Ac-SDKP nella protezione e riparazione degli organi: prove su cuore, reni, fegato, sistema nervoso e pelle

Descrizione dei potenziali effetti della timosina beta frammento 4 (1-4)(Ac-SDKP) sulla base della letteratura. (Questa non è una descrizione del prodotto, l'esclusione di responsabilità è riportata in fondo alla pagina).

L'Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina) è un frammento proteico molto piccolo derivato da un'altra proteina naturale chiamata timosina β4. Nell'organismo, speciali enzimi tagliano la timosina β4 in pezzi più piccoli e uno dei risultati di questo processo è l'Ac-SDKP [1]. Questa piccola molecola è importante perché aiuta a proteggere gli organi dalla cicatrizzazione (fibrosi), che si verifica quando si accumula troppo tessuto rigido dopo una lesione o una malattia. Il problema è che l'Ac-SDKP non dura a lungo nell'organismo.

- viene rapidamente scomposto da un enzima chiamato ACE (enzima di conversione dell'angiotensina). È interessante notare che i farmaci che bloccano l'ACE (come alcuni farmaci per l'ipertensione) possono aumentare i livelli di Ac-SDKP fino a cinque volte, potenziando il suo effetto protettivo [1].

Inizialmente, gli scienziati pensavano che il ruolo principale di Ac-SDKP fosse quello di impedire alle cellule staminali del sangue di crescere troppo velocemente. Tuttavia, studi più recenti dimostrano che il suo ruolo principale è la guarigione e la protezione dei tessuti. Aiuta a bloccare l'eccessiva proliferazione di tessuto cicatriziale in organi come cuore, polmoni, fegato e reni. Ad esempio, riduce l'attività di alcuni segnali che inducono le cellule a produrre troppo collagene (la principale proteina delle cicatrici) e impedisce alle cellule riparatrici (fibroblasti) di trasformarsi in cellule che formano cicatrici. Nel caso delle malattie renali, l'Ac-SDKP è davvero promettente. Non solo aiuta i reni a funzionare meglio, ma riduce anche le cicatrici bloccando l'accesso di un numero eccessivo di cellule immunitarie e alleviando i processi dannosi che di solito peggiorano il danno. In breve, Ac-

L'SDKP agisce come una molecola naturale "anti-cicatrici" e "protettrice dei tessuti" nell'organismo. Promuove la guarigione, riduce l'infiammazione e può essere utile nel trattamento di malattie in cui le cicatrici e i danni ai tessuti giocano un ruolo importante.

L'Ac-SDKP protegge il cuore (sulla base di studi sugli animali)

Diversi studi scientifici hanno descritto il potenziale dell'Ac-SDKP per la salute del cuore sia in caso di emergenza che a lungo termine. In un modello murino di infarto miocardico, Nakagawa et al. hanno somministrato l'Ac-SDKP alla dose di 1,6 mg/kg/die tramite una piccola pompa sottocutanea e hanno riscontrato chiari benefici: le lacerazioni della parete cardiaca (rotture del cuore) sono diminuite da 51,0% a 27,3% e la mortalità è scesa da 56,9% a 31,8%. Il peptide sembra funzionare calmando le cellule immunitarie "di primo aiuto" che possono aggravare il danno (macrofagi M1), mentre non altera i macrofagi utili alla riparazione (M2) o i neutrofili. Inoltre, ha rallentato l'azione di un enzima (MMP-9) che disgrega il tessuto cardiaco dopo l'infarto, mentre un altro marcatore (MPO) è rimasto invariato, suggerendo un'azione mirata e intenzionale [2]. Nel caso della cicatrizzazione cardiaca causata dall'ipertensione prolungata, Peng et al. hanno dimostrato che l'Ac-SDKP può ridurre il tessuto cicatriziale esistente, non solo prevenirlo. In ratti con un modello consolidato di ipertensione, la somministrazione quotidiana di Ac-SDKP alla dose di 400-800 µg/kg (per via sottocutanea) per 8 settimane ha ridotto la quantità di collagene nel cuore - il principale segno di cicatrizzazione - in modo dose-dipendente (la dose più alta era più efficace). La pressione arteriosa di per sé non è diminuita e le normali risposte all'angiotensina I e alla bradichinina sono rimaste inalterate, quindi il beneficio non è dovuto esclusivamente a una riduzione della pressione arteriosa. I livelli ematici di Ac-SDKP sono aumentati di 2-5 volte e i segnali chiave che inducono la cicatrice nel cuore (TGF-β e CTGF) sono stati ridotti, confermando un effetto diretto anti-cicatrici [3].

Dopo un infarto miocardico, il gonfiore e la cicatrizzazione persistenti possono portare all'insufficienza cardiaca. Yang et al. hanno testato l'Ac-SDKP sia precocemente (per prevenire il danno) che successivamente (per invertire il danno). In entrambi i casi, il contenuto totale di collagene cardiaco è diminuito (per esempio, da ~24 a ~15 µg/mg nel gruppo di prevenzione e da ~23 a

~14 µg/mg nel gruppo di inversione). Anche l'accumulo dannoso di cellule immunitarie è stato ridotto: i macrofagi sono diminuiti di circa un terzo in ciascun gruppo e le cellule TGF-β-positive sono diminuite in parallelo. Questi benefici sono stati ottenuti senza abbassare la pressione sanguigna o ridurre le dimensioni del cuore, e la potenza di pompaggio non è stata nettamente migliorata nel gruppo di profilassi. Tuttavia, la costante diminuzione delle cicatrici e dell'infiammazione indica un miglioramento della struttura cardiaca nel tempo [4].

L'Ac-SDKP potrebbe anche spiegare alcuni dei benefici tissutali "aggiuntivi" osservati con i farmaci ACE-inibitori. Rasoul et al. hanno confrontato un modello di ipertensione indotta da angiotensina II con gruppi che ricevevano captopril o Ac-SDKP (400-800 µg/kg/die). Il captopril ha aumentato i livelli ematici di diverse volte e ha riprodotto molte delle proprietà protettive simili a quelle degli ACE-inibitori: minore ipertrofia cellulare nel cuore, meno macrofagi e mastociti, livelli più bassi di TGF-β e CTGF e minore accumulo di collagene. È importante notare che questi benefici si sono verificati senza abbassare la pressione sanguigna o ridurre l'ispessimento cardiaco, indicando una

effetto protettivo diretto sul tessuto cardiaco [5]. L'Ac-SDKP rallenta la formazione di cicatrici nel cuore a livello cellulare. Rhaleb et al. hanno testato dosi molto basse di Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) in cellule di supporto cardiaco (fibroblasti) coltivate in laboratorio e hanno riscontrato due effetti chiave: una riduzione della crescita cellulare (copiatura del DNA) fino alla normalità a circa 1 nmol/l e una riduzione del collagene (la principale proteina "cicatriziale") prodotto in risposta all'endotelina-1, un potente segnale cicatriziale. Le dosi più basse hanno funzionato meglio per il collagene; le dosi molto alte sono state meno efficaci. Il peptide sembra silenziare un comune interruttore di segnale cellulare (p44/42 MAPK/ERK), mentre un noto bloccante di MAPK ha fornito lo stesso beneficio. In parole povere, l'Ac-SDKP comanda ai fibroblasti di rallentare la proliferazione e l'eccessiva formazione di cicatrici, presumibilmente riducendo l'attività di una via di crescita chiave [6].

