, protégé l'élastine pulmonaire, réduit l'inflammation pulmonaire et l'activation des macrophages. Parallèlement, dans les os, Ac-SDKP a bloqué la différenciation des ostéoclastes et a contribué à maintenir la densité et la microarchitecture osseuses. Ces résultats indiquent une double protection : des poumons plus sains et des os plus stables dans les maladies liées à la silice [29]. Il réduit également la cicatrisation des poumons en inhibant la maturation des cellules qui forment les cicatrices. Le TGF-β1 stimule normalement les cellules de soutien du poumon (fibroblastes) pour qu'elles se transforment en myofibroblastes et produisent davantage de collagène. Lorsque l'Ac-SDKP a été administré avant le TGF-β1, les niveaux d'α-SMA et de collagène ont diminué, de même que les niveaux de TGF-β1 et de son récepteur. Par la suite, chez des rats présentant des lésions pulmonaires induites par la silice, l'administration d'Ac-SDKP avant ou après l'exposition a diminué les niveaux de TGF-β1, les signaux RAS et l'activité SRF, et a réduit le nombre de myofibroblastes α-SMA-positifs dans les nodules pulmonaires. En conséquence, l'accumulation de collagène a diminué, démontrant une protection contre la fibrose [30, 31]. En outre, l'Ac-SDKP protège le revêtement alvéolaire en empêchant les cellules épithéliales de se transformer en cellules formant des cicatrices. Sous l'influence de signaux de dommages tels que la silicose et le TGF-β1, les marqueurs épithéliaux (E-cadhérine, SP-A) diminuent, tandis que les marqueurs mésenchymateux et de fibrose (vimentine, α-SMA, collagène I/III) augmentent. Avec l'Ac-SDKP, ce changement préjudiciable a été inversé : l'identité épithéliale a été préservée, les marqueurs de fibrose ont diminué et la voie TGF-β1/ROCK1 a été atténuée. Par conséquent, la délicate surface alvéolaire est restée plus proche de la normale et moins sujette à la cicatrisation [32]. En outre, il atténue le stress de l'"usine à protéines" et la mort cellulaire dans les cellules alvéolaires, ce qui réduit la cicatrisation des poumons. Lorsque la silicose frappe, les cellules présentent des signaux de stress ER élevés (GRP78, PERK et eIF2α phosphorylés), CHOP et caspase-12, et de nombreuses cellules meurent. Avec l'Ac-SDKP - ainsi qu'avec le bloqueur de stress ER 4-PBA - ces marqueurs de stress ont diminué, la mort cellulaire a diminué dans les essais cellulaires et chez les rats, et le collagène pulmonaire a diminué. Globalement, en calmant la voie PERK/eIF2α/CHOP et la caspase-12, l'Ac-SDKP contribue à protéger la couche épithéliale et à ralentir la progression de la fibrose [33].

Ac-SDKP pour la santé des reins (d'après des études animales)

L'Ac-SDKP protège les reins dans le lupus sans abaisser la pression artérielle. Nakagawa et al. (2017) ont montré que chez les souris NZBWF1 sujettes au lupus, il préservait les filtres rénaux (moins de sclérose glomérulaire) et réduisait les dommages globaux sans abaisser la pression artérielle systolique. L'apparition de l'hypertension sévère, de l'albumine urinaire et de la mort prématurée est survenue plus tardivement avec l'Ac-SDKP, mais ces retards n'étaient pas statistiquement significatifs [34]. La substance protège également la fonction rénale en cas de stress salin. Worou et al (2015) ont étudié des rats Dahl sensibles au sel qui ont été traités avec 800 ou 1600 µg/kg/jour pendant six semaines. La pression artérielle a continué à augmenter en raison du régime salé, mais les reins présentaient moins d'inflammation, moins de fibrose et des filtres plus sains. Seule la dose la plus élevée a réduit le taux d'albumine urinaire chez les rats sensibles au sel. Chez la souche plus résistante (SS13BN), les deux doses ont empêché la fuite d'albumine et les dommages structurels [35]. Cela indique que l'effet protecteur est indépendant de la pression artérielle. Le peptide réduit également les lésions rénales à médiation immunitaire dans le lupus. Liao et al. (2015) ont constaté qu'à 20 semaines, les souris lupiques traitées avaient une meilleure fonction rénale, bien que les niveaux d'auto-anticorps lupiques soient restés inchangés. Les reins contenaient moins de cellules immunitaires invasives telles que les macrophages et les cellules T. Les signaux inflammatoires tels que les cytokines et les chimiokines étaient plus faibles, et l'activation des protéines du complément (C5-9), du RANTES, du MCP-5 et de l'ICAM-1 était inhibée. En conséquence, la fonction de filtration a été préservée et les lésions microscopiques ont été réduites [36].

