Ac-SDKP a szervvédelemben és -javításban: bizonyítékok a szív, a vese, a máj, az idegrendszer és a bőr esetében

A timozin béta-fragment 4 (1-4) (Ac-SDKP) lehetséges hatásainak leírása az irodalom alapján. (Ez nem termékleírás, a felelősségre vonás az oldal alján található.)

Az Ac-SDKP (N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin) egy nagyon kicsi fehérje fragmentum, amely egy másik természetes fehérjéből, a timozin β4-ből származik. A szervezetben speciális enzimek a timozin β4-et kisebb darabokra vágják, és ennek a folyamatnak az egyik eredménye az Ac-SDKP [1]. Ez a kis molekula azért fontos, mert segít megvédeni a szerveket a hegesedéstől (fibrózis), amely akkor következik be, amikor sérülés vagy betegség után túl sok merev szövet épül fel. A probléma az, hogy az Ac-SDKP nem marad meg túl sokáig a szervezetben.

- gyorsan lebontja az ACE (angiotenzin-konvertáló enzim) nevű enzim. Érdekes módon az ACE-blokkoló gyógyszerek (például egyes magas vérnyomás elleni gyógyszerek) akár ötszörösére is növelhetik az Ac-SDKP szintjét, fokozva ezzel védőhatását [1].

Kezdetben a tudósok úgy gondolták, hogy az Ac-SDKP fő szerepe az, hogy megakadályozza a vér őssejtjeinek túl gyors növekedését. Újabb vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy nagyobb szerepe a szövetek gyógyulásában és védelmében van. Segít megállítani a hegszövet túlzott elszaporodását olyan szervekben, mint a szív, a tüdő, a máj és a vesék. Például csökkenti bizonyos jelek aktivitását, amelyek hatására a sejtek túl sok kollagént (a hegek fő fehérjéjét) termelnek, és megakadályozza, hogy a javító sejtek (fibroblasztok) hegképző sejtekké alakuljanak. A vesebetegségek esetében az Ac-SDKP valóban ígéretesnek tűnik. Nemcsak a vesék jobb működését segíti, hanem a hegesedést is csökkenti azáltal, hogy megakadályozza a túl sok immunsejt bejutását, és enyhíti azokat a káros folyamatokat, amelyek általában súlyosbítják a károsodást. Röviden, az Ac-

Az SDKP természetes "hegesedésgátló" és "szövetvédő" molekulaként működik a szervezetben. Elősegíti a gyógyulást, csökkenti a gyulladást, és hasznos lehet olyan betegségek kezelésében, amelyekben a hegesedés és a szövetkárosodás fontos szerepet játszik.

Az Ac-SDKP védi a szívet (állatkísérletek alapján)

Számos tudományos tanulmány írta le az Ac-SDKP potenciálját a szív egészségére vonatkozóan mind a sürgősségi, mind a hosszú távú problémákban. A szívinfarktus egérmodelljében Nakagawa és munkatársai 1,6 mg/kg/nap dózisban adtak Ac-SDKP-t egy kis szubkután pumpán keresztül, és egyértelmű előnyöket találtak: a szívfalszakadások (szívrepedések) 51,0%-ről 27,3%-re csökkentek, a mortalitás pedig 56,9%-ről 31,8%-re csökkent. Úgy tűnt, hogy a peptid úgy működik, hogy megnyugtatja az "elsősegélyező" immunsejteket, amelyek súlyosbíthatják a károsodást (M1 makrofágok), miközben nem változtatja meg a hasznos javító makrofágokat (M2) vagy a neutrofileket. Lelassította egy olyan enzim (MMP-9) működését is, amely az infarktus után lebontja a szívszövetet, míg egy másik marker (MPO) változatlan maradt, ami célzott, szándékos hatásra utal [2]. A tartósan magas vérnyomás okozta szívhegesedés esetében Peng és munkatársai kimutatták, hogy az Ac-SDKP képes csökkenteni a meglévő hegszövetet, nem csak megelőzni azt. A magas vérnyomás jól ismert modelljében szenvedő patkányoknál az Ac-SDKP napi 400-800 µg/kg dózisban (szubkután) 8 héten keresztül történő adagolása dózisfüggő módon csökkentette a szívben lévő kollagén mennyiségét - a hegesedés fő jelét - (a magasabb dózis hatékonyabb volt). A vérnyomás önmagában nem csökkent, és az angiotenzin I-re és a bradikininre adott normál válaszreakciókat nem befolyásolta, tehát az előny nem kizárólag a vérnyomás csökkenésének volt köszönhető. Az Ac-SDKP vérszintje 2-5-szörösére emelkedett, és a szívben a legfontosabb "hegképző" jelek (TGF-β és CTGF) csökkentek, ami megerősíti a közvetlen hegesedésellenes hatást [3].

A szívinfarktus után a tartós duzzanat és hegesedés szívelégtelenséghez vezethet. Yang és munkatársai tesztelték az Ac-SDKP-t mind a korai (a károsodás megelőzésére), mind a későbbi (a károsodás visszafordítására). Mindkét esetben csökkent a szív teljes kollagéntartalma (például ~24 µg/mg-ról ~15 µg/mg-ra a prevenciós csoportban és ~23 µg/mg-ról ~23 µg/mg-ra a prevenciós csoportban).

~14 µg/mg a visszafordító csoportban). Az immunsejtek káros felhalmozódása is csökkent: a makrofágok száma minden csoportban mintegy harmadával csökkent, és ezzel párhuzamosan a TGF-β-pozitív sejtek száma is csökkent. Ezeket az előnyöket a vérnyomás csökkentése vagy a szív méretének csökkentése nélkül érték el, és a pumpálóerő sem javult jelentősen a profilaxiscsoportban. Mindazonáltal a hegesedés és a gyulladás folyamatos csökkenése a szív szerkezetének idővel bekövetkező javulását jelzi [4].

Az Ac-SDKP magyarázatot adhat az ACE-gátló gyógyszerekkel megfigyelt "további" szöveti előnyök egy részére is. Rasoul és munkatársai az angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomás modelljét hasonlították össze kaptoprilt vagy Ac-SDKP-t (400-800 µg/kg/nap) kapó csoportokkal. Ez többszörösére emelte a vérszintet, és számos, az ACE-gátlókhoz hasonló védő tulajdonságot reprodukált: kevesebb sejtes hipertrófia a szívben, kevesebb makrofág és hízósejt, alacsonyabb TGF-β- és CTGF-szint és kevesebb kollagén-felhalmozódás. Fontos, hogy ezek az előnyök a vérnyomás csökkentése vagy a szív megvastagodásának csökkentése nélkül következtek be, ami azt jelzi, hogy egy

közvetlen védőhatás a szívszövetre [5]. Az Ac-SDKP sejtszinten lassítja a hegképződést a szívben. Rhaleb és munkatársai laboratóriumban tenyésztett patkány szívtámasztó sejteken (fibroblasztok) tesztelték az Ac-SDKP nagyon alacsony dózisát (0,05-100 nmol/l), és két kulcsfontosságú hatást találtak: a sejtnövekedés (DNS-másolás) normális szintre csökkenését 1 nmol/l körül, és a kollagén (a fő "heg" fehérje) termelésének csökkenését az endotelin-1-re, egy erős hegképző jelre adott válaszként. Az alacsonyabb dózisok hatottak a legjobban a kollagénre; a nagyon magas dózisok kevésbé voltak hatékonyak. Úgy tűnt, hogy a peptid egy gyakori sejtes jelkapcsolót (p44/42 MAPK/ERK) csendesít, és egy ismert MAPK-blokkoló ugyanezt az előnyt biztosította. Egyszerűen fogalmazva, az Ac-SDKP arra utasítja a fibroblasztokat, hogy lassítsák mind a proliferációt, mind a túlzott hegképződést, feltehetően egy kulcsfontosságú növekedési útvonal aktivitásának csökkentésével [6].

Emellett védi a szívet a galektin-3 által kiváltott károsodástól. Egy felnőtt patkányokon végzett vizsgálatban Liu és munkatársai négy héten keresztül galektin-3-at (egy gyulladást és hegesedést kiváltó fehérjét) adtak, és több gyulladásos sejtet, vastagabb szívfalat, súlyosabb hegesedést az erek körül és a sejtek között, magasabb TGF-β/Smad3 jelátviteli szintet (egy hegesedést elősegítő útvonal) és gyengébb pumpálást figyeltek meg az echokardiográfián. Az Ac-SDKP (800 µg/kg/nap) hozzáadása megakadályozta e változások többségét: a gyulladásos sejtek, a hegesedés és a szívfal megvastagodása csökkent, a szívműködés pedig javult. Az adatok arra utalnak, hogy a TGF-β/Smad3 "hegesedési kapcsoló" kikapcsolásával és a gyulladás mérséklésével védi a szívet [7]. Ezenkívül csökkenti a szív hegesedését hosszú távú magas vérnyomás esetén anélkül, hogy magát a vérnyomást megváltoztatná. Rhaleb és munkatársai klasszikus érmodell (2 vese, 1 szorító) segítségével patkányokban Ac-SDKP-t (400 µg/kg/nap, szubkután) adtak. Bár a vérnyomás és a szív hipertrófiája emelkedett maradt, a peptiddel való kezelés jelentősen csökkentette mind a gyulladásos, mind a proliferáló sejteket a szívizomban. Fontos, hogy normalizálta az intersticiális kollagénfrakciót, a hipertóniás patkányoknál kb. 10,1%-ről kb. 5,4%-re csökkentve azt, ami majdnem azonos a kontroll állatokéval (≈5,3%). Röviden, csökkentette a káros szöveti elváltozásokat még akkor is, amikor a nyomásterhelés változatlan maradt, ami a szövetek gyógyulásában betöltött közvetlen szerepre utal [8]. Ezen kívül a timozin-β4-gyel kombinálva az Ac-SDKP elősegíti a szöveti helyreállítást a szívinfarktus után. Egy narratív áttekintésben Cavasin és munkatársai megállapították, hogy a timozin-β4 elősegíti mind a sejtmigrációt, mind a túlélést. Származéka, az Ac-SDKP további előnyöket biztosít azáltal, hogy magas vérnyomásban antifibrotikus szerként működik. A szívinfarktus modelljeiben az Ac-SDKP-ről kimutatták, hogy visszafordítja a hegképződést és csökkenti a gyulladást. Az angiogenezist is elősegítette, amint azt mind in vivo, mind ex vivo vizsgálatokban kimutatták. Ezenkívül az Ac-SDKP egerekben csökkentette a szívfal szakadásának kockázatát, ami rávilágít a szív- és érrendszeri helyreállításban rejlő terápiás potenciáljára. Az előnyök között sok az átfedés, ami arra utal, hogy az Ac-SDKP hordozza a timozin β4 terápiás hatásának egy részét. A kutató azonban megemlítette, hogy humán vizsgálatokra még szükség van e laboratóriumi eredmények és állatkísérletek megerősítéséhez [9].