In uno studio condotto su ratti adulti, Liu et al. hanno somministrato galectina-3 (una proteina che induce infiammazione e cicatrizzazione) per quattro settimane e hanno osservato un maggior numero di cellule infiammatorie, pareti cardiache più spesse, cicatrici più gravi intorno ai vasi e tra le cellule, livelli più elevati di segnalazione TGF-β/Smad3 (una via che promuove la cicatrizzazione) e un pompaggio più debole all'ecocardiografia. L'aggiunta di Ac-SDKP (800 µg/kg/die) ha impedito la maggior parte di questi cambiamenti: le cellule infiammatorie, le cicatrici e l'ispessimento della parete cardiaca sono diminuiti e la funzione cardiaca è migliorata. I dati suggeriscono che il farmaco protegge il cuore disattivando l'"interruttore della cicatrizzazione" TGF-β/Smad3 e attenuando l'infiammazione [7]. Inoltre, riduce la cicatrizzazione cardiaca nell'ipertensione a lungo termine senza modificare la pressione sanguigna stessa. Utilizzando un modello vascolare classico (2 reni, 1 clamp) nei ratti, Rhaleb et al. hanno somministrato Ac-SDKP (400 µg/kg/die, per via sottocutanea). Sebbene la pressione sanguigna e l'ipertrofia cardiaca siano rimaste elevate, il trattamento con il peptide ha ridotto significativamente le cellule infiammatorie e proliferanti nel miocardio. Inoltre, ha normalizzato la frazione di collagene interstiziale, riducendola da circa 10,1% nei ratti ipertesi a circa 5,4%, un livello quasi identico a quello degli animali di controllo (≈5,3%). In breve, ha ridotto le lesioni tissutali deleterie anche quando il carico pressorio è rimasto invariato, suggerendo un ruolo diretto nella guarigione dei tessuti [8]. Inoltre, in combinazione con la timosina-β4, l'Ac-SDKP promuove la riparazione dei tessuti dopo l'infarto miocardico. In una revisione narrativa, Cavasin et al. hanno scoperto che la timosina-β4 promuove sia la migrazione che la sopravvivenza delle cellule. Il suo derivato, Ac-SDKP, fornisce ulteriori benefici agendo come agente antifibrotico nell'ipertensione. In modelli di infarto miocardico, l'Ac-SDKP ha dimostrato di invertire la formazione di cicatrici e di ridurre l'infiammazione. Ha inoltre promosso l'angiogenesi, come dimostrato da studi in vivo ed ex vivo. Inoltre, l'Ac-SDKP ha ridotto il rischio di rottura della parete cardiaca nei topi, evidenziando il suo potenziale terapeutico nella riparazione cardiovascolare. I benefici sono molto sovrapponibili, il che suggerisce che l'Ac-SDKP porta con sé parte dell'effetto terapeutico della timosina β4. Tuttavia, il ricercatore ha ricordato che sono ancora necessari studi sull'uomo per confermare questi risultati di laboratorio e gli studi sugli animali [9].

Inoltre, l'Ac-SDKP riduce l'attività degli enzimi di degradazione tissutale innescati dall'IL-1β. In fibroblasti cardiaci di ratto adulto, Rhaleb et al. hanno dimostrato che l'interleuchina-1β (IL-1β), una citochina pro-infiammatoria,

ha aumentato significativamente l'espressione delle metalloproteinasi della matrice (MMP-2, MMP-9 e MMP-13). Questi enzimi degradano i componenti della matrice extracellulare e contribuiscono al rimodellamento avverso. L'Ac-SDKP non ha alterato l'espressione basale delle MMP. Tuttavia, ha fortemente inibito l'aumento dei livelli di questi enzimi indotto dall'IL-1β. Allo stesso tempo, l'Ac-SDKP ha aumentato l'espressione degli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP-1 e TIMP-2), inibitori naturali dell'attività delle MMP. Ciò ha contribuito a riequilibrare il turnover della matrice. L'Ac-SDKP ha anche ridotto l'attivazione di due importanti vie di segnalazione che guidano l'infiammazione e la proliferazione: NF-κB e ERK/MAPK. È interessante notare che la stimolazione di IL-1β non ha aumentato la produzione di collagene in questo modello. Anche l'Ac-SDKP non ha avuto alcun effetto sulla sintesi di collagene. Ciò suggerisce che il suo ruolo protettivo è dovuto a un riequilibrio selettivo del rimodellamento tissutale, piuttosto che a un cambiamento generale nella produzione di collagene. Nel complesso, questi risultati indicano che l'Ac-SDKP può proteggere il miocardio dal rimodellamento patologico riequilibrando la regolazione della matrice [10].

L'Ac-SDKP protegge dal danno cardiaco autoimmune nei ratti. In un modello di miocardite indotta dalle cellule T, Nakagawa et al. hanno trattato ratti Lewis immunizzati con Ac-SDKP e hanno osservato la conservazione della funzione cardiaca, sia sistolica che diastolica. Il trattamento ha inoltre ridotto l'ingrossamento cardiaco, la formazione di cicatrici e ha preservato una struttura miocardica più sana. L'analisi istologica ha mostrato un numero inferiore di cellule immunitarie infiltranti, tra cui macrofagi, cellule dendritiche e linfociti T. Parallelamente, i livelli dei principali mediatori infiammatori, tra cui citochine (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemochine (CINC-1, IP-10), molecole di adesione (ICAM-1, L-selectina) e metalloproteinasi di matrice, sono stati significativamente ridotti. È interessante notare che l'Ac-SDKP non ha alterato i livelli di autoanticorpi specifici per la miosina o le risposte delle cellule T specifiche per l'antigene. Ciò indica che il suo effetto cardioprotettivo è dovuto principalmente a una riduzione del reclutamento di cellule immunitarie e all'inibizione dei mediatori infiammatori, piuttosto che a un cambiamento nella produzione di autoanticorpi o nell'attivazione delle cellule T [11].

L'Ac-SDKP riduce l'infiammazione e la formazione di legami crociati di collagene nell'ipertensione indotta da angiotensina II. González et al. hanno somministrato angiotensina II a ratti per tre settimane e un gruppo separato è stato trattato con Ac-SDKP. La pressione sanguigna e l'ipertrofia cardiaca sono rimaste elevate in entrambi i gruppi, ma l'Ac-SDKP ha impedito l'aumento del collagene totale e del collagene reticolato. Questo effetto protettivo era dovuto all'inibizione dell'mRNA della lisilossidasi (LOX) e della proteina LOXL1, enzimi responsabili della reticolazione del collagene e dell'irrigidimento della cicatrice. Inoltre, l'Ac-SDKP ha ridotto l'espressione di TGF-β, ha inibito l'attivazione di NF-κB e ha ridotto l'infiltrazione di linfociti T CD4⁺ e CD8⁺ e di macrofagi CD68⁺ nel tessuto cardiaco. È importante notare che l'afflusso di linfociti T CD4⁺ era correlato all'espressione di LOXL1, suggerendo un legame meccanicistico tra attività delle cellule immunitarie e fibrosi. Questi risultati evidenziano che l'Ac-SDKP esercita potenti effetti antifibrotici e antinfiammatori indipendentemente dai suoi effetti sulla pressione sanguigna [12].

Inoltre, protegge il cuore dopo l'infarto miocardico nei topi nelle fasi precoci e tardive. Peng et al. hanno somministrato Ac-SDKP (1,6 mg/kg/die) a topi C57BL/6J dopo un infarto miocardico. Nella prima settimana, il trattamento ha ridotto il numero di rotture letali della parete, ha diminuito i livelli di ICAM-1, ha ridotto l'afflusso di macrofagi e l'attività di digestione della gelatina, ha inibito la p53 e ha ridotto la morte cellulare del miocardio; allo stesso tempo, il numero di piccoli vasi sanguigni ai margini della lesione è aumentato, suggerendo una migliore crescita di nuovi vasi. Alla quinta settimana, i cuori mostravano meno collagene interstiziale, struttura preservata, livelli più bassi di stress del reticolo endoplasmatico (CHOP) e mantenimento di SERCA2 (cruciale per il metabolismo del calcio), oltre a una funzione complessivamente migliore. In breve, riduce i danni precoci e promuove un rimodellamento più sano a lungo termine [13].