Dans une autre étude, il prévient les lésions rénales liées à l'hypertension malgré la persistance d'une pression artérielle élevée. Rhaleb et al. (2011) ont montré que chez des souris traitées par DOCA saline, l'Ac-SDKP (800 µg/kg/jour pendant 12 semaines) a réduit la cicatrisation rénale (collagène), l'expansion de la matrice de filtration et l'afflux de monocytes/macrophages, alors que la pression artérielle est restée élevée. Il est important de noter que les niveaux d'albumine urinaire se sont normalisés - de 41 ± 5 µg à 13 ± 3 µg par 10 g de poids corporel par jour, se rapprochant des niveaux de contrôle - et que la perte de néphrine (une protéine clé de l'espace de filtration) a été partiellement restaurée [37]. Ainsi, l'Ac-SDKP protège la barrière de filtration et réduit la cicatrisation indépendamment de la pression artérielle. En outre, il protège contre la cicatrisation et le dysfonctionnement rénal induit par le diabète. Shibuya et al (2005) ont montré que chez des souris db/db atteintes de diabète de type 2, l'administration pendant huit semaines d'Ac-SDKP via des minipompes a entraîné une augmentation d'environ trois fois de la concentration plasmatique d'Ac-SDKP sans aucun changement dans les niveaux de sucre dans le sang. En conséquence, l'œdème glomérulaire, la prolifération excessive de la matrice mésangiale et l'accumulation de la matrice extracellulaire ont été évités, et les taux de créatinine plasmatique se sont rapprochés de la normale. L'albuminurie a également diminué, bien que la baisse ne soit pas statistiquement significative. Mécaniquement, il a empêché Smad3 d'entrer dans le noyau cellulaire, réduisant ainsi la signalisation TGF-β/Smad associée à la fibrose [38]. En outre, l'Ac-SDKP réduit la cicatrisation rénale dans le diabète et constitue un avantage supplémentaire par rapport à l'inhibition de l'ECA. Castoldi et al (2013) ont induit un diabète chez des rats et leur ont ensuite administré de l'Ac-SDKP (1 mg/kg/jour), du ramipril (3 mg/kg/jour), les deux médicaments ensemble ou un placebo. Tout d'abord, les rats diabétiques non traités ont développé des niveaux élevés de sucre dans le sang, des niveaux plus élevés d'albumine urinaire (albuminurie), une fibrose rénale

la fibrose rénale et la réduction des taux de néphrine glomérulaire. Avec l'Ac-SDKP seul, la fibrose rénale a diminué mais l'albuminurie ne s'est pas améliorée. Avec le ramipril, l'albuminurie et la fibrose ont diminué et les taux de néphrine ont été rétablis. Il est important de noter que l'association de l'Ac-SDKP et du ramipril a entraîné une réduction plus importante de la fibrose que le ramipril seul, bien que l'albuminurie ne se soit pas améliorée davantage. L'Ac-SDKP réduit la fibrose dans la néphropathie diabétique et renforce la protection antifibrotique des inhibiteurs de l'ECA sans bénéfice supplémentaire sur l'albuminurie [39].

Il est intéressant de noter que Zhang et al (2022) ont mis au point un hydrogel bio-inspiré à double réseau composé de gélatine et de curcumine-zinc, enrobé de DOPA et fonctionnalisé avec de l'Ac-SDKP immobilisé. Ce système a été conçu pour surmonter les limites des médicaments libres, notamment leur faible solubilité, absorption et stabilité. L'application in vivo dans des reins de rats partiellement néphrectomisés a montré que l'hydrogel réduisait systématiquement la fibrose locale, favorisait l'angiogenèse et stimulait la formation de nouveaux tubules rénaux. Les essais de matériaux ont confirmé une porosité, une résistance mécanique et une biocompatibilité adéquates, ce qui renforce encore son potentiel thérapeutique [40]. Des études comparatives mettent également en évidence les effets distincts et dépendants du stade de la thymosine-β4 (Tβ4). Zuo et al. (2013) ont utilisé des modèles d'obstruction urétérale unilatérale chez des souris de type sauvage et des souris exclues du gène PAI-1 pour évaluer l'Ac-SDKP, la Tβ4 et la Tβ4 en combinaison avec l'inhibiteur de la prolyl oligopeptidase (POP). L'Ac-SDKP a constamment réduit la fibrose dans les deux génotypes, comme le montre la diminution du dépôt de collagène et de fibronectine, la réduction du nombre de myofibroblastes et de macrophages activés et la réduction de la signalisation pro-fibrotique [41]. En outre, Wang et al (2010) ont montré que l'Ac-SDKP inhibait l'inflammation rénale et la fibrose induite par l'obstruction. Chez des rats présentant une obstruction urétérale unilatérale, un traitement de 14 jours a réduit la cicatrisation tubulo-interstitielle et les changements inflammatoires à l'histologie. Le peptide a réduit l'infiltration des macrophages rénaux (ED-1) et a diminué les niveaux de protéines MCP-1, NF-κB, α-SMA et TGF-β1 dans les cellules tubulaires et interstitielles. L'expression des gènes MCP-1 et TGF-β1 a également été réduite, ce qui indique que le transport inflammatoire et l'activation de la matrice extracellulaire, qui sont des facteurs clés de la fibrose rénale, ont été réduits [42]. D'autres preuves proviennent de modèles d'hypertension avec lésions rénales chroniques. Liao et al (2010) ont administré Ac-SDKP à une dose de 800 µg/kg/jour à des rats ayant subi une néphrectomie 5/6, soit avant les lésions (prévention), soit après les lésions (inversion). Malgré la persistance de l'hypertension et de l'hypertrophie ventriculaire gauche, le traitement a permis de réduire l'albuminurie, l'infiltration des macrophages et les niveaux de collagène rénal dans les deux groupes. La perte de néphrine dans les glomérules a également été partiellement préservée ou restaurée, ce qui suggère une amélioration de l'intégrité de la barrière de filtration. Ces résultats soulignent que le peptide a apporté une protection rénale aux stades précoces et avancés de la maladie, principalement grâce à ses effets anti-inflammatoires et anti-fibrotiques plutôt que par le contrôle de la pression artérielle [43].