Ezenkívül az Ac-SDKP csökkenti az IL-1β által kiváltott szövetlebontó enzimek aktivitását. Felnőtt patkányszív fibroblasztokban Rhaleb és munkatársai kimutatták, hogy az interleukin-1β (IL-1β), egy pro-inflammatorikus citokin,

jelentősen megnövelte a mátrix metalloproteinázok (MMP-2, MMP-9 és MMP-13) expresszióját. Ezek az enzimek lebontják az extracelluláris mátrix összetevőit és hozzájárulnak a káros remodellinghez. Az Ac-SDKP nem változtatta meg az MMP-k bazális expresszióját. Erősen gátolta azonban ezen enzimek szintjének IL-1β által kiváltott növekedését. Ugyanakkor az Ac-SDKP növelte a metalloproteinázok szöveti inhibitorainak (TIMP-1 és TIMP-2), az MMP-aktivitás természetes inhibitorainak expresszióját. Ez segített a mátrixforgalom egyensúlyának helyreállításában. Az Ac-SDKP csökkentette a gyulladást és a proliferációt irányító két fő jelátviteli útvonal aktiválódását is: NF-κB és ERK/MAPK. Érdekes módon az IL-1β stimuláció nem növelte a kollagéntermelést ebben a modellben. Az Ac-SDKP szintén nem volt hatással a kollagénszintézisre. Ez arra utal, hogy védő szerepe inkább a szöveti remodelling szelektív kiegyensúlyozásának köszönhető, mintsem a kollagéntermelés általános változásának. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy az Ac-SDKP a mátrixszabályozás újbóli kiegyensúlyozásával védheti a szívizmot a patológiás remodellingtől [10].

Az Ac-SDKP véd az autoimmun szívkárosodás ellen patkányokban. A T-sejtek által kiváltott szívizomgyulladás modelljében Nakagawa és munkatársai immunizált Lewis-patkányokat kezeltek Ac-SDKP-vel, és megfigyelték a szívműködés megőrzését, mind a szisztolés, mind a diasztolés funkciót. A kezelés csökkentette a szív megnagyobbodását, csökkentette a hegképződést és megőrizte a szívizom egészségesebb szerkezetét. A szövettani elemzés kimutatta az infiltráló immunsejtek, köztük a makrofágok, dendritikus sejtek és T-limfociták alacsonyabb számát. Ezzel párhuzamosan a kulcsfontosságú gyulladásos mediátorok, köztük a citokinek (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), kemokinek (CINC-1, IP-10), adhéziós molekulák (ICAM-1, L-szelektin) és mátrix metalloproteinázok szintje jelentősen csökkent. Érdekes módon az Ac-SDKP nem változtatta meg a myosin-specifikus autoantitestek vagy az antigén-specifikus T-sejtválaszok szintjét. Ez arra utal, hogy kardioprotektív hatása elsősorban az immunsejtek toborzásának csökkenésének és a gyulladásos mediátorok gátlásának köszönhető, nem pedig az autoantitest-termelés vagy a T-sejt-aktiváció változásának [11].

Az Ac-SDKP csökkenti a gyulladást és a kollagén keresztkötések kialakulását az angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomásban. González és munkatársai három héten keresztül angiotenzin II-t adtak patkányoknak, és egy külön csoportot Ac-SDKP-vel kezeltek. A vérnyomás és a szív hipertrófiája mindkét csoportban emelkedett maradt, de az Ac-SDKP megakadályozta mind az összes kollagén, mind a keresztkötésű kollagén növekedését. Ez a védőhatás a liziloxidáz (LOX) mRNS és a LOXL1 fehérje gátlásának volt köszönhető, amelyek a kollagén keresztkötéséért és a heg merevedéséért felelős enzimek. Ezenkívül az Ac-SDKP csökkentette a TGF-β expressziót, gátolta az NF-κB aktivációt és csökkentette a CD4⁺ és CD8⁺ T-limfociták és CD68⁺ makrofágok beszivárgását a szívszövetbe. Fontos, hogy a CD4⁺ T-sejtek beáramlása korrelált a LOXL1 expressziójával, ami az immunsejtek aktivitása és a fibrózis közötti mechanisztikus kapcsolatra utal. Ezek az eredmények rávilágítanak arra, hogy az Ac-SDKP a vérnyomásra gyakorolt hatásától függetlenül erős antifibrotikus és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki [12].

Ezenkívül egerekben a korai és a késői stádiumban is védi a szívet a szívinfarktus után. Peng és munkatársai Ac-SDKP-t (1,6 mg/kg/nap) adtak C57BL/6J egereknek szívinfarktus után. Az első héten a kezelés csökkentette a halálos falrepedések számát, csökkentette az ICAM-1 szintjét, csökkentette a makrofágok beáramlását és a zselatin emésztési aktivitását, gátolta a p53-at és csökkentette a szívizomsejtek pusztulását; ugyanakkor a sérülés szélén a kis erek száma nőtt, ami jobb új érnövekedésre utal. Az ötödik héten a szívek kevesebb interstitialis kollagént, megőrzött szerkezetet, alacsonyabb endoplazmatikus retikulum stressz (CHOP) szintet és fenntartott SERCA2-t (a kalcium-anyagcsere szempontjából kulcsfontosságú), valamint összességében jobb működést mutattak. Röviden, csökkenti a korai károsodást és elősegíti az egészségesebb hosszú távú remodellinget [13].

Egy másik vizsgálatban az Ac-SDKP csökkenti a szív hegesedését és javítja a diabéteszes kardiomiopátia diasztolés funkcióját. Castoldi és munkatársai patkányokban cukorbetegséget idéztek elő, majd két hónappal később nyolc héten keresztül Ac-SDKP-t (1 mg/kg/nap minipumpával) kezdtek adni. A cukorbeteg patkányoknál magas cukorszint, kifejezett intersticiális és perivaszkuláris fibrózis, valamint magasabb TGF-β1- és foszfo-Smad2/3-szint alakult ki a szívben. Az Ac-SDKP csökkentette mindkét típusú fibrózist és a TGF-β/Smad jelátvitelt, az ACE-gátló ramiprilt kapó állatokban is. A szívultrahang kimutatta, hogy a cukorbetegség károsította a szisztolét és a diasztolét; az inzulin és a ramipril mindkét funkciót helyreállította, míg az Ac-SDKP részben javította a diasztolét (diasztolés funkciót). Ezek az adatok kiemelik az antifibrotikus előnyöket a funkció mérsékelt növekedésével ebben a modellben [14]. Ezenkívül védi a koszorúereket a sugárkárosodástól és megőrzi a véráramlást. Egy mellkasi besugárzással járó patkánymodellben Sharma és munkatársai 18 héten keresztül Ac-SDKP-t adtak szubkután módon. A sugárzás csökkentette a nyugalmi véráramlást, elpusztította az endotélsejteket, fokozta a koszorúérfibrózist és megzavarta a tight junction fehérjéket (claudin-1, JAM-2). Ez helyreállította a normális véráramlást, megőrizte az endotélsejteket, csökkentette a fibrózist és helyreállította a szoros kötéseket. Laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy az Ac-SDKP behatol az endotélsejtekbe és csökkenti a sugárzás által kiváltott reaktív oxigénfajok szintjét; élő állatokban a jelölt peptid órákon belül koncentrálódott az endotélsejtekben. Ezek az eredmények érvédelmet, kisebb oxidatív károsodást és jobb mikrovaszkuláris integritást jeleznek a besugárzás után [15]. Továbbá csökkenti a stressz által kiváltott hegképződést a szívtámasztó sejtekben. Humán szív fibroblasztokban a sejteket Ac-SDKP-vel (10 nM) előkezelték, majd tunikamicinnel (0,25 µg/ml) kezelték, ami "fehérje stresszt" okoz a sejtgyárban (endoplazmatikus retikulum). Az Ac-SDKP segített megállítani, hogy a stresszes sejtek túl sok kollagént termeljenek. Úgy működött, hogy megnyugtatta a sejtek stresszre adott válaszát, csökkentette a CHOP nevű stresszfehérje aktivitását, és mérsékelte az NF-κB nevű gyulladásos kapcsoló aktivitását. Emellett csökkentette a gyulladást kiváltó jel, az IL-6 szintjét is. Amikor a CHOP-ot genetikailag csökkentették, az továbbra is csökkentette az NF-κB és az I. típusú kollagén aktivitását mind fehérje-, mind mRNS-szinten, ami ugyanazt az útvonalat igazolta [16]. Leegyszerűsítve: stresszhelyzetben ez segít a sejteknek elkerülni a túlzott hegfehérje-termelést.