In un altro studio, l'Ac-SDKP riduce la cicatrizzazione cardiaca e migliora la funzione diastolica nella cardiomiopatia diabetica. Castoldi et al. hanno indotto il diabete nei ratti e due mesi dopo hanno iniziato a utilizzare Ac-SDKP (1 mg/kg/die con minipompe) per otto settimane. I ratti con diabete hanno sviluppato elevati livelli di zucchero, marcata fibrosi interstiziale e perivascolare e livelli più elevati di TGF-β1 e fosfo-Smad2/3 nel cuore. L'Ac-SDKP ha ridotto entrambi i tipi di fibrosi e ha ridotto la segnalazione TGF-β/Smad, anche negli animali che ricevevano l'ACE-inibitore ramipril. L'ecografia cardiaca ha mostrato che il diabete comprometteva la sistole e la diastole; l'insulina e il ramipril ripristinavano entrambe le funzioni, mentre l'Ac-SDKP migliorava parzialmente la diastole (funzione diastolica). Questi dati evidenziano il beneficio antifibrotico con un moderato aumento della funzione in questo modello [14]. Inoltre, protegge i vasi coronarici dai danni delle radiazioni e preserva il flusso sanguigno. In un modello di ratto con irradiazione toracica, Sharma et al. hanno somministrato Ac-SDKP per via sottocutanea per 18 settimane. Le radiazioni hanno ridotto il flusso sanguigno a riposo, ucciso le cellule endoteliali, aumentato la fibrosi coronarica e interrotto le proteine della giunzione stretta (claudina-1, JAM-2). Il flusso sanguigno è stato riportato alla normalità, le cellule endoteliali sono state preservate, la fibrosi è stata ridotta e le giunzioni strette ripristinate. Gli studi di laboratorio hanno dimostrato che l'Ac-SDKP penetra nelle cellule endoteliali e riduce i livelli di specie reattive dell'ossigeno indotte dalle radiazioni; negli animali vivi, il peptide marcato si è concentrato nelle cellule endoteliali in poche ore. Questi risultati indicano una protezione vascolare, una riduzione del danno ossidativo e una migliore integrità microvascolare dopo l'irradiazione [15]. Inoltre, riduce la formazione di cicatrici indotte dallo stress nelle cellule di supporto cardiaco. Nei fibroblasti cardiaci umani, le cellule sono state pretrattate con Ac-SDKP (10 nM) e poi trattate con tunicamicina (0,25 µg/ml), che causa uno "stress proteico" all'interno della fabbrica cellulare (reticolo endoplasmatico). L'Ac-SDKP ha contribuito a impedire alle cellule stressate di produrre troppo collagene. Agisce calmando la risposta cellulare allo stress, abbassando l'attività di una proteina dello stress chiamata CHOP e riducendo l'attività di un interruttore infiammatorio chiamato NF-κB. Inoltre, riduce i livelli di IL-6, il segnale che scatena l'infiammazione. Quando la CHOP è stata geneticamente ridotta, ha continuato a diminuire l'attività di NF-κB e del collagene di tipo I sia a livello di proteine che di mRNA, confermando lo stesso percorso [16]. In parole povere: in condizioni di stress, questo aiuta le cellule a evitare un'eccessiva produzione di proteine cicatriziali.

Inoltre, riduce l'infiammazione del rivestimento vascolare indotta dal TNF-α. Nelle cellule endoteliali dell'arteria coronaria umana, la stimolazione del TNF-α ha indotto un aumento significativo dell'espressione di ICAM-1. Questa molecola di adesione svolge un ruolo chiave nel promuovere l'adesione dei leucociti alla superficie dei vasi sanguigni. Il pretrattamento con Ac-SDKP ha ridotto significativamente i livelli di ICAM-1 in modo dose-dipendente. L'analisi meccanicistica ha mostrato che questo effetto è mediato dall'inibizione della cascata di segnalazione IKK → IκB → NF-κB, cruciale per l'attivazione dell'espressione genica infiammatoria. È interessante notare che altre due vie di segnalazione, p38 MAPK ed ERK, sono rimaste inalterate, indicando che Ac-SDKP interagisce selettivamente con la via NF-κB per esercitare effetti antinfiammatori nelle cellule endoteliali [17]. L'Ac-SDKP contribuisce a mantenere la quiescenza del rivestimento vascolare e ne riduce la "vischiosità" durante l'infiammazione. Inoltre, previene la cicatrizzazione delle grandi arterie nell'ipertensione indotta da angiotensina II, anche senza abbassare la pressione stessa. Nei ratti trattati con angiotensina II, l'Ac-SDKP ha ridotto l'accumulo di collagene nell'aorta e ha ridotto i segnali (mRNA del collagene di tipo I e III) che causano la cicatrizzazione. Inoltre, ha ridotto l'iperattività della proteina chinasi C, lo stress ossidativo, l'ingresso di ICAM-1 e macrofagi nella parete vasale. I segnali di fibrosi sono diminuiti (meno attività di TGF-β1 e Smad2), mentre è aumentato l'inibitore naturale di questa via (Smad7). La pressione arteriosa e lo spessore dell'aorta sono rimasti elevati, quindi questi benefici per la parete vascolare sono dovuti a effetti diretti sul tessuto piuttosto che a variazioni della pressione [18].

L'Ac-SDKP protegge anche il cuore dai danni delle radiazioni. Nei ratti sottoposti a radiazioni toraciche mirate, 18 settimane di Ac-SDKP hanno preservato la funzione cardiaca, ridotto l'accumulo di matrice extracellulare e la fibrosi, ridotto l'afflusso di macrofagi e ridotto la morte cellulare cardiaca. Anche il livello e il rilascio di Mac-2 (galectina-3), una proteina dei macrofagi responsabile della fibrosi, sono diminuiti. L'Ac-SDKP è stato osservato all'interno dei macrofagi vicino al nucleo cellulare e ha impedito il rilascio di Mac-2 innescato dalle radiazioni; quando i fibroblasti mancavano di Mac-2, le radiazioni hanno causato segnali di cicatrizzazione molto più deboli [19]. Contribuisce a mantenere più sani i vasi e il tessuto cardiaco dopo l'irradiazione, riducendo l'infiammazione e la formazione di cicatrici.

Ac-SDKP per la salute dei polmoni (sulla base di studi sugli animali)

L'Ac-SDKP ha mostrato effetti antifibrotici più potenti della timosina-β4 in modelli polmonari. In primo luogo, in studi di laboratorio condotti su cellule polmonari di persone affette da fibrosi polmonare idiopatica (IPF), ha rallentato la crescita eccessiva delle cellule e ridotto due segnali di fibrosi indotti dal TGF-β: α-SMA e collagene. Nel frattempo, nei topi a cui è stata somministrata la bleomicina per indurre lesioni polmonari, la timosina-β4 ha aiutato in una fase iniziale (giorno 7) riducendo l'infiammazione e la cicatrizzazione precoce, ma non ha fermato la fibrosi nelle fasi successive (giorno 14-21). Questi risultati suggeriscono che l'Ac-SDKP blocca le fasi primarie della cicatrizzazione nelle cellule e può fornire benefici antifibrotici più stabili e duraturi rispetto al suo precursore, la timosina-β4 [20]. Inoltre, inibisce la cicatrizzazione polmonare associata alla silice ripristinando KIF3A e disattivando la segnalazione di β-catenina.