Dans l'hypertension due à l'aldostérone et au sel, le peptide a réduit la cicatrisation du cœur et des reins sans affecter la pression artérielle. Peng et al (2001) ont étudié des rats ayant subi l'ablation d'un rein, qui ont été soumis à un test de dépistage de l'hypertension.

a reçu de l'aldostérone et du sel pendant six semaines. Ce traitement a augmenté la pression artérielle, fait grossir le cœur et les reins et augmenté le tissu cicatriciel (collagène) ainsi que les marqueurs de croissance cellulaire (PCNA). L'administration d'Ac-SDKP, en particulier à la dose la plus élevée de 800 µg/kg/jour, a significativement diminué le collagène et le PCNA de manière dose-dépendante. Il est important de noter que la pression artérielle et l'hypertrophie des organes sont restées inchangées, tandis qu'une dose plus faible (400 µg/kg/jour) n'a apporté qu'un bénéfice partiel [44]. Dans les maladies rénales à médiation immunitaire, le peptide a amélioré la fonction rénale et réduit la fibrose. Omata et al (2006) ont traité des rats atteints de néphrite anti-GBM, à partir de 14 jours après le début de la maladie, avec Ac-SDKP à raison de 1 mg/kg/jour pendant quatre semaines. Par rapport aux animaux non traités, ce traitement a permis de réduire les taux de protéines urinaires, les concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine et d'améliorer la clairance de la créatinine. L'analyse des tissus a montré une diminution de la sclérose glomérulaire et de la fibrose interstitielle. Sur le plan mécanique, le peptide a diminué les niveaux de fibronectine, de collagène et de TGF-β1, diminué la signalisation Smad2, augmenté Smad7 et diminué l'accumulation de macrophages dans les tissus rénaux [45]. Dans le diabète, le peptide a bloqué la cicatrisation rénale en empêchant les cellules des vaisseaux sanguins de se transformer en cellules formant des cicatrices. Nagai et al (2014) ont montré que l'Ac-SDKP rétablissait les voies de protection naturelles, y compris le microARN let-7 et la signalisation du récepteur FGF, qui étaient inhibés par le diabète. Par conséquent, il réduit la fibrose et la transition endothéliale-mésenchymateuse (EndMT). Il est important de noter que son association avec un inhibiteur de l'ECA a amélioré la protection rénale encore plus que l'inhibition de l'ECA seule [46].

Dans une autre étude, le peptide a rétabli un métabolisme rénal sain et réduit la fibrose. Srivastava et al (2020) ont comparé les inhibiteurs de l'ECA, les ARA, l'Ac-SDKP et leurs combinaisons chez des souris diabétiques. Ils ont également bloqué sa formation naturelle avec un inhibiteur de la proline oligopeptidase (POPi). Les résultats ont montré que l'Ac-SDKP médiait les effets des inhibiteurs de l'ECA en reprogrammant le métabolisme rénal : la SIRT3 a été restaurée, l'oxydation mitochondriale des acides gras a été améliorée et l'utilisation anormale du glucose a été réduite. En revanche, les POPi ont réduit les niveaux naturels, accéléré la fibrose et perturbé l'équilibre métabolique. Il est important de noter que les inhibiteurs de l'ECA (mais pas les ARA) ont partiellement rétabli ses niveaux et réduit la fibrose. Les inhibiteurs de l'ECA et l'Ac-SDKP ont tous deux réduit le remodelage mésenchymateux et diminué les niveaux de collagène I et de fibronectine dans les reins diabétiques [47].

Dans le traitement du cancer, l'analogue de l'Ac-SDKP a contribué à préserver les cellules sanguines pendant la chimiothérapie. Carde et al (1992) ont testé le seraspénide dans un essai croisé de phase I-II en double aveugle impliquant 53 patients recevant de la cytarabine ou de l'ifosfamide. Par rapport aux périodes de contrôle, les patients traités au seraspénide avaient une meilleure protection des cellules du sang périphérique contre la toxicité de la chimiothérapie. Le produit a été bien toléré et n'a pas montré d'effets indésirables. Ces résultats suggèrent que les peptides de type Ac-SDKP peuvent protéger la moelle osseuse pendant un traitement cytotoxique [48]. Dans une autre étude, le peptide n'a pas réduit la toxicité sanguine, mais il était sûr. Cappelaere et al (1995) ont étudié 84 patients atteints d'un carcinome épidermoïde avancé recevant du carboplatine et une dose continue de 5-fluorouracile, ainsi que des peptides de type Ac-SDKP.

placebo ou goralatide (Ac-SDKP) à une dose de 12,5 ou 62,5 µg/kg/jour. Au cours des 221 cycles de chimiothérapie, il n'y a pas eu de différences entre les groupes en ce qui concerne les numérations sanguines les plus basses pour les leucocytes, les granulocytes, les plaquettes ou l'hémoglobine. La durée de la toxicité est également restée inchangée. Cependant, l'anémie et la lymphopénie ont été plus fréquentes avec le goralatide. Dans l'ensemble, le médicament a été bien toléré, mais à ces doses, il n'a pas empêché la perte de cellules sanguines liée à la chimiothérapie [49].