Ezenkívül csökkenti az érfal TNF-α által kiváltott gyulladását. Humán koszorúér-endotélsejtekben a TNF-α stimuláció az ICAM-1 expressziójának jelentős növekedését idézte elő. Ez az adhéziós molekula kulcsszerepet játszik a leukociták érfelszíni adhéziójának elősegítésében. Az Ac-SDKP-val történő előkezelés dózisfüggő módon jelentősen csökkentette az ICAM-1 szintjét. A mechanisztikus elemzés kimutatta, hogy ezt a hatást az IKK → IκB → NF-κB jelátviteli kaszkád gátlása közvetítette, amely kulcsfontosságú a gyulladásos génexpresszió aktiválásában. Érdekes módon két másik jelátviteli útvonal, a p38 MAPK és az ERK nem változott, ami azt jelzi, hogy az Ac-SDKP szelektíven az NF-κB útvonallal lép kölcsönhatásba, hogy gyulladáscsökkentő hatást fejtsen ki az endotélsejtekben [17]. Az Ac-SDKP segít megőrizni az érfal nyugalmi állapotát, és csökkenti annak "ragadását" a gyulladás során. Ezenkívül megakadályozza a nagy artériák hegesedését az angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomásban, anélkül is, hogy magát a nyomást csökkentené. Angiotenzin II-vel kezelt patkányokban az Ac-SDKP csökkentette a kollagén felhalmozódását az aortában, és csökkentette a hegesedést okozó jeleket (az I. és III. típusú kollagén mRNS-ét). Csökkentette továbbá a protein-kináz C túlműködést, az oxidatív stresszt, az ICAM-1 és a makrofágok érfalba való bejutását. A fibrózisjelek csökkentek (kevesebb TGF-β1 és Smad2 aktivitás), míg ennek az útvonalnak a természetes inhibitora (Smad7) növekedett. A vérnyomás és az aorta vastagsága magas maradt, így ezek az érfalra gyakorolt előnyök inkább közvetlen szöveti hatásoknak, mint nyomásváltozásoknak voltak köszönhetőek [18].

Az Ac-SDKP védi a szívet a sugárzás okozta károsodástól is. Célzott mellkasi sugárzásban részesült patkányoknál 18 hétig tartó Ac-SDKP-kezelés megőrizte a szívműködést, csökkentette az extracelluláris mátrix felhalmozódását és a fibrózist, mérsékelte a makrofágok beáramlását és csökkentette a szívsejtek pusztulását. A Mac-2 (galektin-3), a fibrózisért felelős makrofág fehérje szintje és felszabadulása is csökkent. Az Ac-SDKP a makrofágok belsejében, a sejtmag közelében volt megfigyelhető, és megakadályozta a Mac-2 sugárzás által kiváltott felszabadulását; amikor a fibroblasztokból hiányzott a Mac-2, a sugárzás sokkal gyengébb hegesedési jeleket okozott [19]. A gyulladás és a hegképződés csökkentésével hozzájárul a besugárzás után az egészségesebb érrendszer és szívszövet fenntartásához.

Ac-SDKP a tüdő egészségéért (állatkísérletek alapján)

Az Ac-SDKP erősebb antifibrotikus hatást mutatott, mint a timozin-β4 a tüdőmodellekben. Először is, az idiopátiás tüdőfibrózisban (IPF) szenvedő emberek tüdősejtjein végzett laboratóriumi vizsgálatokban lelassította a túlzott sejtnövekedést és csökkentette a TGF-β által kiváltott két fibrózisjelet: az α-SMA-t és a kollagént. Eközben a tüdőkárosodást kiváltó bleomicinnel kezelt egerekben a timozin-β4 a korai szakaszban (7. nap) segített a gyulladás és a korai hegesedés csökkentésével, de a későbbi szakaszokban (14-21. nap) nem állította meg a fibrózist. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az Ac-SDKP gátolja a hegesedés elsődleges szakaszait a sejtekben, és stabilabb és hosszabb ideig tartó antifibrotikus előnyöket biztosíthat, mint prekurzora, a timozin-β4 [20]. Ezenkívül gátolja a szilícium-dioxiddal összefüggő tüdő hegesedést a KIF3A helyreállításával és a β-katenin jelátvitel kikapcsolásával.

. Különösen szilikózisban a KIF3A szintje alacsony volt a betegmintákban és a patkányok tüdejében. Amikor a KIF3A-t helyreállították, csökkent a β-katenin és az MRTF-A és az SRF downstream irányítóinak aktivitása, ezáltal lassítva a hegesedéssel járó epiteliális-miofibroblaszt átmenetet (EMyT). Ez következetesen növelte a KIF3A működését, és következésképpen csökkentette a β-katenin/MRTF-A/SRF jelátvitelt. A KIF3A eliminálása után azonban az Ac-SDKP elvesztette ezeket az előnyöket, ami megerősíti, hogy a KIF3A nélkülözhetetlen az antifibrotikus hatáshoz [21].

Egy másik vizsgálatban az Ac-SDKP VIP-vel kombinálva enyhítette a cigarettázás okozta COPD-vel kapcsolatos változásokat egerekben. Csökkentette az oxidatív károsodást (alacsonyabb MDA-szint), a hegesedést (alacsonyabb hidroxiprolin-szint) és a fibrózis egyik fő hajtóerejét (alacsonyabb TGF-β-szint). Ugyanakkor csökkentek a gyulladásos citokinek (TNF-α, IL-1β, IL-6) és javult az antioxidáns védelem (magasabb SOD-aktivitás). Ennek megfelelően a tüdőszövet a mikroszkóp alatt kevesebb gyulladást és kevesebb strukturális átalakulást mutatott. Ezen anyagok kombinációja antioxidáns, gyulladáscsökkentő és antifibrotikus előnyöket biztosított a füstkárosodás modelljében [22, 23]. Az Ac-SDKP szintén jelentős eredményeket mutatott mind a bleomicin által kiváltott tüdőfibrózis megelőzésében, mind kezelésében. CD-1 egereknél a 0. naptól kezdve adagolt Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) a 0. napon vagy A 7. nap javította a túlélést és csökkentette a bleomicinnel összefüggő súlycsökkenést. Emellett a tüdő kisebb duzzanatot és kevesebb invazív immunsejtet, egészségesebb szövetszerkezetet és kevesebb fibrózist mutatott: mind a kollagénfestés, mind az oldható kollagén szintje csökkent. Mechanisztikusan a pro-fibrotikus IL-17 és TGF-β jelek csökkentek, és az α-SMA csökkent, ami kevesebb myofibroblasztra utal. Fontos, hogy az előnyök mind a korai (profilaktikus), mind a késleltetett (terápiás) ütemezésben jelentkeztek [24]. Továbbá csökkenti a szilikózis által kiváltott tüdőfibrózist a P-HSP27/SNAI1 útvonalon keresztül. Patkányokban a szilikózis a P-HSP27, SNAI1, α-SMA és kollagén I/III növekedését okozta a tüdőszövetben. Ezzel szemben az Ac-SDKP - amelyet az expozíció előtt vagy a betegség kialakulása után adtak be - csökkentette mindezen markerek számát, és csökkentette a P-HSP27 és α-SMA pozitív sejtek számát a képalkotás során. Fontos, hogy egészséges kontrolloknál történő adagolása nem változtatta meg a fehérjeexpressziót, ami arra utal, hogy hatása szelektív a beteg tüdőre [25].

Ezenkívül számos állatkísérletben erős antifibrotikus hatást mutatott. Egy 18 randomizált vizsgálatot (428 állat, 2008-2021) tartalmazó metaanalízis szerint az Ac-SDKP számos fibrózisjelet csökkentett a kezeletlen modellekhez képest: α-SMA (SMD -2,44), I. típusú kollagén (SMD -5,36), III. típusú kollagén (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) és a tüdőcsomók területe (SMD

-1,80); mindegyik P<0,001. Továbbá a hidroxiprolin, a kollagén kémiai mérőszáma is jelentősen megváltozott [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], ami összhangban van a kollagénforgalomra gyakorolt hatással. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az Ac-SDKP következetesen lassítja a fibrózist a tüdőbetegség modelljeiben [26]. Egy másik vizsgálatban csökkentette a TGF-β és a CTGF szintjét, gátolva a szilícium-dioxiddal összefüggő tüdő hegesedést patkányokban. A patkányok szilikát kaptak a fibrózis kiváltására, majd profilaktikus vagy terápiás Ac-SDKP-t (800 µg/kg/nap). A szilikózisos kontrollcsoporthoz képest a TGF-β1 (~0,244 ± 0,016-ra) és a CTGF (~0,241 ± 0,017-re) fehérjeszintje szignifikánsan csökkent a kezelt tüdőben. Hasonlóképpen, az mRNS-szintek

csökkent, és a CTGF mRNS értéke jelentősen alacsonyabb volt a modellcsoportokhoz képest (P<0,05). A profilaxis csoportban mind a TGF-β1 fehérje, mind az mRNS jelentősen a 8 hetes szilikózis modellben mért szintek alatt volt (P<0,05). Végül a tüdő szövettani vizsgálata kevesebb fibrózist igazolt [27]. Továbbá gátolja a kollagén felhalmozódását és javítja a tüdő szerkezetét szilikózisban. A szilikózisnak kitett patkányok Ac-SDKP-t kaptak vagy a sérülés után (kezelés) vagy 48 órával az expozíció előtt (profilaxis). A kezelt csoportokban a szilikózisos modellekhez képest a szilikózisos csomók területe 84,28%-re és 67,93%-re, a hidroxiprolin 70,89%-re és 58,18%-re, az I. típusú kollagén 71,08%-re és 58,13%-re, a III. típusú kollagén pedig 80,13%-re és 70,70%-re csökkent (a megfelelő időpontokban). A profilaktikus csoportokban a 8 hetes szilikózis modellhez képest a csomók 61,13%-re, a hidroxiprolin 60,27%-re, az I. és III. típusú kollagén pedig 40,13%-re és 65,77%-re csökkent. Ennek megfelelően a HE és VG festés enyhébb fibrózist mutatott. Ez csökkentette mind a kollagéntartalmat, mind a látható hegesedést [28].