. Nella silicosi, in particolare, i livelli di KIF3A erano bassi nei campioni dei pazienti e nei polmoni dei ratti. Quando KIF3A è stato ripristinato, l'attività della β-catenina e dei suoi driver a valle MRTF-A e SRF è diminuita, rallentando così la transizione epitelio-miofibroblasti (EMyT) associata alla cicatrizzazione. Questo ha aumentato la funzione di KIF3A e di conseguenza ha diminuito la segnalazione di β-catenina/MRTF-A/SRF. Tuttavia, una volta eliminato KIF3A, Ac-SDKP ha perso questi benefici, confermando che KIF3A è essenziale per la sua azione antifibrotica [21].

In un altro studio, l'Ac-SDKP in combinazione con il VIP ha attenuato i cambiamenti legati alla BPCO causati dal fumo di sigaretta nei topi. Ha ridotto il danno ossidativo (riduzione dei livelli di MDA), la cicatrizzazione (riduzione dei livelli di idrossiprolina) e un fattore chiave della fibrosi (riduzione dei livelli di TGF-β). Allo stesso tempo, le citochine infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6) sono diminuite e la protezione antiossidante è migliorata (maggiore attività della SOD). Di conseguenza, il tessuto polmonare al microscopio ha mostrato una minore infiammazione e un minore rimodellamento strutturale. La combinazione di queste sostanze ha fornito benefici antiossidanti, antinfiammatori e antifibrotici in un modello di danno da fumo [22, 23]. L'Ac-SDKP ha mostrato risultati significativi anche nella prevenzione e nel trattamento della fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina. Nei topi CD-1, l'Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) somministrato a partire dal giorno 0 o Il 7° giorno ha migliorato la sopravvivenza e ridotto la perdita di peso legata alla bleomicina. Inoltre, i polmoni hanno mostrato meno gonfiore e meno cellule immunitarie invasive, una struttura tissutale più sana e una minore fibrosi: sono diminuiti sia la colorazione del collagene che i livelli di collagene solubile. Meccanicamente, i segnali pro-fibrotici di IL-17 e TGF-β sono diminuiti e l'α-SMA è diminuito, indicando un minor numero di miofibroblasti. È importante notare che i benefici si sono verificati sia nei programmi precoci (profilattici) che in quelli ritardati (terapeutici) [24]. Inoltre, riduce la fibrosi polmonare indotta dalla silicosi attraverso la via P-HSP27/SNAI1. Nei ratti, la silicosi ha causato un aumento di P-HSP27, SNAI1, α-SMA e collagene I/III nel tessuto polmonare. Al contrario, l'Ac-SDKP - somministrato prima dell'esposizione o dopo l'insorgenza della malattia - ha diminuito tutti questi marcatori e ridotto il numero di cellule positive sia per P-HSP27 che per α-SMA all'imaging. È importante notare che la sua somministrazione a controlli sani non ha alterato l'espressione della proteina, suggerendo che il suo effetto è selettivo per i polmoni malati [25].

Inoltre, ha mostrato forti effetti antifibrotici in diversi studi sugli animali. Una meta-analisi comprendente 18 studi randomizzati (428 animali, 2008-2021) ha rilevato che l'Ac-SDKP ha ridotto diversi segnali di fibrosi rispetto ai modelli non trattati: α-SMA (SMD -2,44), collagene di tipo I (SMD -5,36), collagene di tipo III (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) e area dei noduli polmonari (SMD

-1,80); tutti P<0,001. Inoltre, anche l'idrossiprolina, un indicatore chimico del collagene, è risultata significativamente alterata [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], coerentemente con un effetto sul turnover del collagene. Questi risultati indicano che l'Ac-SDKP rallenta in modo consistente la fibrosi in modelli di malattie polmonari [26]. In un altro studio, ha ridotto i livelli di TGF-β e CTGF, inibendo la cicatrizzazione polmonare associata alla silice nei ratti. I ratti hanno ricevuto silice per indurre la fibrosi, seguita da Ac-SDKP profilattico o terapeutico (800 µg/kg/die). Rispetto al gruppo di controllo della silicosi, i livelli proteici di TGF-β1 (a ~0,244 ± 0,016) e CTGF (a ~0,241 ± 0,017) sono stati significativamente ridotti nei polmoni trattati. Analogamente, i livelli di mRNA

e l'mRNA del CTGF era notevolmente inferiore rispetto ai gruppi modello (P<0,05). Nel gruppo di profilassi, sia la proteina che l'mRNA del TGF-β1 erano significativamente inferiori ai livelli del modello di silicosi di 8 settimane (P<0,05). Infine, l'istologia polmonare ha confermato una minore fibrosi [27]. Inoltre, inibisce l'accumulo di collagene e migliora la struttura polmonare nella silicosi. I ratti esposti alla silicosi hanno ricevuto Ac-SDKP dopo la lesione (trattamento) o 48 ore prima dell'esposizione (profilassi). Nei gruppi di trattamento, rispetto ai modelli di silicosi, l'area dei noduli di silicosi è diminuita a 84,28% e 67,93%, l'idrossiprolina a 70,89% e 58,18%, il collagene di tipo I a 71,08% e 58,13% e il collagene di tipo III a 80,13% e 70,70% (ai rispettivi tempi). Nei gruppi di profilassi, rispetto al modello di silicosi di 8 settimane, i noduli sono diminuiti a 61,13%, l'idrossiprolina a 60,27% e il collagene di tipo I e III a 40,13% e 65,77%. Di conseguenza, le colorazioni HE e VG hanno mostrato una fibrosi più lieve. Ciò ha ridotto sia il contenuto di collagene che la cicatrizzazione visibile [28].

Inoltre, protegge i polmoni e le ossa calmando le vie macrofagiche in caso di esposizione alla silice. Nei ratti e nei modelli cellulari, la silice ha attivato TLR4 e RANKL, causando infiammazione polmonare e riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. Al contrario, il trattamento con Ac-SDKP ha inibito la segnalazione di TLR4 e RANKL, protetto l'elastina polmonare, ridotto l'infiammazione polmonare e l'attivazione dei macrofagi. Allo stesso tempo, nell'osso, Ac-SDKP ha bloccato la differenziazione degli osteoclasti e ha contribuito a mantenere la densità e la microarchitettura ossea. Questi risultati indicano una doppia protezione: polmoni più sani e ossa più stabili nelle malattie legate alla silice [29]. Riduce anche le cicatrici polmonari inibendo la maturazione delle cellule che formano le cicatrici. Il TGF-β1 stimola normalmente le cellule di sostegno del polmone (fibroblasti) a trasformarsi in miofibroblasti e a produrre ulteriore collagene. Quando l'Ac-SDKP è stato somministrato prima del TGF-β1, i livelli di α-SMA e collagene sono diminuiti e anche i livelli di TGF-β1 e del suo recettore sono diminuiti. Successivamente, nei ratti con lesioni polmonari indotte dalla silice, la somministrazione di Ac-SDKP prima o dopo l'esposizione ha ridotto i livelli di TGF-β1, i segnali RAS e l'attività di SRF e ha ridotto il numero di miofibroblasti α-SMA-positivi nei noduli polmonari. Di conseguenza, l'accumulo di collagene è diminuito, dimostrando una protezione contro la fibrosi [30, 31]. Inoltre, Ac-SDKP protegge il rivestimento alveolare impedendo alle cellule epiteliali di trasformarsi in cellule che formano cicatrici. Sotto l'influenza di segnali di danno come la silicosi e il TGF-β1, i marcatori epiteliali (E-caderina, SP-A) diminuiscono, mentre i marcatori mesenchimali e di fibrosi (vimentina, α-SMA, collagene I/III) aumentano. Con Ac-SDKP, questo cambiamento dannoso è stato invertito: l'identità epiteliale è stata preservata, i marcatori di fibrosi sono diminuiti e la via TGF-β1/ROCK1 è stata attenuata. Di conseguenza, la delicata superficie alveolare è rimasta più vicina alla normalità e meno incline alla cicatrizzazione [32]. Inoltre, allevia lo stress da "fabbrica di proteine" e la morte cellulare nelle cellule alveolari, riducendo così le cicatrici polmonari. Quando la silicosi colpisce, le cellule mostrano elevati segnali di stress ER (GRP78, PERK fosforilato ed eIF2α), CHOP e caspasi-12, e molte cellule muoiono. Con l'Ac-SDKP, così come con il bloccante dello stress ER 4-PBA, questi marcatori di stress sono diminuiti, la morte cellulare è diminuita nei test cellulari e nei ratti e il collagene polmonare è diminuito. Nel complesso, calmando la via PERK/eIF2α/CHOP e la caspasi-12, l'Ac-SDKP aiuta a proteggere lo strato epiteliale e rallenta la progressione della fibrosi [33].