Dans le diabète de type 1 et de type 2, le peptide a amélioré la cicatrisation et la fonction rénale. Nitta et al. (2016) ont traité des souris CD-1 atteintes de diabète de type 1 induit par la streptozotocine et des souris db/db atteintes de diabète de type 2 avec de l'Ac-SDKP par voie orale, de l'imidapril (inhibiteur de l'ECA) ou les deux médicaments combinés. Le traitement oral, seul ou combiné, a réduit la sclérose glomérulaire et la fibrose tubulo-interstitielle. Les taux plasmatiques de cystatine C, qui sont élevés en cas de maladie rénale, sont revenus à des niveaux normaux. Toutes les thérapies ont rétabli les microARN anti-fibrotiques supprimés (miR-29 et let-7), l'amélioration la plus importante étant observée dans le groupe recevant le traitement combiné. Les niveaux de peptides urinaires étaient les plus élevés dans le groupe recevant le traitement combiné, ce qui indique une amélioration de l'exposition systémique [50]. Pour les maladies rénales à médiation immunitaire, cela a permis de réduire les niveaux de protéines urinaires et de réduire l'inflammation et la fibrose. Tan et al (2012) ont administré MRL/lpr 1,0 mg/kg/jour pendant 8 semaines à des souris atteintes de lupus. Comparées à des souris lupiques non traitées, les souris recevant le peptide présentaient moins de protéinurie et une meilleure fonction rénale. Le tissu rénal contenait moins de cellules T et de macrophages infiltrants. Sur le plan mécanique, on a observé une réduction de l'activation de NF-κB et de la production de TNF-α, ainsi qu'une réduction des marqueurs pro-fibrotiques (TGF-β1, α-SMA et fibronectine). La phosphorylation de Smad2/3 a été inhibée et Smad7 a augmenté. Il est important de noter que le dépôt de complexes immuns et les niveaux d'anticorps anti-dsDNA n'ont pas été modifiés, ce qui suggère que les bénéfices sont dus à une réduction de l'inflammation et de la fibrose plutôt qu'à un changement dans la formation d'anticorps [51].

En cas d'obésité et de consommation élevée de sel, il protège les reins en réduisant l'inflammation, la fibrose et même la pression artérielle. Maheshwari et al. (2018) ont étudié des rats Zucker maigres (ZL) et Zucker obèses (ZO) nourris au sel normal (0,4%) ou au sel élevé (4%) pendant 8 semaines.

1,6 mg/kg/jour. La teneur élevée en sel a aggravé l'inflammation et la fibrose rénales dans les deux groupes, les rats obèses présentant l'infiltration macrophagique la plus importante (87,8 ± 10,8 contre 19,14 ± 1,5 cellules/mm² chez les rats maigres). Le traitement a réduit l'infiltration macrophagique chez les rats obèses à 32,18 ± 2,4 cellules/mm² (P<0,05) et a réduit la sclérose glomérulaire ainsi que la fibrose interstitielle dans le cortex et la moelle (P<0,05). La pression artérielle systolique des rats obèses nourris au sel a également diminué, passant de 164 ± 6,9 à 144,05

± 14,1 mmHg (P=0,004). L'albuminurie était plus élevée chez les rats obèses que chez les rats maigres, mais n'était pas significativement modifiée par la consommation de sel ou le traitement [52].

Ac-SDKP pour la santé du cerveau et des nerfs (d'après des études animales)

Protection dans des modèles de la maladie de Parkinson

Ce peptide aide à protéger les neurones producteurs de dopamine et favorise l'amélioration de la motricité et de la mémoire dans les modèles de la maladie de Parkinson. Kamarehei et Zahednasab (2025) ont été les premiers à montrer dans des expériences cellulaires que le prétraitement des cellules nerveuses SH-SY5Y avec 20 nM de ce peptide les protégeait de la 6-OHDA, une toxine couramment utilisée pour imiter la maladie de Parkinson. Dans des études sur le rat, des doses quotidiennes de 800 µg/kg après une lésion cérébrale due à la 6-OHDA ont préservé davantage de neurones dopaminergiques et réduit la mort cellulaire en diminuant l'activité de la caspase-3 et de la caspase-12. Les rats traités ont également montré une meilleure coordination motrice, une meilleure mémoire spatiale et moins de symptômes d'anxiété et de dépression. Mécaniquement, les bénéfices sont dus à la réduction du stress oxydatif, à l'atténuation du stress du réticulum endoplasmique (RE) et à la réduction des signaux inflammatoires dans le cerveau, ce qui favorise la survie et la régénération des neurones [53].

Régénération après une lésion de la moelle épinière

Il accélère également la récupération et réoriente l'inflammation vers la guérison après une lésion de la moelle épinière. Hashemizadeh et al (2022) ont administré 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée à des rats Wistar une fois par jour pendant sept jours, en commençant deux à six heures après une lésion de la moelle épinière causée par une chute de poids. Par rapport aux animaux non traités, les rats traités ont récupéré une meilleure capacité de marche, ont perdu moins de neurones moteurs et présentaient des niveaux inférieurs de TNF-α (un signal pro-inflammatoire) et de caspase-3. Parallèlement, le niveau d'ARNm de CD206, un marqueur des macrophages M2 pro-vieillissement, a augmenté. L'examen des tissus a montré que les zones endommagées étaient moins étendues. Dans l'ensemble, le traitement a modifié la réponse immunitaire, qui est passée d'une activité dommageable de type M1 à une activité protectrice de type M2, avec des avantages à la fois fonctionnels et structurels [54].

Protection après une lésion cérébrale traumatique (TBI)

L'Ac-SDKP aide à protéger le cerveau et favorise sa réparation lorsqu'il est administré peu de temps après une blessure. Zhang et al. (2017) ont induit des lésions corticales contrôlées chez des rats et leur ont administré cet agent (0,8 mg/kg/jour) via une minipompe pendant trois jours, en commençant une heure après la lésion. Du 7e au 35e jour, les scores des tests sensori-moteurs se sont améliorés, et aux 33-35e jours, l'apprentissage spatial était également meilleur par rapport au groupe témoin (p < 0,05). À la fin de l'étude, le nombre de lésions corticales et la perte de neurones hippocampiques avaient diminué, tandis que la croissance des vaisseaux sanguins, la formation de nouveaux neurones et la densité des pointes dendritiques étaient plus élevées. Un traitement précoce a également permis de réduire l'accumulation de fibrine et d'atténuer l'activation des cellules immunitaires. Des tests mécanistes ont montré que le blocage de la signalisation TGF-β1/NF-κB expliquait en grande partie l'effet anti-inflammatoire [55].