Ezenkívül védi a tüdőt és a csontokat azáltal, hogy csillapítja a makrofág útvonalakat, amikor szilícium-dioxidnak van kitéve. Patkányokban és sejtmodellekben a szilícium-dioxid aktiválta a TLR4-et és a RANKL-t, ami tüdőgyulladást és csontreszorpciót okozott az oszteoklasztok által. Ezzel szemben az Ac-SDKP kezelés gátolta a TLR4 és a RANKL jelátvitelt, védte a tüdő elasztint, csökkentette a tüdőgyulladást és mérsékelte a makrofágok aktiválódását. Ugyanakkor a csontban az Ac-SDKP gátolta az oszteoklasztok differenciálódását, és segített fenntartani a csontsűrűséget és a mikroarchitektúrát. Ezek az eredmények kettős védelemre utalnak: egészségesebb tüdő és stabilabb csontok a szilícium-dioxiddal kapcsolatos betegségekben [29]. A hegképző sejtek érésének gátlásával csökkenti a tüdő hegesedését is. A TGF-β1 normális esetben a tüdő támasztósejtjeit (fibroblasztokat) arra serkenti, hogy myofibroblasztokká alakuljanak át és további kollagént termeljenek. Amikor az Ac-SDKP-t a TGF-β1 előtt adták be, csökkent az α-SMA és a kollagén szintje, és a TGF-β1 és receptorának szintje is csökkent. Ezt követően szilícium-dioxid okozta tüdőkárosodásban szenvedő patkányoknál az Ac-SDKP expozíció előtti vagy utáni adagolása csökkentette a TGF-β1 szinteket, a RAS jeleket és az SRF aktivitást, valamint csökkentette az α-SMA-pozitív myofibroblasztok számát a tüdőgümőkben. Ennek eredményeként csökkent a kollagén felhalmozódás, ami a fibrózis elleni védelmet bizonyítja [30, 31]. Továbbá az Ac-SDKP védi az alveoláris bélést azáltal, hogy megakadályozza az epitélsejtek hegképző sejtekké való átalakulását. Károsító jelek, mint a szilikózis és a TGF-β1 hatására az epithelialis markerek (E-cadherin, SP-A) csökkennek, míg a mesenchymalis és fibrosis markerek (vimentin, α-SMA, kollagén I/III) növekednek. Ac-SDKP-vel ez a káros változás megfordult: az epiteliális identitás megmaradt, a fibrózis markerek csökkentek és a TGF-β1/ROCK1 útvonal csillapodott. Következésképpen a finom alveoláris felszín közelebb maradt a normálishoz, és kevésbé volt hajlamos a hegesedésre [32]. Továbbá enyhíti a "fehérje gyár" stresszét és a sejtpusztulást az alveoláris sejtekben, ami viszont csökkenti a tüdő hegesedését. Amikor a szilikózis lecsapódik, a sejtek magas ER stresszjeleket (GRP78, foszforilált PERK és eIF2α), CHOP és kaszpáz-12 jeleket mutatnak, és sok sejt elhal. Az Ac-SDKP-vel - valamint az ER stressz blokkoló 4-PBA-val - ezek a stresszmarkerek csökkentek, a sejthalál csökkent sejtkísérletekben és patkányokban, a tüdő kollagénszintje pedig csökkent. Összességében a PERK/eIF2α/CHOP útvonal és a kaszpáz-12 megnyugtatásával az Ac-SDKP segít megvédeni a hámréteget és lassítja a fibrózis progresszióját [33].

Ac-SDKP a vese egészségéért (állatkísérletek alapján)

Az Ac-SDKP védi a veséket lupusban anélkül, hogy csökkentené a vérnyomást. Nakagawa és munkatársai (2017) kimutatták, hogy lupuszra hajlamos NZBWF1 egerekben megőrizte a veseszűrőket (kevesebb glomeruláris szklerózis) és csökkentette az általános károsodást anélkül, hogy csökkentette volna a szisztolés vérnyomást. A súlyos magas vérnyomás, a vizelet albuminszint és a korai halálozás később jelentkezett Ac-SDKP mellett, de ezek a késleltetések statisztikailag nem voltak szignifikánsak [34]. Az anyag védi a vesefunkciót sóstressz során is. Worou és munkatársai (2015) sóérzékeny Dahl-patkányokat vizsgáltak, amelyeket hat héten keresztül 800 vagy 1600 µg/kg/nap adaggal kezeltek. A só diéta hatására a vérnyomás továbbra is emelkedett, de a vesékben kevesebb gyulladás, kevesebb fibrózis és egészségesebb szűrők mutatkoztak. Csak a nagyobb dózis csökkentette a vizelet albuminszintjét a sóérzékeny patkányoknál. Az ellenállóbb törzsben (SS13BN) mindkét dózis megakadályozta az albuminszivárgást és a szerkezeti károsodást [35]. Ez azt jelzi, hogy a védőhatás független volt a vérnyomástól. A peptid csökkenti az immunmediált vesekárosodást lupusban is. Liao és munkatársai (2015) azt találták, hogy 20 hét után a kezelt lupuszra hajlamos egerek vesefunkciója jobb volt, bár a lupus autoantitestek szintje nem változott. A vesékben kevesebb invazív immunsejt, például makrofág és T-sejt volt. A gyulladásos jelek, például a citokinek és kemokinek mennyisége alacsonyabb volt, és a komplementfehérjék (C5-9), a RANTES, az MCP-5 és az ICAM-1 aktivációja gátolt volt. Ennek eredményeképpen a szűrési funkció megmaradt, és a mikroszkópos károsodás csökkent [36].

Egy másik vizsgálatban a tartósan magas vérnyomás ellenére megakadályozza a magas vérnyomással összefüggő vesekárosodást. Rhaleb és munkatársai (2011) kimutatták, hogy DOCA-sóoldattal kezelt egerekben az Ac-SDKP (800 µg/kg/nap 12 héten keresztül) csökkentette a vese hegesedését (kollagén), a szűrési mátrix kiterjedését és a monocita/macrofág beáramlást, miközben a vérnyomás emelkedett maradt. Fontos, hogy a vizelet albuminszintje normalizálódott - napi 41 ± 5 µg-ról 13 ± 3 µg-ra 10 g testtömegre vetítve, megközelítve a kontrollszintet -, és a nefrin (egy kulcsfontosságú szűrési résfehérje) elvesztése részben helyreállt [37]. Így az Ac-SDKP védte a szűrési gátat és csökkentette a hegesedést a vérnyomástól függetlenül. Ezenkívül véd a hegesedés és a cukorbetegség okozta vesefunkciózavar ellen. Shibuya és munkatársai (2005) kimutatták, hogy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő db/db egerekben az Ac-SDKP nyolc héten át történő minipumpákon keresztül történő beadása a plazma Ac-SDKP koncentrációjának körülbelül háromszoros növekedését eredményezte a vércukorszint változása nélkül. Ennek eredményeképpen a glomeruláris ödéma, a túlzott mezangialis mátrixproliferáció és az extracelluláris mátrix felhalmozódása megakadályozódott, és a plazma kreatininszintje megközelítette a normális szintet. Az albuminuria is csökkent, bár a csökkenés statisztikailag nem volt szignifikáns. Mechanisztikailag blokkolta a Smad3 bejutását a sejtmagba, ezáltal csökkentette a fibrózissal járó TGF-β/Smad jelátvitelt [38]. Továbbá az Ac-SDKP csökkenti a vese hegesedését cukorbetegségben, ami az ACE-gátlás mellett további előny. Castoldi és munkatársai (2013) patkányokban cukorbetegséget indukáltak, majd Ac-SDKP-t (1 mg/kg/nap), ramiprilt (3 mg/kg/nap), mindkét gyógyszert együttesen vagy placebót adtak. Először a kezeletlen diabéteszes patkányoknál magas vércukorszint, magasabb vizelet-albuminszint (albuminuria), vesefibrózis, vesefibrózis

vesefibrózis és csökkent glomeruláris nefrinszint. Az Ac-SDKP önmagában csökkentette a vesefibrózist, de az albuminuria nem javult. Ramiprillel mind az albuminuria, mind a fibrózis csökkent, és a nefrinszint helyreállt. Fontos, hogy az Ac-SDKP és a ramipril kombinációja nagyobb mértékben csökkentette a fibrózist, mint a ramipril önmagában, bár az albuminuria nem javult tovább. Az Ac-SDKP csökkenti a fibrózist diabéteszes nefropátiában, és fokozza az ACE-gátlók antifibrotikus védelmét anélkül, hogy az albuminuriára további előnyökkel járna [39].