Ac-SDKP per la salute dei reni (sulla base di studi sugli animali)

L'Ac-SDKP protegge i reni nel lupus senza abbassare la pressione sanguigna. Nakagawa et al (2017) hanno dimostrato che nei topi NZBWF1 predisposti al lupus, l'Ac-SDKP ha preservato i filtri renali (meno sclerosi glomerulare) e ridotto il danno complessivo senza abbassare la pressione arteriosa sistolica. L'insorgenza di ipertensione grave, albumina urinaria e morte prematura si è verificata più tardi con Ac-SDKP, ma questi ritardi non erano statisticamente significativi [34]. La sostanza protegge anche la funzione renale durante lo stress salino. Worou et al. (2015) hanno studiato ratti Dahl sensibili al sale trattati con 800 o 1600 µg/kg/die per sei settimane. La pressione sanguigna ha continuato ad aumentare in seguito alla dieta salina, ma i reni hanno mostrato meno infiammazione, meno fibrosi e filtri più sani. Solo la dose più alta ha ridotto i livelli di albumina urinaria nei ratti sensibili al sale. Nel ceppo più resistente (SS13BN), entrambe le dosi hanno impedito la perdita di albumina e il danno strutturale [35]. Ciò indica che l'effetto protettivo è indipendente dalla pressione sanguigna. Il peptide riduce anche il danno renale immuno-mediato nel lupus. Liao et al (2015) hanno riscontrato che a 20 settimane i topi lupus-prone trattati presentavano una migliore funzionalità renale, sebbene i livelli di autoanticorpi del lupus fossero invariati. I reni contenevano meno cellule immunitarie invasive, come macrofagi e linfociti T. I segnali infiammatori, come citochine e chemochine, erano più bassi e l'attivazione delle proteine del complemento (C5-9), RANTES, MCP-5 e ICAM-1 era inibita. Di conseguenza, la funzione di filtrazione è stata preservata e il danno microscopico è stato ridotto [36].

In un altro studio, previene i danni renali legati all'ipertensione nonostante la pressione sanguigna sia persistentemente elevata. Rhaleb et al. (2011) hanno dimostrato che nei topi trattati con DOCA salino, l'Ac-SDKP (800 µg/kg/die per 12 settimane) ha ridotto la cicatrizzazione renale (collagene), l'espansione della matrice di filtrazione e l'afflusso di monociti/macrofagi, mentre la pressione sanguigna è rimasta elevata. È importante notare che i livelli di albumina urinaria si sono normalizzati - da 41 ± 5 µg a 13 ± 3 µg per 10 g di peso corporeo al giorno, avvicinandosi ai livelli di controllo - e la perdita di nefrina (una proteina chiave del gap di filtrazione) è stata parzialmente ripristinata [37]. Pertanto, l'Ac-SDKP protegge la barriera di filtrazione e riduce la cicatrizzazione indipendentemente dalla pressione sanguigna. Inoltre, protegge dalle cicatrici e dalla disfunzione renale indotta dal diabete. Shibuya et al. (2005) hanno dimostrato che in topi db/db con diabete di tipo 2, la somministrazione per otto settimane di Ac-SDKP tramite minipompe ha determinato un aumento di circa tre volte della concentrazione plasmatica di Ac-SDKP senza alcuna variazione dei livelli di zucchero nel sangue. Di conseguenza, sono stati prevenuti l'edema glomerulare, l'eccessiva proliferazione della matrice mesangiale e l'accumulo di matrice extracellulare e i livelli di creatinina plasmatica si sono avvicinati alla normalità. Anche l'albuminuria è diminuita, sebbene la diminuzione non sia stata statisticamente significativa. Meccanicamente, ha bloccato l'ingresso di Smad3 nel nucleo cellulare, riducendo così la segnalazione di TGF-β/Smad associata alla fibrosi [38]. Inoltre, l'Ac-SDKP riduce la cicatrizzazione renale nel diabete e rappresenta un ulteriore beneficio oltre all'inibizione dell'ACE. Castoldi et al. (2013) hanno indotto il diabete nei ratti e poi hanno somministrato Ac-SDKP (1 mg/kg/die), ramipril (3 mg/kg/die), entrambi i farmaci insieme o placebo. In primo luogo, i ratti diabetici non trattati hanno sviluppato elevati livelli di zucchero nel sangue, livelli più elevati di albumina urinaria (albuminuria), fibrosi renale e un'insufficienza renale.

fibrosi renale e riduzione dei livelli di nefrina glomerulare. Con il solo Ac-SDKP, la fibrosi renale è diminuita ma l'albuminuria non è migliorata. Con il ramipril, sia l'albuminuria che la fibrosi sono diminuite e i livelli di nefrina sono stati ripristinati. È importante notare che la combinazione di Ac-SDKP e ramipril ha dato una maggiore riduzione della fibrosi rispetto al solo ramipril, anche se l'albuminuria non è migliorata ulteriormente. L'Ac-SDKP riduce la fibrosi nella nefropatia diabetica e potenzia la protezione antifibrotica degli ACE-inibitori senza ulteriori benefici sull'albuminuria [39].

È interessante notare che Zhang et al. (2022) hanno sviluppato un idrogel a doppia rete bioispirato composto da gelatina e curcumina-zinco, rivestito con DOPA e funzionalizzato con Ac-SDKP immobilizzato. Questo sistema è stato progettato per superare i limiti dei farmaci liberi, tra cui la scarsa solubilità, l'assorbimento e la stabilità. L'applicazione in vivo in reni di ratto parzialmente nefrectomizzati ha dimostrato che l'idrogel ha ridotto in modo consistente la fibrosi locale, promosso l'angiogenesi e stimolato la formazione di nuovi tubuli renali. I test sui materiali hanno confermato un'adeguata porosità, resistenza meccanica e biocompatibilità, a ulteriore sostegno del suo potenziale terapeutico [40]. Studi comparativi evidenziano anche gli effetti distinti e dipendenti dallo stadio della timosina-β4 (Tβ4). Zuo et al. (2013) hanno utilizzato modelli di ostruzione ureterale unilaterale in topi wild-type e con esclusione del gene PAI-1 per valutare Ac-SDKP, Tβ4 e Tβ4 in combinazione con l'inibitore della prolil oligopeptidasi (POP). L'Ac-SDKP ha ridotto in modo consistente la fibrosi in entrambi i genotipi, come dimostrato dalla minore deposizione di collagene e fibronectina, dal minor numero di miofibroblasti e macrofagi attivati e dalla riduzione della segnalazione pro-fibrotica [41]. Inoltre, Wang et al. (2010) hanno dimostrato che l'Ac-SDKP inibisce l'infiammazione renale e la fibrosi indotta dall'ostruzione. Nei ratti con ostruzione ureterale unilaterale, il trattamento per 14 giorni ha ridotto la cicatrizzazione tubulo-interstiziale e le alterazioni infiammatorie all'esame istologico. Il peptide ha ridotto l'infiltrazione di macrofagi renali (ED-1) e ha diminuito i livelli di proteine MCP-1, NF-κB, α-SMA e TGF-β1 nelle cellule tubulari e interstiziali. Anche l'espressione genica di MCP-1 e TGF-β1 è risultata ridotta, il che indica che si sono ridotti sia il trasporto infiammatorio sia l'attivazione della matrice extracellulare, fattori chiave della fibrosi renale [42]. Ulteriori prove provengono da modelli di ipertensione con danno renale cronico. Liao et al. (2010) hanno somministrato Ac-SDKP alla dose di 800 µg/kg/die a ratti dopo nefrectomia 5/6, sia prima del danno (prevenzione) sia dopo il danno (inversione). Nonostante l'ipertensione persistente e l'ipertrofia ventricolare sinistra, il trattamento ha ridotto l'albuminuria, l'infiltrazione macrofagica e i livelli di collagene renale in entrambi i gruppi. Anche la perdita di nefrina nei glomeruli è stata parzialmente preservata o ripristinata, suggerendo una migliore integrità della barriera di filtrazione. Questi risultati evidenziano che il peptide fornisce una protezione renale sia nelle fasi iniziali che in quelle avanzate della malattia, principalmente attraverso effetti antinfiammatori e antifibrotici piuttosto che attraverso il controllo della pressione sanguigna [43].