Avantages dans une maladie similaire à la sclérose en plaques (SEP)

Il réduit également le stress cérébral et l'inflammation dans les modèles de sclérose en plaques. Pejman et al (2020) ont soumis des souris C57BL/6 à une encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Typiquement, l'EAE augmente les marqueurs de stress ER (caspase-12, CHOP, PDI), le stress oxydatif et l'afflux de cellules immunitaires dans l'hippocampe. Avec le traitement, les niveaux de caspase-12 et de CHOP dans les oligodendrocytes ont diminué, l'activation de la caspase-3 a diminué, l'oxydation des ROS et la peroxydation des lipides ont diminué, la capacité antioxydante s'est améliorée et les niveaux d'IL-6/IL-1β ont diminué. Les scanners cérébraux ont confirmé que l'hippocampe était moins endommagé et que les cellules immunitaires étaient moins infiltrées, ce qui indique un ralentissement de la progression de la maladie [56].

Ac-SDKP pour la santé du foie (d'après des études animales)

Ralentir la cicatrisation du foie induite par les produits chimiques

Le peptide Ac-SDKP aide à protéger le foie des dommages chimiques en régulant un commutateur de contrôle génétique clé et une voie de croissance. Wei et al. (2022) ont étudié des rats présentant des lésions hépatiques induites par le tétrachlorure de carbone (CCl₄) et ont constaté une diminution de la mort des cellules stellaires - les principales cellules formant des cicatrices dans le foie. La fibrose a également été réduite. Des tests mécaniques ont montré que le traitement réduisait les niveaux de WTAP, l'enzyme qui ajoute des marqueurs m⁶A à l'ARN. Ce changement a stabilisé l'ARN Ptch1 et ajusté l'activité de la voie Hedgehog, le principal moteur de la formation des cicatrices. Dans l'ensemble, les résultats mettent en évidence un effet anti-fibrotique par le biais de la voie WTAP/m⁶A/Ptch1, qui régule la signalisation Hedgehog [59].

Protection dans la fibrose causée par les voies biliaires

L'Ac-SDKP protège également le foie lorsque la cicatrisation est causée par un blocage biliaire. Zhang et al. (2012) ont utilisé le modèle de ligature des voies biliaires (BDL) chez des rats et les ont traités en continu pendant quinze jours. Par rapport aux animaux non traités, ceux qui ont reçu le peptide présentaient une signalisation TGF-β1 inhibée et des niveaux inférieurs de marqueurs associés aux cellules stellaires activées (α-SMA, FSP-1). L'expression des gènes liés au collagène (Col I, Col III) et des enzymes de renouvellement (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2) a également diminué. Les marqueurs sanguins liés à la fonction hépatique se sont améliorés, l'ALT, l'AST, la bilirubine et le temps de prothrombine se rapprochant de la normale. Sur les préparations tissulaires, on a observé moins de mastocytes, moins d'accumulation de collagène et une réduction globale de la fibrose et de l'inflammation [60].

Maintien des signaux naturels de défense et de réparation

Il aide le foie à maintenir sa résistance naturelle en cas de dommages chimiques prolongés. Chen et al. (2010) ont constaté qu'en cas d'exposition continue au CCl₄, les niveaux naturels du peptide diminuaient au fil du temps. En le remplaçant par une perfusion (800 µg/kg/jour pendant huit semaines), les niveaux de base ont été maintenus et les lésions hépatiques, l'inflammation et la fibrose ont été réduites. Les niveaux d'enzymes hépatiques dans le sang ont diminué, les cellules inflammatoires CD45⁺ ont diminué.

Les signaux pro-fibrotiques, tels que le TGF-β1 et le phospho-Smad2/3, ont diminué. Les signaux pro-fibrotiques, tels que le TGF-β1 et le phospho-Smad2/3, ont diminué, tandis que les signaux liés à la réparation, le BMP-7 et le phospho-Smad1/5/8, ont augmenté. Dans les essais cellulaires, il a directement bloqué l'activation des cellules stellaires, confirmant un effet anti-fibrotique au niveau cellulaire [61].

Ac-SDKP pour la réparation de la peau et des tissus (basé sur des études animales) H3. Adhésif cutané hydrogel pour accélérer la cicatrisation et réduire les cicatrices

Un adhésif cutané spécial à base de cellulose (Dopa-OCMC-PAA, comparé à OCMC-PAA) a été mis au point pour transporter et libérer l'Ac-SDKP. Les deux versions ont montré de bons profils de gonflement et de dégradation, une résistance mécanique élevée et une sécurité d'utilisation avec les cellules, mais c'est le Dopa-OCMC-PAA qui s'est avéré le plus performant. Chez des souris souffrant d'hémorragies hépatiques, cet adhésif a stoppé les saignements plus rapidement. Lors de tests sur des fibroblastes, il a augmenté les niveaux d'enzymes responsables du remodelage des tissus (MMP-1 et MMP-3), tout en diminuant l'activité des gènes du collagène. Chez des lapins présentant des cicatrices épaisses au niveau de l'oreille, le Dopa-OCMC-PAA associé à un peptide a permis de réduire le score des cicatrices, de diminuer le nombre de cellules, d'améliorer la structure du collagène et de montrer à nouveau des niveaux plus élevés de MMP-1/MMP-3 avec une activité plus faible des gènes du collagène. En résumé, ces résultats ont montré une meilleure cicatrisation et moins de cicatrices [62].