Érdekes módon Zhang és munkatársai (2022) egy bioinspirált kettős hálózatú hidrogélt fejlesztettek ki, amely zselatinból és kurkumin-cinkből áll, DOPA-val bevonva és immobilizált Ac-SDKP-vel funkcionalizálva. Ezt a rendszert úgy tervezték, hogy leküzdje a szabad gyógyszerek korlátait, beleértve a gyenge oldhatóságot, felszívódást és stabilitást. A részlegesen nefrectomizált patkányvese in vivo alkalmazása azt mutatta, hogy a hidrogél következetesen csökkentette a helyi fibrózist, elősegítette az angiogenezist és serkentette az új vesetubulusok kialakulását. Az anyagvizsgálat megerősítette a megfelelő porozitást, mechanikai szilárdságot és biokompatibilitást, ami tovább erősíti a terápiás potenciált [40]. Az összehasonlító vizsgálatok a timozin-β4 (Tβ4) eltérő és stádiumfüggő hatásaira is rávilágítanak. Zuo és munkatársai (2013) vad típusú és PAI-1 gént kizáró egerek egyoldali húgyvezetéki elzáródásának modelljeit használták az Ac-SDKP, a Tβ4 és a Tβ4 proiloligopeptidáz (POP) gátlóval kombinált értékelésére. Az Ac-SDKP következetesen csökkentette a fibrózist mindkét genotípusban, amit az alacsonyabb kollagén- és fibronektinlerakódás, kevesebb aktivált myofibroblaszt és makrofág, valamint a csökkent pro-fibrotikus jelátvitel mutatott [41]. Továbbá Wang és munkatársai (2010) kimutatták, hogy az Ac-SDKP gátolta a vese gyulladását és az obstrukció által kiváltott fibrózist. Egyoldali ureterelzáródással járó patkányoknál a 14 napos kezelés csökkentette a tubulointerstitialis hegesedést és a szövettani gyulladásos elváltozásokat. A peptid csökkentette a vese makrofág infiltrációját (ED-1) és csökkentette az MCP-1, NF-κB, α-SMA és TGF-β1 fehérje szintjét a tubuláris és interstitialis sejtekben. Az MCP-1 és a TGF-β1 génexpressziója is csökkent, ami arra utal, hogy ez csökkentette mind a gyulladásos transzportot, mind az extracelluláris mátrix aktiválódását, amelyek a vesefibrózis kulcsfontosságú mozgatórugói [42]. További bizonyítékok származnak a krónikus vesekárosodással járó magas vérnyomás modelljeiből. Liao és munkatársai (2010) Ac-SDKP-t adtak 800 µg/kg/nap dózisban patkányoknak 5/6 nefrectomiát követően, vagy a károsodás előtt (megelőzés), vagy a károsodás után (visszafordítás). A tartós magas vérnyomás és a bal kamrai hipertrófia ellenére a kezelés mindkét csoportban csökkentette az albuminuriát, a makrofág-infiltrációt és a vese kollagénszintjét. A glomerulusok nefrinvesztesége is részben megmaradt vagy helyreállt, ami a filtrációs gát integritásának javulására utal. Ezek az eredmények rávilágítanak arra, hogy a peptid a betegség korai és előrehaladott stádiumában egyaránt vesevédelmet nyújtott, elsősorban gyulladáscsökkentő és antifibrotikus hatásai révén, nem pedig a vérnyomáskontroll révén [43].

Aldoszteron-sós magas vérnyomásban a peptid csökkentette a hegesedést mind a szívben, mind a vesében anélkül, hogy befolyásolta volna a vérnyomást. Peng és munkatársai (2001) olyan patkányokat vizsgáltak, amelyeknek az egyik veséjét eltávolították.

hat héten keresztül aldoszteront és sót kapott. Ez a kezelés megemelte a vérnyomást, megnagyobbította a szívet és a veséket, és növelte a hegszövetet (kollagén), valamint a sejtnövekedési markereket (PCNA). Az Ac-SDKP adása, különösen a magasabb, 800 µg/kg/nap dózisban, dózisfüggő módon jelentősen csökkentette a kollagén és a PCNA mennyiségét. Fontos, hogy a vérnyomás és a szervmegnagyobbodás változatlan maradt, míg egy alacsonyabb dózis (400 µg/kg/nap) részleges előnyt biztosított [44]. Immunmediált vesebetegségben a peptid javította a vesefunkciót és csökkentette a fibrózist. Omata és munkatársai (2006) anti-GBM nephritisben szenvedő patkányokat kezeltek a betegség kezdetétől számított 14 nap elteltével négy héten át 1 mg/kg/nap adag Ac-SDKP-vel. A kezeletlen állatokhoz képest csökkentette a vizelet fehérjeszintjét, csökkentette a plazma karbamid- és kreatininkoncentrációját, és javította a kreatinin clearance-t. A szövetelemzés kevesebb glomeruláris szklerózist és interstitialis fibrózist mutatott. Mechanisztikusan csökkentette a fibronectin-, kollagén- és TGF-β1-szintet, csökkentette a Smad2-szignálást, növelte a Smad7-et és csökkentette a makrofágok felhalmozódását a veseszövetben [45]. Cukorbetegségben a peptid blokkolta a vese hegesedését azáltal, hogy megakadályozta az érsejtek hegképző sejtekké való átalakulását. Nagai és munkatársai (2014) kimutatták, hogy az Ac-SDKP helyreállította a természetes védelmi útvonalakat, beleértve a let-7 mikroRNS-t és az FGF-receptor jelátvitelt, amelyeket a cukorbetegség gátolt. Ennek eredményeképpen csökkentette a fibrózist és az endotél-meszenchimális átmenetet (EndMT). Fontos, hogy ACE-gátlóval való kombinációja még jobban javította a vesevédelmet, mint az ACE-gátlás önmagában [46].

Egy másik vizsgálatban a peptid helyreállította a vese egészséges anyagcseréjét és csökkentette a fibrózist. Srivastava és munkatársai (2020) ACE-gátlókat, ARB-ket, Ac-SDKP-t és ezek kombinációit hasonlították össze cukorbeteg egerekben. A természetes képződését is gátolták egy prolin oligopeptidáz inhibitorral (POPi). Az eredmények azt mutatták, hogy az Ac-SDKP az ACE-gátlók hatását a vese anyagcseréjének átprogramozásával közvetítette: a SIRT3 helyreállt, a mitokondriális zsírsav-oxidáció javult és a kóros glükózfelhasználás csökkent. Ezzel szemben a POPi csökkentette a természetes szinteket, felgyorsította a fibrózist és megbontotta a metabolikus egyensúlyt. Fontos, hogy az ACE-gátlók (de az ARB-k nem) részben helyreállították a szintjét és csökkentették a fibrózist. Mind az ACE-gátlók, mind az Ac-SDKP csökkentette a mesenchymális remodellinget és csökkentette a kollagén I és a fibronectin szintjét a diabéteszes vesékben [47].

A rákterápiában az Ac-SDKP analóg segített megőrizni a vérsejteket a kemoterápia során. Carde és munkatársai (1992) a szeraszpenidet egy kettős vak, keresztirányú I-II. fázisú vizsgálatban tesztelték 53 citarabinban vagy ifoszfamidban részesülő beteg bevonásával. A kontroll időszakokhoz képest a szeraszpeniddel kezelt betegeknél a perifériás vérsejtek jobban védve voltak a kemoterápia toxicitásával szemben. Jól tolerálható volt, és nem mutatott mellékhatásokat. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az Ac-SDKP-szerű peptidek védhetik a csontvelőt a citotoxikus kezelés során [48]. Egy másik vizsgálatban a peptid nem csökkentette a vértoxicitást, de biztonságos volt. Cappelaere és munkatársai (1995) 84 előrehaladott laphámsejtes karcinómában szenvedő beteget vizsgáltak, akik karboplatint és folyamatos adagú 5-fluorouracilt kaptak, valamint

placebo vagy goralatid (Ac-SDKP) 12,5 vagy 62,5 µg/kg/nap dózisban. A kemoterápia 221 ciklusa alatt a csoportok között nem volt különbség a legalacsonyabb leukocita-, granulocita-, trombocita- vagy hemoglobinvérsejtszámban. A toxicitás időtartama szintén változatlan maradt. A vérszegénység és a limfopénia azonban gyakrabban fordult elő a goralatid mellett. Összességében a gyógyszer jól tolerálható volt, de ezekben az adagokban nem akadályozta meg a kemoterápiával összefüggő vérsejtveszteséget [49].

Mind az 1-es, mind a 2-es típusú cukorbetegségben a peptid javította a hegesedést és a vesefunkciót. Nitta és munkatársai (2016) sztreptozotocin-indukált 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő CD-1 egereket és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő db/db egereket kezeltek orális Ac-SDKP-vel, imidaprillal (ACE-gátló) vagy a két gyógyszer kombinációjával. Az orális kezelés önmagában vagy kombinációban csökkentette a glomeruláris szklerózist és a tubulointerstitialis fibrózist. A vesebetegségben emelkedett plazma cisztatin C-szintek visszatértek a normális szintre. Valamennyi terápia helyreállította az anti-fibrotikus mikroRNS-ek (miR-29 és let-7) elnyomását, a legnagyobb javulást a kombinált kezelésben részesülő csoportban figyelték meg. A vizelet peptidszintjei a kombinált kezelésben részesülő csoportban voltak a legmagasabbak, ami a szisztémás expozíció javulására utal [50]. Az immunmediált vesebetegség esetében ez csökkentette a vizeletfehérje-szinteket, és mérsékelte a gyulladást és a fibrózist. Tan és munkatársai (2012) MRL/lpr 1,0 mg/kg/napot adtak 8 héten keresztül lupusban szenvedő egereknek. A kezeletlen lupusos egerekhez képest a peptidet kapó egereknél kevesebb volt a proteinuria és jobb volt a vesefunkció. A veseszövet kevesebb beszivárgó T-sejtet és makrofágot tartalmazott. Mechanisztikusan csökkent az NF-κB aktiváció és a TNF-α termelés, valamint a pro-fibrotikus markerek (TGF-β1, α-SMA és fibronektin) csökkenése. A Smad2/3 foszforilációja gátolt, a Smad7 foszforilációja pedig nőtt. Fontos, hogy az immunkomplexek lerakódása és az anti-dsDNS antitestek szintje nem változott, ami arra utal, hogy az előnyök inkább a gyulladás és a fibrózis csökkenésének, mint az antitestképződés változásának köszönhetőek [51].