Nell'ipertensione da aldosterone e sale, il peptide ha ridotto la cicatrizzazione del cuore e del rene senza influenzare la pressione sanguigna. Peng et al. (2001) hanno studiato ratti a cui era stato asportato un rene, che sono stati

è stato somministrato aldosterone e sale per sei settimane. Questo trattamento ha aumentato la pressione sanguigna, ingrossato il cuore e i reni e aumentato il tessuto cicatriziale (collagene) insieme ai marcatori di crescita cellulare (PCNA). La somministrazione di Ac-SDKP, soprattutto alla dose più alta di 800 µg/kg/die, ha ridotto significativamente il collagene e il PCNA in modo dose-dipendente. È importante notare che la pressione sanguigna e l'ingrossamento degli organi sono rimasti invariati, mentre una dose inferiore (400 µg/kg/die) ha fornito un beneficio parziale [44]. Nella malattia renale immuno-mediata, il peptide ha migliorato la funzione renale e ridotto la fibrosi. Omata et al. (2006) hanno trattato ratti con nefrite anti-GBM, a partire da 14 giorni dopo l'inizio della malattia, con Ac-SDKP a 1 mg/kg/die per quattro settimane. Rispetto agli animali non trattati, ha ridotto i livelli di proteine urinarie, ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina e ha migliorato la clearance della creatinina. L'analisi dei tessuti ha mostrato una minore sclerosi glomerulare e fibrosi interstiziale. Dal punto di vista meccanico, il peptide ha ridotto i livelli di fibronectina, collagene e TGF-β1, ha diminuito la segnalazione di Smad2, ha aumentato Smad7 e ha ridotto l'accumulo di macrofagi nel tessuto renale [45]. Nel diabete, il peptide ha bloccato la cicatrizzazione renale impedendo alle cellule dei vasi sanguigni di trasformarsi in cellule che formano cicatrici. Nagai et al. (2014) hanno dimostrato che l'Ac-SDKP ha ripristinato le vie protettive naturali, tra cui il microRNA let-7 e la segnalazione del recettore FGF, inibite dal diabete. Di conseguenza, ha ridotto la fibrosi e la transizione endotelio-mesenchimale (EndMT). È importante notare che la sua combinazione con un ACE-inibitore ha migliorato la protezione renale in misura ancora maggiore rispetto alla sola ACE-inibizione [46].

In un altro studio, il peptide ha ripristinato il metabolismo renale sano e ridotto la fibrosi. Srivastava et al. (2020) hanno confrontato ACE-inibitori, ARB, Ac-SDKP e le loro combinazioni in topi con diabete. Hanno inoltre bloccato la sua formazione naturale con un inibitore della prolina oligopeptidasi (POPi). I risultati hanno mostrato che l'Ac-SDKP media gli effetti degli ACE-inibitori riprogrammando il metabolismo renale: il SIRT3 è stato ripristinato, l'ossidazione mitocondriale degli acidi grassi è migliorata e l'utilizzo anomalo del glucosio è stato ridotto. Al contrario, i POPi hanno ridotto i livelli naturali, accelerato la fibrosi e alterato l'equilibrio metabolico. È importante notare che gli ACE-inibitori (ma non gli ARB) hanno parzialmente ripristinato i suoi livelli e ridotto la fibrosi. Sia gli ACE-inibitori che l'Ac-SDKP hanno ridotto il rimodellamento mesenchimale e diminuito i livelli di collagene I e fibronectina nei reni diabetici [47].

Nella terapia del cancro, l'analogo dell'Ac-SDKP ha contribuito a preservare le cellule del sangue durante la chemioterapia. Carde et al. (1992) hanno testato la seraspenide in uno studio di fase I-II in doppio cieco e crossover che ha coinvolto 53 pazienti sottoposti a citarabina o ifosfamide. Rispetto ai periodi di controllo, i pazienti trattati con seraspenide presentavano una migliore protezione delle cellule del sangue periferico contro la tossicità della chemioterapia. Il farmaco è stato ben tollerato e non ha mostrato effetti avversi. Questi risultati suggeriscono che i peptidi Ac-SDKP-like possono proteggere il midollo osseo durante il trattamento citotossico [48]. In un altro studio, il peptide non ha ridotto la tossicità ematica, ma è risultato sicuro. Cappelaere et al. (1995) hanno studiato 84 pazienti con carcinoma a cellule squamose in stadio avanzato che ricevevano carboplatino e una dose continua di 5-fluorouracile, oltre a

placebo o goralatide (Ac-SDKP) alla dose di 12,5 o 62,5 µg/kg/die. Nel corso di 221 cicli di chemioterapia, non sono state riscontrate differenze nelle conte ematiche minime di leucociti, granulociti, piastrine o emoglobina tra i gruppi. Anche la durata della tossicità è rimasta invariata. Tuttavia, l'anemia e la linfopenia erano più comuni con la goralatide. Nel complesso, il farmaco è stato ben tollerato, ma a queste dosi non ha impedito la perdita di cellule ematiche legata alla chemioterapia [49].

Sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2, il peptide ha migliorato la cicatrizzazione e la funzione renale. Nitta et al. (2016) hanno trattato topi CD-1 con diabete di tipo 1 indotto da streptozotocina e topi db/db con diabete di tipo 2 con Ac-SDKP orale, imidapril (ACE inibitore) o entrambi i farmaci in combinazione. Il trattamento orale, da solo o in combinazione, ha ridotto la sclerosi glomerulare e la fibrosi tubulo-interstiziale. I livelli plasmatici di cistatina C, che sono elevati nella malattia renale, sono tornati a livelli normali. Tutte le terapie hanno ripristinato i microRNA anti-fibrotici soppressi (miR-29 e let-7), con il miglioramento maggiore osservato nel gruppo che ha ricevuto il trattamento combinato. I livelli di peptidi urinari erano più alti nel gruppo che riceveva il trattamento combinato, indicando un miglioramento dell'esposizione sistemica [50]. Per quanto riguarda la malattia renale immuno-mediata, questo riduce i livelli di proteine urinarie e riduce l'infiammazione e la fibrosi. Tan et al (2012) hanno somministrato MRL/lpr 1,0 mg/kg/die per 8 settimane a topi con lupus. Rispetto ai topi con lupus non trattati, i topi che ricevevano il peptide presentavano una minore proteinuria e una migliore funzionalità renale. Il tessuto renale conteneva meno cellule T e macrofagi infiltranti. Meccanicamente, si è verificata una riduzione dell'attivazione di NF-κB e della produzione di TNF-α, nonché una riduzione dei marcatori pro-fibrotici (TGF-β1, α-SMA e fibronectina). La fosforilazione di Smad2/3 è stata inibita e Smad7 è aumentato. È importante notare che la deposizione di immunocomplessi e i livelli di anticorpi anti-dsDNA non sono stati alterati, suggerendo che i benefici sono dovuti a una riduzione dell'infiammazione e della fibrosi piuttosto che a un cambiamento nella formazione di anticorpi [51].