L'application topique améliore la survie et la réparation de la peau

Lors de chirurgies de lambeaux cutanés chez le rat (abdominaux et dorsaux), des injections d'Ac-SDKP à une dose de 5 µg/kg deux fois par jour pendant trois jours ont augmenté la survie de la peau saine. La surface du lambeau viable est passée de 50,9 ± 19,3% à 66,4 ± 7,5% pour les lambeaux ventraux et de 53,4 ± 4,2% à 74,7 ± 6,6% pour les lambeaux dorsaux. Pour les tissus cutanés endommagés par les UVB, l'application topique a amélioré la survie. L'application topique a également accéléré la croissance de la nouvelle peau, augmenté les niveaux de kératine-14 (un marqueur des cellules de construction de la peau) et augmenté les niveaux de fibronectine, démontrant son rôle dans le développement et la réparation des vaisseaux sanguins [63].

Protéger la formation du sang pendant la chimiothérapie

Chez des souris recevant de la doxorubicine, un médicament de chimiothérapie, l'administration d'Ac-SDKP à une dose de 2,4 µg/jour (en continu ou en fractionné) à partir de 48 heures avant le traitement a réduit la mortalité et protégé les cellules souches responsables de la formation du sang (LTRC, CFU-S, HPP-CFC et CFU-GM). L'ajout de G-CSF a encore accéléré la récupération des CFU-GM. Le moment de l'administration était crucial - pour protéger contre les lésions de la moelle à court terme et la perte de cellules souches à long terme, il était nécessaire de commencer l'administration avant la chimiothérapie [64].

Effet anti-fibrotique renforcé grâce à des analogues améliorés et à la combinaison d'inhibiteurs de l'ECA

Lors d'expériences sur des fibroblastes pulmonaires, la forme d'Ac-SDKP résistante à l'ECA a réduit les signaux de cicatrisation (TGF-β/Smad3) et l'accumulation de collagène mieux que la forme naturelle. Le fragment raccourci (Ac-DKP) n'a eu qu'un faible effet et a été lentement dégradé par l'ECA. En combinaison avec des inhibiteurs de l'ECA, le peptide a inhibé l'hydroxyproline (un marqueur du collagène) plus que seul, montrant un effet plus fort et un potentiel clinique. À des doses de 10-⁶ à 10-¹⁷ M, la thymosine-β4 (Tβ4) et le peptide ont réduit la croissance des mastocytes (meilleure à 10-¹⁴ M) et ont induit des changements nucléaires inhabituels associés à l'arrêt du cycle cellulaire. À une concentration de 10-⁸ M, ils ont également induit la libération de substances chimiques par les mastocytes (dégranulation), le peptide ayant un effet plus important (~89%) que le Tβ4 (~57%). D'autres fragments de Tβ4 n'ont montré aucun effet, démontrant que l'effet était spécifique à la Tβ4 intacte et au peptide [65, 66].

Dose d'Ac-SDKP

Dans les études précliniques, Ac-SDKP est le plus souvent administré par voie sous-cutanée via une minipompe à une dose d'environ 0,8 mg/kg/jour pour réduire la fibrose et l'inflammation dans le cœur/la vascularisation et les reins. Dans des études menées sur des souris après un infarctus du myocarde, une dose de 1,6 mg/kg/jour est parfois utilisée pour assurer une protection précoce. Dans le cerveau/neurones, une dose d'environ 0,8 mg/kg/jour pendant 3 à 7 jours est généralement utilisée en cycles courts commençant dans les heures qui suivent la lésion. Dans les études cellulaires, un prétraitement avec une dose d'environ 10 nM est courant. Dans le foie, dans les protocoles anti-fibrotiques, une dose d'environ 0,8 mg/kg/jour est souvent administrée pendant la lésion chronique. Dans le poumon, le modèle de la bléomycine utilise une dose de 0,6 mg/kg par voie intrapéritonéale avec des doses répétées à partir du jour 0 ou du jour 7. Dans la réparation de la peau/des plaies, le dosage topique comprend 5 µg/kg par injection deux fois par jour pendant trois jours ou des hydrogels contenant des peptides pour une libération topique. En hématologie/réparation de la moelle osseuse, de très faibles doses de microgrammes sont utilisées, telles que 2,4 µg/jour chez les souris avant la chimiothérapie et des traitements courts de µg/kg/jour dans les premiers essais cliniques.

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Références

1. Wang, W., Jia, W. et Zhang, C. (2022). Le rôle de l'axe Tβ4-POP-Ac-SDKP dans la fibrose des organes. Revue internationale des sciences moléculaires, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. et Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP réduit la mortalité et le risque de rupture cardiaque après un infarctus aigu du myocarde. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. et Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP inverse la fibrose cardiaque chez les rats atteints d'hypertension vasculaire rénale. Hypertension, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. et Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP inverse l'inflammation et la fibrose chez les rats souffrant d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde. Hypertension, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. et Rhaleb, N. E. (2004). Effets anti-fibrotiques de l'Ac-SDKP et de l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine dans l'hypertension. Journal de l'hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. et Carretero, O. A. (2001). Effets de la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline sur l'ADN et la synthèse du collagène dans les fibroblastes cardiaques de rat. Hypertension, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. et Carretero, O. A. (2009). La N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline prévient le remodelage et le dysfonctionnement cardiaques induits par la galectine-3, une lectine qui régule l'adhésion et la croissance chez les mammifères. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. et Carretero, O. A. (2001). Long-term effects of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline on left ventricular collagen deposition in rats with hypertension caused by damage to two kidneys and clamping of one of them. Circulation, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Potentiel thérapeutique de la thymosine bêta4 et de son dérivé N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) dans le traitement du cœur après un infarctus du myocarde. American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions (Journal américain des médicaments cardiovasculaires : médicaments, dispositifs et autres interventions), 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. et Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro inhibe l'activation de la métalloprotéinase matricielle par l'interleukine-1β dans les fibroblastes cardiaques. Pflügers Archiv - Revue européenne de