Elhízás és magas sóbevitel esetén védte a veséket a gyulladás, a fibrózis és még a vérnyomás csökkentésével. Maheshwari et al. (2018) Zucker sovány (ZL) és Zucker elhízott (ZO) patkányokat vizsgáltak, akiket 8 héten keresztül normál sóval (0,4%) vagy magas sótartalommal (4%) tápláltak, a ZO alcsoportban a

1,6 mg/kg/nap. A magas sótartalom mindkét csoportban súlyosbította a vese gyulladását és fibrózisát, az elhízott patkányoknál a legsúlyosabb makrofág infiltrációt mutatták (87,8 ± 10,8 szemben a sovány patkányok 19,14 ± 1,5 sejt/mm²-ével). A kezelés az elhízott patkányoknál 32,18 ± 2,4 sejt/mm²-re csökkentette a makrofág infiltrációt (P<0,05), és csökkentette a glomeruláris szklerózist, valamint az intersticiális fibrózist mind a kéregben, mind a medullában (P<0,05). A sóval táplált elhízott patkányok szisztolés vérnyomása szintén csökkent 164 ± 6,9-ről 144,05-re.

± 14,1 mmHg (P=0,004). Az albuminuria magasabb volt elhízott patkányokban, mint sovány patkányokban, de nem változott szignifikánsan a sóbevitel vagy a kezelés hatására [52].

Ac-SDKP az agy és az idegek egészségéért (állatkísérletek alapján)

Védelem a Parkinson-kór modelljeiben

Ez a peptid segít megvédeni a dopamintermelő neuronokat, és a Parkinson-kór modelljeiben jobb motoros készségeket és memóriát biztosít. Kamarehei és Zahednasab (2025) elsőként mutatták ki sejtkísérletekben, hogy az SH-SY5Y idegsejtek 20 nM e peptiddel történő előkezelése megvédte őket a 6-OHDA-tól, a Parkinson-kór utánzására gyakran használt toxintól. Patkánykísérletekben a 6-OHDA agykárosodást követő napi 800 µg/kg-os adagok több dopamin neuront őriztek meg, és a kaszpáz-3 és kaszpáz-12 aktivitás csökkenése révén csökkentették a sejtpusztulást. A kezelt patkányok jobb motoros koordinációt, jobb térbeli memóriát és kevesebb szorongásos és depressziós tünetet mutattak. Mechanisztikailag az előnyök a csökkent oxidatív stressznek, az endoplazmatikus retikulum (ER) stressz enyhülésének és az agyban lévő gyulladásos jelek csökkenésének voltak köszönhetőek, ami elősegíti a neuronok túlélését és regenerációját [53].

Regeneráció gerincvelő-sérülés után

Felgyorsítja a gyógyulást és a gerincvelő sérülése után a gyulladást a gyógyulás irányába tereli. Hashemizadeh és munkatársai (2022) Wistar patkányoknak naponta egyszer 0,8 mg/kg-ot adtak szubkután hét napon át, két-hat órával a súlycsökkenéssel okozott gerincvelő-sérülés után kezdődően. A kezeletlen állatokhoz képest a kezelt patkányok jobban visszanyerték járóképességüket, kevesebb motoros neuront vesztettek el, és alacsonyabb volt a TNF-α (pro-inflammatorikus jel) és a kaszpáz-3 szintje. Ugyanakkor megnőtt a CD206, a pro-aging M2 makrofágok markerének mRNS-szintje. A szövetvizsgálatok kisebb károsodott területeket mutattak. Összességében a kezelés az immunválaszt a káros M1-típusú aktivitásról védő M2-típusú aktivitásra változtatta, ami funkcionális és strukturális előnyökkel járt [54].

Védelem traumás agysérülés (TBI) után

Az Ac-SDKP segít megvédeni az agyat és elősegíti az agy helyreállítását, ha a sérülést követően hamarosan beadják. Zhang és munkatársai (2017) kontrollált agykérgi sérüléseket idéztek elő patkányokban, és ezt a hatóanyagot (0,8 mg/kg/nap) minipumpán keresztül adták be nekik három napon keresztül, a sérülést követő egy órával kezdődően. A 7. naptól a 35. napig javultak a szenzomotoros tesztpontszámok, és a 33-35. napon a térbeli tanulás is jobb volt a kontrollcsoporthoz képest (p < 0,05). A vizsgálat végére csökkent az agykérgi károsodás és a hippokampusz neuronjainak elvesztése, míg az érnövekedés, az új neuronok képződése és a dendritikus tüskék sűrűsége magasabb volt. A korai kezelés csökkentette a fibrin felhalmozódását és mérsékelte az immunsejtek aktiválódását is. A mechanisztikus vizsgálatok azt mutatták, hogy a TGF-β1/NF-κB jelátvitel blokkolása magyarázza a gyulladáscsökkentő hatás nagy részét [55].

Előnyök a sclerosis multiplexhez (MS) hasonló betegségben

A szklerózis multiplex modelljeiben csökkenti az agyi stresszt és a gyulladást. Pejman és munkatársai (2020) C57BL/6 egereket vetettek alá kísérleti autoimmun encephalomyelitisnek (EAE). Jellemzően az EAE növeli az ER stressz markereket (kaszpáz-12, CHOP, PDI), az oxidatív stresszt és az immunsejtek beáramlását a hippokampuszba. A kezelés hatására az oligodendrocitákban csökkent a kaszpáz-12 és a CHOP szintje, csökkent a kaszpáz-3 aktiváció, csökkent a ROS-oxidáció és a lipidperoxidáció, javult az antioxidáns kapacitás és csökkent az IL-6/IL-1β szintje. Az agyi szkennelések megerősítették a hippokampusz kisebb károsodását és az immunsejtek kisebb mértékű beszivárgását, ami a betegség lassabb progressziójára utal [56].

Ac-SDKP a máj egészségéért (állatkísérletek alapján)

Lassítja a vegyi anyagok okozta máj hegesedését

Az Ac-SDKP peptid segít megvédeni a májat a kémiai károsodástól egy kulcsfontosságú génszabályozó kapcsoló és növekedési útvonal szabályozásával. Wei et al. (2022) szén-tetraklorid (CCl₄) által kiváltott májkárosodásban szenvedő patkányokat vizsgáltak, és a máj fő hegképző sejtjeinek, a sztellátuszsejteknek kisebb mértékű pusztulását tapasztalták. A fibrózis is csökkent. A mechanisztikus vizsgálatok azt mutatták, hogy a kezelés csökkentette a WTAP szintjét, amely enzim m⁶A markereket ad az RNS-hez. Ez a változás stabilizálta az RNS Ptch1-et, és beállította a hegképződés fő mozgatórugójának, a Hedgehog-útvonalnak az aktivitását. Összességében az eredmények a WTAP/m⁶A/Ptch1 útvonalon keresztül kifejtett antifibrotikus hatásra világítanak rá, amely a Hedgehog-szignalizációt szabályozza [59].

Védelem az epevezetékek által okozott fibrózisban

Az Ac-SDKP védi a májat akkor is, ha az epeúti elzáródás hegesedést okoz. Zhang és munkatársai (2012) patkányokon alkalmazták az epevezeték-lekötés (BDL) modelljét, és két héten keresztül folyamatosan kezelték őket. A kezeletlen állatokhoz képest a peptidet kapó állatokban gátolták a TGF-β1 jelátvitelt és alacsonyabb volt az aktivált sztellatussejtekhez kapcsolódó markerek (α-SMA, FSP-1) szintje. A kollagénnel kapcsolatos gének (Col I, Col III) és a turnover enzimek (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2) expressziója is csökkent. A májfunkcióval kapcsolatos vérmarkerek javultak, az ALT, az AST, a bilirubin és a protrombinidő megközelítette a normális értéket. A szövetpreparátumokon kevesebb hízósejtet, kevesebb kollagénfelhalmozódást, valamint a fibrózis és a gyulladás általános csökkenését figyelték meg [60].

A természetes védelmi és javító jelek fenntartása

Segít a májnak fenntartani természetes ellenálló képességét a hosszan tartó kémiai károsodás során. Chen és munkatársai (2010) megállapították, hogy a CCl₄ folyamatos expozíciója esetén a peptid természetes szintje idővel csökkent. Infúzióval történő pótlása (800 µg/kg/nap nyolc héten keresztül) fenntartotta az alapszintet, és csökkentette a májkárosodást, a gyulladást és a fibrózist. A vérben a májenzimszintek csökkentek, a CD45⁺ gyulladásos sejtek csökkentek.

, valamint csökkent a kollagén és az α-SMA lerakódások száma. A pro-fibrotikus jelek, mint a TGF-β1 és a foszfo-Smad2/3 csökkentek, míg a javítással kapcsolatos jelek, a BMP-7 és a foszfo-Smad1/5/8 növekedtek. Sejtes vizsgálatokban közvetlenül blokkolta a stellátuszsejtek aktiválódását, ami megerősítette a sejtek szintjén kifejtett antifibrotikus hatást [61].