Nell'obesità e nell'elevata assunzione di sale, protegge i reni riducendo l'infiammazione, la fibrosi e persino la pressione sanguigna. Maheshwari et al. (2018) hanno studiato ratti Zucker magri (ZL) e Zucker obesi (ZO) alimentati con sale normale (0,4%) o sale alto (4%) per 8 settimane, con il sottogruppo ZO che ha ricevuto un

1,6 mg/kg/die. Il sale elevato ha peggiorato l'infiammazione e la fibrosi renale in entrambi i gruppi, con i ratti obesi che hanno mostrato l'infiltrazione di macrofagi più grave (87,8 ± 10,8 contro 19,14 ± 1,5 cellule/mm² nei ratti magri). Il trattamento ha ridotto l'infiltrazione macrofagica nei ratti obesi a 32,18 ± 2,4 cellule/mm² (P<0,05) e ha ridotto la sclerosi glomerulare e la fibrosi interstiziale sia nella corteccia che nella midollare (P<0,05). Anche la pressione sanguigna sistolica nei ratti obesi alimentati con sale è diminuita da 164 ± 6,9 a 144,05

± 14,1 mmHg (P=0,004). L'albuminuria era più elevata nei ratti obesi rispetto a quelli magri, ma non era significativamente alterata dall'assunzione di sale o dal trattamento [52].

Ac-SDKP per la salute del cervello e dei nervi (sulla base di studi sugli animali)

Protezione in modelli di malattia di Parkinson

Questo peptide aiuta a proteggere i neuroni produttori di dopamina e favorisce il miglioramento delle capacità motorie e della memoria in modelli di malattia di Parkinson. Kamarehei e Zahednasab (2025) sono stati i primi a dimostrare in esperimenti cellulari che il pretrattamento delle cellule nervose SH-SY5Y con 20 nM di questo peptide le proteggeva dalla 6-OHDA, una tossina comunemente usata per simulare la malattia di Parkinson. Negli studi sui ratti, dosi giornaliere di 800 µg/kg dopo un danno cerebrale da 6-OHDA hanno preservato un maggior numero di neuroni dopaminergici e ridotto la morte cellulare diminuendo l'attività della caspasi-3 e della caspasi-12. I ratti trattati hanno inoltre mostrato una migliore coordinazione motoria, un miglioramento della memoria spaziale e una riduzione dei sintomi di ansia e depressione. Meccanicamente, i benefici sono dovuti alla riduzione dello stress ossidativo, all'attenuazione dello stress del reticolo endoplasmatico (ER) e alla riduzione dei segnali infiammatori nel cervello, che favoriscono la sopravvivenza e la rigenerazione neuronale [53].

Rigenerazione dopo una lesione del midollo spinale

Inoltre, accelera il recupero e reindirizza l'infiammazione verso la guarigione dopo una lesione del midollo spinale. Hashemizadeh et al. (2022) hanno somministrato 0,8 mg/kg per via sottocutanea a ratti Wistar una volta al giorno per sette giorni, a partire da due-sei ore dopo la lesione del midollo spinale causata da un calo di peso. Rispetto agli animali non trattati, i ratti trattati hanno recuperato una migliore capacità di camminare, hanno perso meno motoneuroni e avevano livelli più bassi di TNF-α (un segnale pro-infiammatorio) e di caspasi-3. Allo stesso tempo, il livello di mRNA del CD206, un marcatore dei macrofagi M2 pro-invecchiamento, è aumentato. Gli esami dei tessuti hanno mostrato aree di danno più piccole. Nel complesso, il trattamento ha modificato la risposta immunitaria da un'attività dannosa di tipo M1 a un'attività protettiva di tipo M2, con benefici sia funzionali che strutturali [54].

Protezione dopo una lesione cerebrale traumatica (TBI)

L'Ac-SDKP aiuta a proteggere il cervello e ne promuove la riparazione se somministrato subito dopo la lesione. Zhang et al. (2017) hanno indotto lesioni corticali controllate nei ratti e hanno somministrato questo agente (0,8 mg/kg/die) tramite minipompa per tre giorni, a partire da un'ora dopo la lesione. Dal giorno 7 al giorno 35, i punteggi dei test sensomotori sono migliorati e nei giorni 33-35 anche l'apprendimento spaziale è risultato migliore rispetto al gruppo di controllo (p < 0,05). Alla fine dello studio, la quantità di danni corticali e la perdita di neuroni dell'ippocampo erano diminuite, mentre la crescita dei vasi sanguigni, la formazione di nuovi neuroni e la densità di spike dendritici erano aumentate. Il trattamento precoce ha anche ridotto l'accumulo di fibrina e attenuato l'attivazione delle cellule immunitarie. I test meccanici hanno dimostrato che il blocco della segnalazione TGF-β1/NF-κB spiega gran parte dell'effetto antinfiammatorio [55].

Benefici in una malattia simile alla sclerosi multipla (SM)

Riduce inoltre lo stress e l'infiammazione cerebrale nei modelli di sclerosi multipla. Pejman et al. (2020) hanno sottoposto topi C57BL/6 a encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE). In genere, l'EAE aumenta i marcatori di stress ER (caspasi-12, CHOP, PDI), lo stress ossidativo e l'afflusso di cellule immunitarie nell'ippocampo. Con il trattamento, i livelli di caspasi-12 e CHOP negli oligodendrociti sono diminuiti, l'attivazione della caspasi-3 è diminuita, l'ossidazione dei ROS e la perossidazione lipidica sono diminuite, la capacità antiossidante è migliorata e i livelli di IL-6/IL-1β sono diminuiti. Le scansioni cerebrali hanno confermato un minor danno all'ippocampo e una minore infiltrazione di cellule immunitarie, indicando una progressione più lenta della malattia [56].

Ac-SDKP per la salute del fegato (sulla base di studi sugli animali)

Rallentamento della cicatrizzazione epatica indotta da sostanze chimiche

Il peptide Ac-SDKP aiuta a proteggere il fegato dai danni chimici regolando un interruttore di controllo genico chiave e una via di crescita. Wei et al. (2022) hanno studiato ratti con danni epatici indotti dal tetracloruro di carbonio (CCl₄) e hanno riscontrato una minore morte delle cellule stellate, le principali cellule che formano cicatrici nel fegato. Anche la fibrosi è stata ridotta. I test meccanici hanno dimostrato che il trattamento ha ridotto i livelli di WTAP, l'enzima che aggiunge i marcatori m⁶A all'RNA. Questo cambiamento ha stabilizzato l'RNA Ptch1 e ha regolato l'attività della via Hedgehog, il principale motore della formazione delle cicatrici. Nel complesso, i risultati evidenziano un effetto antifibrotico attraverso la via WTAP/m⁶A/Ptch1, che regola la segnalazione di Hedgehog [59].