Physiologie, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. et Carretero, O. A. (2012). Le traitement N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline prévient la myocardite auto-immune expérimentale chez les rats. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. et Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline réduit la réticulation du collagène cardiaque et l'inflammation chez les rats hypertendus induits par l'angiotensine II. Science clinique, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. et Rhaleb, N. E. (2019). Le traitement N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline protège le cœur contre les dommages myocardiques excessifs et l'insuffisance cardiaque chez la souris. Journal canadien de physiologie et de pharmacologie, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. et Stella, A. (2009). Prévention de la fibrose myocardique par la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline chez les rats diabétiques. Science clinique, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. et Pokharel, S. (2018). Effets d'un nouveau peptide Ac-SDKP sur les dommages endothéliaux coronariens induits par le rayonnement et le flux sanguin myocardique au repos. Cardio-Oncologie, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. et Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP atténue la production de collagène stimulée par le stress ER dans les fibroblastes cardiaques grâce à l'inhibition de l'expression de NF-κB médiée par CHOP. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. et Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP inhibe l'expression de l'ICAM-1 induite par le TNF-α dans les cellules endothéliales par l'inhibition de l'IκB kinase et de l'activation du NF-κB. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. et Carretero, O. A. (2008). Prévention de la fibrose aortique par la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline dans l'hypertension induite par l'angiotensine II. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H. et Pokharel, S. (2018). Le petit peptide Ac-SDKP inhibe l'action de la

cardiomyopathie induite par les radiations. Circulation : insuffisance cardiaque, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. et Vancheri, C. (2015). Effets de la thymosine β4 et de son fragment N-terminal Ac-SDKP sur les fibroblastes pulmonaires humains traités au TGF-β et dans un modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine. Avis d'experts sur la thérapie biologique, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. et Yang, F. (2023). Ac-SDKP favorise l'inhibition de la β-caténine médiée par KIF3A à travers un mécanisme ciliaire pour limiter la transformation épithéliale-myofibroblastique induite par la silice. Biomédecine et pharmacothérapie, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. et Athari, S. S. (2022). Effets immunomodulateurs de la N-acétyl-séryl-aspartyl-proline et du peptide intestinal vasoactif sur la physiopathologie de la maladie pulmonaire obstructive chronique. Pharmacologie fondamentale et clinique, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. et Xu, H. (2020). Synthèse et identification d'un nouveau peptide Ac-SDK (biotine) proline qui peut induire des effets anti-fibrotiques chez les rats souffrant de silicose. Conception de médicaments, développement et thérapie, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Effets préventifs et thérapeutiques du fragment N-terminal de la thymosine β4 Ac-SDKP dans un modèle de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. et Deng, H. J. (2022). Effet régulateur de l'Ac-SDKP sur la voie de la protéine de choc thermique phosphorylée 27/SNAI1 chez les rats atteints de silicose. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. et Deng, H. J. (2023). Méta-analyse de l'inhibition de la fibrose pulmonaire par Ac-SDKP dans des modèles animaux. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Oui Bing Pour Zhi, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. et Wu, K.-F. (2009). [Effet anti-fibrotique de la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline via la régulation de l'expression du facteur de croissance transformant bêta et du facteur de croissance du tissu conjonctif chez les rats atteints de silicose]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID : 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/

28 Yan, J.-B., Zhang, L.-J. et Li, Q. (2008). [Effet antifibrotique de la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline dans les poumons de rats atteints de silicose]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID : 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. et Xu, H. (2021). Ac-SDKP atténue l'activation des macrophages pulmonaires et des ostéoclastes osseux chez les rats exposés à la silice en inhibant les voies de signalisation TLR4 et RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. et Wang, R. (2012). Une nouvelle cible anti-fibrotique de l'Ac-SDKP : l'inhibition de la différenciation des myofibroblastes dans les poumons de rats atteints de silicose. PLoS Un, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. et Yang, F. (2016). L'α-tubuline acétylée régulée par la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) exerce des effets antifibrotiques dans la fibrose pulmonaire induite par la silice chez le rat. Rapports scientifiques, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. et Yang, F. (2016). Effets protecteurs de l'Ac-SDKP sur les cellules épithéliales folliculaires via l'inhibition de l'EMT médiée par la voie TGF-β1/ROCK1 dans la silicose chez le rat. Toxicologie et pharmacologie appliquée, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. et Yang, F. (2018). La N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) atténue la fibrose silicotique en inhibant l'apoptose des cellules épithéliales alvéolaires de type II via la médiation du stress du réticulum endoplasmique. Toxicologie et pharmacologie appliquée, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. et Carretero, O. A. (2017). Effets de la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline sur la pression artérielle, les lésions rénales et la mortalité dans le lupus érythémateux systémique. Rapports physiologiques, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. et Carretero, O. A. (2015). Effets protecteurs de la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline sur le rein chez les rats Dahl sensibles au sel. Hypertension, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. et Carretero, O. A. (2015). N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline : mécanismes de protection rénale dans un modèle murin de lupus érythémateux systémique. American Journal of Physiologie - Physiologie rénale, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37 Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. et Carretero, O. A. (2011). Effets protecteurs rénaux du N-acétyl-Ser-Asp-Lys-Pro chez les souris hypertendues induites par l'acétate de désoxycorticostérone et le sel. Journal of Hypertension, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. et Koya, D. (2005). La N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline prévient l'insuffisance rénale et la prolifération de la matrice mésangiale chez les souris db/db diabétiques. Diabète, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. et Stella, A. (2013). Effets antifibrotiques de la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline sur le rein chez les rats diabétiques. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. et Hu, B. (2022). L'hydrogel biomimétique à double filet atténue la fibrose rénale et favorise la régénération rénale. Journal de Chimie des matériaux B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. et Fogo, A. B. (2013). La thymosine β4 et son produit de dégradation, Ac-SDKP, sont de nouveaux agents de réparation dans la fibrose rénale. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. et Xie, R. (2010). La N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline atténue l'inflammation rénale et la fibrose tubulo-interstitielle chez le rat. International Journal of Molecular Médecine, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. et Carretero, O. A. (2010). La N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline atténue les dommages et les dysfonctionnements rénaux chez les rats hypertendus ayant une masse rénale réduite : Hypertension Research Council. Hypertension, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. et Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotic effects of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline on heart and kidney in aldosterone-salt-induced hypertensive rats. Hypertension, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. et Inomata, N. (2006). La N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline atténue la progression du dysfonctionnement rénal et de la fibrose chez les rats WKY atteints de glomérulonéphrite établie. Journal de la société américaine de néphrologie, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. et Koya, D. (2014). La N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline inhibe les effets du diabète sur la santé.