Ac-SDKP a bőr és a szövetek helyreállítására (állatkísérletek alapján) H3. Hidrogél bőrragasztó a gyógyulás felgyorsítására és a hegesedés csökkentésére

Egy speciális cellulóz alapú bőrragasztót (Dopa-OCMC-PAA, az OCMC-PAA-hoz képest) fejlesztettek ki az Ac-SDKP hordozására és felszabadítására. Mindkét változat jó duzzadási és lebomlási profilt, nagy mechanikai szilárdságot és biztonságot mutatott a sejtekkel való használatra, de a Dopa-OCMC-PAA teljesített a legjobban. Májvérzéses egereknél ez a ragasztó gyorsabban elállította a vérzést. A fibroblasztokon végzett tesztek során növelte a szövetek átalakításáért felelős enzimek (MMP-1 és MMP-3) szintjét, miközben csökkentette a kollagén gének aktivitását. Megvastagodott fülhegekkel rendelkező nyulaknál a Dopa-OCMC-PAA egy peptiddel kombinálva csökkentette a heg pontszámát, csökkentette a sejtek számát, javította a kollagén szerkezetét, és ismét magasabb MMP-1/MMP-3 szintet mutatott, kevesebb kollagén gén aktivitása mellett. Összefoglalva, ezek az eredmények jobb sebgyógyulást és kevesebb hegesedést mutattak [62].

A helyi alkalmazás javítja a bőr túlélését és javulását

Patkányokon végzett bőrlebeny-műtéteknél (hasi és háti) az Ac-SDKP napi kétszer 5 µg/kg dózisban történő beadása három napon keresztül növelte az egészséges bőr túlélését. Az életképes lebeny területe 50,9 ± 19,3%-ről 66,4 ± 7,5%-re nőtt a hasi lebenyek esetében és 53,4 ± 4,2%-ről 74,7 ± 6,6%-re a háti lebenyek esetében. Az UVB által károsított bőrszövet esetében a helyi alkalmazás javította a túlélést. A helyi alkalmazás felgyorsította az új bőr növekedését, növelte a keratin-14 szintjét (a bőrépítő sejtek markere) és a fibronectin szintjét, ami az erek fejlődésében és helyreállításában betöltött szerepét bizonyítja [63].

Védő vérképződés kemoterápia alatt

A doxorubicin kemoterápiás gyógyszerrel kezelt egereknél az Ac-SDKP 2,4 µg/nap dózisban (folyamatosan vagy osztva) a kezelés előtt 48 órával kezdődően csökkentette a mortalitást és védte a vérképzésért felelős őssejteket (LTRC, CFU-S, HPP-CFC és CFU-GM). A G-CSF hozzáadása tovább gyorsította a CFU-GM regenerálódását. A beadás időzítése döntő fontosságú volt - a rövid távú csontvelő-károsodás és a hosszú távú őssejtveszteség elleni védelem érdekében a beadást a kemoterápia előtt kellett megkezdeni [64].

Erősebb antifibrotikus hatás a továbbfejlesztett analógoknak és az ACE-gátlók kombinációjának köszönhetően.

A tüdő fibroblasztokkal végzett kísérletekben az Ac-SDKP ACE-rezisztens formája jobban csökkentette a hegesedési jeleket (TGF-β/Smad3) és a kollagén felhalmozódását, mint a természetes forma. A rövidített fragmentum (Ac-DKP) csak gyenge hatást fejtett ki, és az ACE lassan lebontotta. ACE-gátlókkal kombinálva a peptid jobban gátolta a hidroxiprolint (a kollagén markere), mint önmagában, ami erősebb hatást és klinikai potenciált mutat. 10-⁶ és 10-¹⁷ M közötti dózisokban mind a timozin-β4 (Tβ4), mind a peptid csökkentette a hízósejtek növekedését (a legjobb 10-¹⁴ M-nál), és szokatlan nukleáris változásokat idézett elő, amelyek a sejtciklus leállásával járnak együtt. 10-⁸ M koncentrációban a hízósejtekből vegyi anyagok felszabadulását (degranulációt) is indukálták, a peptid erősebb hatást mutatott (~89%), mint a Tβ4 (~57%). Más Tβ4 fragmentumok nem mutattak hatást, ami azt bizonyítja, hogy a hatás specifikus az intakt Tβ4-re és a peptidre [65, 66].

Ac-SDKP adag

A preklinikai vizsgálatokban az Ac-SDKP-t leggyakrabban minipumpán keresztül szubkután adják be, körülbelül 0,8 mg/kg/nap dózisban, a szív/érrendszer és a vesék fibrózisának és gyulladásának csökkentése érdekében. A szívinfarktust követő egereken végzett vizsgálatokban néha 1,6 mg/kg/nap dózist alkalmaznak a korai védelem biztosítására. Az agyban/idegsejtekben általában 3-7 napon át kb. 0,8 mg/kg/nap dózist alkalmaznak rövid ciklusokban, a sérülést követő órákon belül kezdődően. Sejtes vizsgálatokban általában 10 nM körüli dózissal előkezelik. A májban az antifibrotikus protokollokban a krónikus sérülés során gyakran körülbelül 0,8 mg/kg/nap dózist adnak. A tüdőben a bleomicin modellben 0,6 mg/kg dózist alkalmaztak intraperitoneálisan, a 0. vagy 7. napon kezdődő ismételt adagokkal. A bőr/seb helyreállításában a helyi adagolás három napon keresztül naponta kétszer 5 µg/kg injekciót vagy peptideket tartalmazó hidrogéleket tartalmazott a helyi felszabadulás érdekében. A hematológiában/csontvelő helyreállításában nagyon alacsony mikrogrammos dózisokat alkalmaznak, például 2,4 µg/napot egerekben a kemoterápia előtt, és rövid, µg/kg/napos kezeléseket a korai klinikai vizsgálatokban.

Felelősségi nyilatkozat

Ez a cikk oktatási céllal készült, és célja, hogy felhívja a figyelmet a tárgyalt anyagra. Fontos megjegyezni, hogy a cikk az anyagról általánosságban szól - nem egy konkrét termék (kémiai reagens) leírása. Nem javasoljuk a kémiai reagensek embereken való alkalmazását - ezt a törvény tiltja, ahhoz, hogy egy terméket kezelésre lehessen használni, gyógyszerként kell bejegyezni. A szövegben szereplő információk a rendelkezésre álló tudományos vizsgálatokon alapulnak, és nem orvosi tanácsadásnak vagy öngyógyítás elősegítésének szánták. Az olvasónak minden egészségügyi és kezelési döntéseivel kapcsolatban konzultálnia kell képzett egészségügyi szakemberrel.

Hivatkozások

1. Wang, W., Jia, W. és Zhang, C. (2022). A Tβ4-POP-Ac-SDKP tengely szerepe a szervi fibrózisban. A molekuláris tudományok nemzetközi folyóirata, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. és Carretero, O. A. (2018). Az Ac-SDKP csökkenti a mortalitást és a szívrepedés kockázatát akut szívinfarktus után. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. és Rhaleb, N. E. (2003). Az Ac-SDKP visszafordítja a szívfibrózist vese-érrendszeri magas vérnyomásban szenvedő patkányokban. Magas vérnyomás, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Az Ac-SDKP visszafordítja a gyulladást és a fibrózist a szívinfarktust követő szívelégtelenségben szenvedő patkányokban. Magas vérnyomás, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. és Rhaleb, N. E. (2004). Az Ac-SDKP és az angiotenzin-konvertáló enzim gátlásának antifibrotikus hatása magas vérnyomásban. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. és Carretero, O. A. (2001). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin hatása a DNS- és kollagénszintézisre patkány szív fibroblasztokban. Magas vérnyomás, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. és Carretero, O. A. (2009). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin megakadályozza a galektin-3, az adhéziót/növekedést szabályozó lektin által kiváltott szívizom remodellinget és diszfunkciót emlősökben. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. és Carretero, O. A. (2001). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin hosszú távú hatása a bal kamrai kollagén lerakódására patkányokban, akiknél a magas vérnyomást két vese károsodása és az egyik vese leszorítása okozta. Circulation, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). A timozin béta4 és N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin (Ac-SDKP) származékának terápiás potenciálja a szív szívinfarktus utáni kezelésben. American journal of cardiovascular drugs : gyógyszerek, eszközök és egyéb beavatkozások, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. és Carretero, O. A. (2013). Az N-acetil-Ser-Asp-Asp-Lys-Pro gátolja a mátrix metalloproteináz aktiválódását az interleukin-1β által a szív fibroblasztokban. Pflügers Archiv - European Journal of

Fiziológia, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. és Carretero, O. A. (2012). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin kezelés megakadályozza a kísérletes autoimmun myocarditist patkányokban. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. és Carretero, O. A. (2014). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin csökkenti a szív kollagén keresztkötését és a gyulladást angiotenzin II által kiváltott hipertóniás patkányokban. Klinikai tudomány, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. és Rhaleb, N. E. (2019). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin kezelés megvédi a szívet a túlzott szívizomkárosodástól és a szívelégtelenségtől egerekben. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. és Stella, A. (2009). A szívizomfibrózis megelőzése N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolinnal diabéteszes patkányokban. Klinikai tudomány, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. és Pokharel, S. (2018). Egy új Ac-SDKP peptid hatása a sugárzás által kiváltott koszorúér-endotélkárosodásra és a nyugalmi szívizom véráramlásra. Kardio-onkológia, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. és Rhaleb, N. E. (2024). Az Ac-SDKP mérsékli az ER stressz által stimulált kollagéntermelést a szív fibroblasztokban az NF-κB expresszió CHOP által közvetített gátlásán keresztül. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. és Carretero, O. A. (2016). Az Ac-SDKP gátolja a TNF-α által kiváltott ICAM-1 expressziót endotélsejtekben az IκB-kináz és az NF-κB aktiváció gátlásán keresztül. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. és Carretero, O. A. (2008). Az aortafibrózis megelőzése N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolinnal angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomásban. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H. és Pokharel, S. (2018). Az Ac-SDKP kis peptid gátolja az Ac-SDKP

sugárzás okozta kardiomiopátia. Circulation: Szívelégtelenség, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. és Vancheri, C. (2015). A timozin β4 és N-terminális fragmentumának, az Ac-SDKP-nek a TGF-β-kezelt humán tüdő fibroblasztokra és a bleomicin indukálta tüdőfibrózis egérmodelljében kifejtett hatása. Szakértői vélemény a biológiai terápiáról, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,

Xu, H., Li, S. és Yang, F. (2023). Az Ac-SDKP elősegíti a KIF3A-mediált β-katenin gátlást egy ciliáris mechanizmuson keresztül a szilícium-dioxid által kiváltott epithelialis-myofibroblasztikus átalakulás korlátozására. Biomedicine & Pharmacotherapy, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. és Athari, S. S. (2022). Az N-acetil-szerilaszpartil-prolin és a vazoaktív bélpeptid immunmoduláló hatása a krónikus obstruktív tüdőbetegség patofiziológiájára. Alapvető és klinikai farmakológia, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. és Xu, H. (2020). Egy új Ac-SDK (biotin) prolin peptid szintézise és azonosítása, amely anti-fibrotikus hatást képes kiváltani szilikózisban szenvedő patkányokban. Gyógyszertervezés, fejlesztés és terápia, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Az N-terminális timozin β4 fragmentum Ac-SDKP prevenciós és terápiás hatásai egy bleomicin által kiváltott tüdőfibrózis modellben. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. és Deng, H. J. (2022). Az Ac-SDKP szabályozó hatása a foszforilált hősokkfehérje 27/SNAI1 útvonalra szilikózisban szenvedő patkányokban. Zhonghua Lao Dong Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. és Deng, H. J. (2023). A tüdőfibrózis Ac-SDKP általi gátlásának metaanalízise állatmodellekben. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing A címre. Zhi, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. és Wu, K.-F. (2009). [Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin antifibrotikus hatása a transzformáló növekedési faktor béta és a kötőszöveti növekedési faktor expressziójának szabályozásán keresztül szilikózisban szenvedő patkányokban]. Zhonghua Lao Dong Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/

28.Yan, J.-B., Zhang, L.-J. és Li, Q. (2008). [Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin antifibrotikus hatása szilikózisban szenvedő patkányok tüdejében]. Zhonghua Lao Dong Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. és Xu, H. (2021). Az Ac-SDKP a TLR4 és a RANKL jelátviteli útvonalak gátlásával mérsékli a tüdő makrofágok és a csontok csontoklasztjainak aktiválódását szilícium-dioxidnak kitett patkányokban. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. és Wang, R. (2012). Az Ac-SDKP új antifibrotikus célpontja: a myofibroblasztok differenciálódásának gátlása szilikózisban szenvedő patkányok tüdejében. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. és Yang, F. (2016). Az N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolin (Ac-SDKP) által szabályozott acetilált α-tubulin antifibrotikus hatást fejt ki szilícium-dioxid által kiváltott patkány tüdőfibrózisban. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. és Yang, F. (2016). Az Ac-SDKP védő hatása a tüszőhámsejtekre a TGF-β1/ROCK1 útvonal által közvetített EMT gátláson keresztül patkányok szilikózisában. Toxikológia és alkalmazott farmakológia, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. és Yang, F. (2018). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin (Ac-SDKP) enyhíti a szilikózisos fibrózist a II. típusú alveoláris epitélsejtek apoptózisának gátlásával az endoplazmatikus retikulum stressz közvetítésén keresztül. Toxikológia és alkalmazott farmakológia, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. és Carretero, O. A. (2017). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin hatása a vérnyomásra, a vesekárosodásra és a halálozásra szisztémás lupus erythematosusban. Fiziológiai jelentések, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. és Carretero, O. A. (2015). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin védő hatása a vesére Dahl-sóérzékeny patkányoknál. Magas vérnyomás, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. és Carretero, O. A. (2015). N-Acetil-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline: a vese védelmének mechanizmusai a szisztémás lupus erythematosus egérmodelljében. American Journal of Fiziológia - vesefiziológia, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37.Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. és Carretero, O. A. (2011). Az N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro vesevédő hatása dezoxikortikoszteron-acetát-só által kiváltott hipertóniás egerekben. Journal of Hypertension, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. és Koya, D. (2005). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin megakadályozza a veseelégtelenséget és a mezangiális mátrix proliferációját a cukorbetegségben szenvedő db/db egerekben. Cukorbetegség, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. és Stella, A. (2013). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin antifibrotikus hatása a vesére diabéteszes patkányokban. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. és Hu, B. (2022). Biomimetikus kettős hálós hidrogél enyhíti a vesefibrózist és elősegíti a vese regenerációját. Journal of Anyagkémia B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. és Fogo, A. B. (2013). A timozin β4 és lebomlási terméke, az Ac-SDKP új javítószerek a vesefibrózisban. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. és Xie, R. (2010). Az N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolin csillapítja a vesegyulladást és a tubulointerstitialis fibrózist patkányokban. International Journal of Molecular Gyógyszer, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. és Carretero, O. A. (2010). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin mérsékli a vesekárosodást és a vesediszfunkciót csökkent vesetömegű hipertóniás patkányokban: Hypertension Research Council. Magas vérnyomás, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. és Rhaleb, N. E. (2001). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin antifibrotikus hatása a szívre és a vesére aldoszteron-só által kiváltott hipertóniás patkányokban. Hipertónia, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. és Inomata, N. (2006). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin mérsékli a vesefunkciózavar és a fibrózis progresszióját WKY patkányokban kialakult glomerulonefritiszben. Journal of the American Society of Nephrology, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. és Koya, D. (2014). Az N-acetil-szeril-aszpartil-lizil-prolin gátolja a cukorbetegséggel összefüggő

cukorbetegséggel összefüggő vesefibrózis és endotél-mesenchymális átmenet. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. és Koya, D. (2020). A metabolikus átprogramozás N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolinnal véd a diabéteszes vesebetegség ellen. British Journal a farmakológia, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetilSDKP): Az araciklin és ifoszfamid monokemoterápia toxicitása ellen védő vérképzőszervi gátló I-II. fázisú klinikai vizsgálat]. Klinikai vizsgálat C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [A goralatiddal történő csontvelővédelem randomizált placebo vizsgálata a felső légutak és a gyomor-bélrendszer vagy a nyelőcső laphámrákos daganatában szenvedő, karboplatin és fluorouracil kombinációval kezelt betegeknél]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. és Koya, D. (2016). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin szájon át történő adagolása javítja a vesebetegséget 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egerekben egy terápiás sémán keresztül. BioMed Research Nemzetközi, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. és Yang, N. (2012). Az Ac-SDKP mérsékli a lupus nephritis progresszióját MRL/lpr egerekben. Nemzetközi immunfarmakológia, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. és Carretero,

O. A. (2018). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin (Ac-SDKP) vesevédő hatása elhízott patkányokban magas sótartalmú diétán. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Az Ac-SDKP peptid neuroprotektív hatása SH-SY5Y sejtekben és a Parkinson-kór patkánymodelljében a 6-OHDA által kiváltott oxidatív stresszel és ER stresszel szemben. Neuropeptidek, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. és Hadjighassem, M. (2022). Az Ac-SDKP peptid javítja a gerincvelő-sérülést követő funkcionális helyreállást egy preklinikai modellben. Neuropeptidek, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. és Xiong, Y. (2017). Patkányok traumás agysérülésének kezelése N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolinnal. Journal of

Idegsebészet, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. és Balalaie, S. (2020). Az Ac-SDKP mérsékli a kísérletes autoimmun encephalomyelitis progresszióját az ER és az oxidatív stressz gátlásával a C57BL/6 egerek hippokampuszában. Brain Research Bulletin, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. és Zhang, Z. G. (2014). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin és a szöveti plazminogén-aktivátor kombinált kezelése hatásos neuroprotektivitást biztosít patkányokban stroke után. Stroke, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. és Ryu, J.

H. (2015). A timozin β4 peptid fragmentum fokozza a neurogenezist a hippokampuszban és elősegíti a térbeli emlékezetet. Idegtudomány, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. és Liu, Z. (2022). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin (AcSDKP) a WTAP/m6A/Ptch1 tengelyen keresztül a Hedgehog útvonalon keresztül mérsékli a májfibrózist. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. és Zhang, Y. (2012). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin antifibrotikus hatása patkányok epeúti ligációjával kiváltott májfibrózisára. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. és Li, D. G. (2010). Az AcSDKP alapszintjének megőrzése mérsékli a szén-tetraklorid által kiváltott májfibrózist patkányokban. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. és Brouki Milan, P. (2025). N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin peptidet tartalmazó cellulóz alapú ragasztó hidrogél a sebgyógyulás felgyorsítására és a hegesedés megelőzésére egy in vivo nyúlfül hegmodellben. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. és Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Az acetil-szerin-aszparaginil-lizin-prolin tetrapeptid javítja a bőrlebenyek túlélését és gyorsítja a sebgyógyulást. Sebjavítás és Regeneráció, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. és Carde,

P. (1998). Az acetil-N-Ser-Asp-Asp-Lys-Pro tetrapeptid (Goralatid) véd a doxorubicin-indukált toxicitás ellen: egér túlélés és a csontvelő ős- és progenitor sejtek védelme. Vér, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. és Sturrock, E. (2021). Az N-acetil-szerilaszpartil-lizil-prolin szekvenciával rendelkező peptidek antifibrotikus potenciáljának vizsgálata. Klinikai és kísérleti farmakológia és élettan, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. és Huff, T. F. (2004). Timozin béta

4 és annak N-terminális tetrapeptidje, az AcSDKP gátolja a proliferációt, és diszpláziás, nem apoptotikus sejtmagokat és hízósejt-degranulációt indukál. Kémia és biodiverzitás, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/