la fibrose rénale liée au diabète et la transition endothéliale-mésenchymateuse. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. et Koya, D. (2020). La reprogrammation métabolique avec la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline protège contre la maladie rénale diabétique. Journal britannique de la pharmacologie, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acétylSDKP) : Essai clinique de phase I-II d'un inhibiteur hématopoïétique protégeant de la toxicité de l'aracycline et de l'ifosfamide en monochimiothérapie]. Étude clinique C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID : 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Etude randomisée placebo de la protection de la moelle osseuse par le goralatide chez des patients atteints de carcinome épidermoïde des voies respiratoires supérieures et du tractus gastro-intestinal ou de l'œsophage traités par une combinaison de carboplatine et de fluorouracil]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID : 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. et Koya, D. (2016). L'administration orale de N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline améliore la maladie rénale chez les souris atteintes de diabète de type 1 et de type 2 grâce à un régime thérapeutique. BioMed Research International, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. et Yang, N. (2012). Ac-SDKP atténue la progression de la néphrite lupique chez les souris MRL/lpr. International Immunopharmacology, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. et Carretero,

O. A. (2018). Effets protecteurs rénaux de la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) chez les rats obèses soumis à un régime riche en sel. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M. et Zahednasab, H. (2025). Effets neuroprotecteurs du peptide Ac-SDKP dans les cellules SH-SY5Y et dans un modèle rat de la maladie de Parkinson contre le stress oxydatif et le stress ER induits par le 6-OHDA. Neuropeptides, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. et Hadjighassem, M. (2022). Le peptide Ac-SDKP améliore la récupération fonctionnelle après une lésion de la moelle épinière dans un modèle préclinique. Neuropeptides, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. et Xiong, Y. (2017). Traitement des lésions cérébrales traumatiques chez le rat avec la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline. Journal de

Neurochirurgie, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. et Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP atténue la progression de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale en inhibant le stress ER et oxydatif dans l'hippocampe des souris C57BL/6. Bulletin de recherche sur le cerveau, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. et Zhang, Z. G. (2014). Le traitement combiné de la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline et de l'activateur tissulaire du plasminogène fournit une neuroprotection puissante chez les rats après un accident vasculaire cérébral. Accident vasculaire cérébral, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. et Ryu, J.

H. (2015). Le fragment de peptide de thymosine β4 améliore la neurogenèse dans l'hippocampe et facilite la mémoire spatiale. Neuroscience, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. et Liu, Z. (2022). La N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP) atténue la fibrose hépatique via l'axe WTAP/m6A/Ptch1 par la voie Hedgehog. Gène, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. et Zhang, Y. (2012). Effet antifibrotique de la N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline sur la fibrose hépatique induite par la ligature biliaire chez le rat. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. et Li, D. G. (2010). La préservation des niveaux basaux d'AcSDKP atténue la fibrose hépatique induite par le tétrachlorure de carbone chez les rats. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. et Brouki Milan, P. (2025). Hydrogel adhésif à base de cellulose contenant du peptide N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline pour accélérer la cicatrisation et prévenir la formation de cicatrices dans un modèle de cicatrice d'oreille de lapin in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. et Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Le tétrapeptide acétyl-sérine-asparaginyl-lysine-proline améliore la survie des lambeaux de peau et accélère la cicatrisation. Réparation des plaies et Régénération, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. et Carde,

P. (1998). L'acétyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro tétrapeptide (Goralatide) protège contre la toxicité induite par la doxorubicine : amélioration de la survie des souris et protection des cellules souches et progénitrices de la moelle osseuse. Sang, 91(2), 441-449. PMID : 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65 Ramasamy, V., Ntsekhe, M. et Sturrock, E. (2021). Investigation du potentiel anti-fibrotique des peptides avec une séquence N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline. Pharmacologie et physiologie cliniques et expérimentales, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. et Huff, T. F. (2004). Thymosin beta

4 et son tétrapeptide N-terminal, AcSDKP, inhibent la prolifération et induisent des noyaux dysplasiques, non apoptotiques et la dégranulation des mastocytes. Chimie et biodiversité, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/