Protezione nella fibrosi causata dai dotti biliari

L'Ac-SDKP protegge il fegato anche in caso di cicatrici causate da un blocco biliare. Zhang et al. (2012) hanno utilizzato il modello della legatura del dotto biliare (BDL) nei ratti e li hanno trattati in modo continuativo per quindici giorni. Rispetto agli animali non trattati, quelli che hanno ricevuto il peptide hanno inibito la segnalazione del TGF-β1 e livelli più bassi di marcatori associati alle cellule stellate attivate (α-SMA, FSP-1). Anche l'espressione dei geni legati al collagene (Col I, Col III) e degli enzimi di turnover (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2) è diminuita. I marcatori ematici relativi alla funzione epatica sono migliorati, con ALT, AST, bilirubina e tempo di protrombina prossimi alla normalità. Sui preparati tissutali sono stati osservati meno mastociti, meno accumulo di collagene e una riduzione complessiva della fibrosi e dell'infiammazione [60].

Mantenimento dei segnali naturali di difesa e riparazione

Aiuta il fegato a mantenere la sua resistenza naturale in caso di danni chimici prolungati. Chen et al. (2010) hanno scoperto che con l'esposizione continua al CCl₄, i livelli naturali del peptide si riducono nel tempo. La sua sostituzione mediante infusione (800 µg/kg/die per otto settimane) ha mantenuto i livelli di base e ha ridotto il danno epatico, l'infiammazione e la fibrosi. I livelli di enzimi epatici nel sangue sono diminuiti e le cellule infiammatorie CD45⁺ sono diminuite.

e i depositi di collagene e α-SMA sono diminuiti. I segnali pro-fibrotici, come TGF-β1 e fosfo-Smad2/3, sono diminuiti, mentre quelli legati alla riparazione, BMP-7 e fosfo-Smad1/5/8, sono aumentati. In saggi cellulari, ha bloccato direttamente l'attivazione delle cellule stellate, confermando un effetto antifibrotico a livello cellulare [61].

Ac-SDKP per la riparazione della pelle e dei tessuti (sulla base di studi sugli animali) H3. Adesivo cutaneo in idrogel per accelerare la guarigione e ridurre le cicatrici

È stato sviluppato uno speciale adesivo cutaneo a base di cellulosa (Dopa-OCMC-PAA, rispetto a OCMC-PAA) per trasportare e rilasciare Ac-SDKP. Entrambe le versioni hanno mostrato buoni profili di rigonfiamento e degradazione, elevata resistenza meccanica e sicurezza per l'uso con le cellule, ma il Dopa-OCMC-PAA ha dato i risultati migliori. Nei topi con emorragia epatica, questo adesivo ha arrestato l'emorragia più rapidamente. Nei test sui fibroblasti, ha aumentato i livelli degli enzimi responsabili del rimodellamento dei tessuti (MMP-1 e MMP-3), riducendo al contempo l'attività dei geni del collagene. Nei conigli con cicatrici ispessite dell'orecchio, la Dopa-OCMC-PAA combinata con un peptide ha ridotto il punteggio della cicatrice, diminuito il numero di cellule, migliorato la struttura del collagene e mostrato nuovamente livelli più elevati di MMP-1/MMP-3 con una minore attività dei geni del collagene. In sintesi, questi risultati hanno mostrato una migliore guarigione della ferita e una riduzione delle cicatrici [62].

L'applicazione topica migliora la sopravvivenza e la riparazione della pelle

Negli interventi su lembi di pelle nei ratti (addominali e dorsali), le iniezioni di Ac-SDKP alla dose di 5 µg/kg due volte al giorno per tre giorni hanno aumentato la sopravvivenza della pelle sana. L'area del lembo vitale è aumentata da 50,9 ± 19,3% a 66,4 ± 7,5% per i lembi ventrali e da 53,4 ± 4,2% a 74,7 ± 6,6% per i lembi dorsali. Per il tessuto cutaneo danneggiato dai raggi UVB, l'applicazione topica ha migliorato la sopravvivenza. L'applicazione topica ha anche accelerato la crescita di nuova pelle, aumentato i livelli di cheratina-14 (un marcatore delle cellule che costruiscono la pelle) e aumentato i livelli di fibronectina, dimostrando il suo ruolo nello sviluppo e nella riparazione dei vasi sanguigni [63].

Protezione della formazione del sangue durante la chemioterapia

Nei topi sottoposti a chemioterapia con doxorubicina, la somministrazione di Ac-SDKP alla dose di 2,4 µg/die (continua o divisa) a partire da 48 ore prima del trattamento ha ridotto la mortalità e protetto le cellule staminali responsabili della formazione del sangue (LTRC, CFU-S, HPP-CFC e CFU-GM). L'aggiunta di G-CSF ha ulteriormente accelerato il recupero delle CFU-GM. La tempistica di somministrazione era cruciale: per proteggere dal danno midollare a breve termine e dalla perdita di cellule staminali a lungo termine, era necessario iniziare la somministrazione prima della chemioterapia [64].

Effetto antifibrotico più forte grazie agli analoghi migliorati e alla combinazione di ACE-inibitori

In esperimenti con fibroblasti polmonari, la forma resistente all'ACE di Ac-SDKP ha ridotto i segnali di cicatrizzazione (TGF-β/Smad3) e l'accumulo di collagene meglio della forma naturale. Il frammento accorciato (Ac-DKP) ha avuto solo un effetto debole ed è stato lentamente degradato dall'ACE. In combinazione con gli ACE-inibitori, il peptide ha inibito l'idrossiprolina (un marcatore del collagene) più che da solo, mostrando un effetto più forte e un potenziale clinico. A dosi comprese tra 10-⁶ e 10-¹⁷ M, sia la timosina-β4 (Tβ4) che il peptide hanno ridotto la crescita dei mastociti (meglio a 10-¹⁴ M) e indotto insoliti cambiamenti nucleari associati all'arresto del ciclo cellulare. A una concentrazione di 10-⁸ M, hanno anche indotto il rilascio di sostanze chimiche dai mastociti (degranulazione), con il peptide che ha mostrato un effetto più forte (~89%) rispetto al Tβ4 (~57%). Altri frammenti di Tβ4 non hanno mostrato alcun effetto, dimostrando che l'effetto è specifico della Tβ4 intatta e del peptide [65, 66].

Dose di Ac-SDKP

Negli studi preclinici, l'Ac-SDKP viene spesso somministrato per via sottocutanea tramite minipompa a una dose di circa 0,8 mg/kg/die per ridurre la fibrosi e l'infiammazione nel cuore/vasculatura e nei reni. Negli studi condotti sui topi dopo un infarto del miocardio, viene talvolta utilizzata una dose di 1,6 mg/kg/die per fornire una protezione precoce. Nel cervello/neuroni si usa di solito una dose di circa 0,8 mg/kg/die per 3-7 giorni, in cicli brevi a partire da poche ore dalla lesione. Negli studi cellulari è comune il pretrattamento con una dose di circa 10 nM. Nel fegato, nei protocolli antifibrotici, viene spesso somministrata una dose di circa 0,8 mg/kg/die durante la lesione cronica. Nel polmone, il modello della bleomicina utilizzava una dose di 0,6 mg/kg per via intraperitoneale con dosi ripetute a partire dal giorno 0 o dal giorno 7. Nella riparazione della pelle/ferita, il dosaggio topico comprendeva 5 µg/kg per iniezione due volte al giorno per tre giorni o idrogeli contenenti peptidi per il rilascio topico. In ematologia/riparazione del midollo osseo, vengono utilizzate dosi molto basse di microgrammi, come 2,4 µg/die nei topi prima della chemioterapia e trattamenti brevi di µg/kg/die nei primi studi clinici.

Esclusione di responsabilità

Questo articolo è stato scritto a scopo didattico e ha lo scopo di far conoscere la sostanza in questione. È importante notare che l'articolo riguarda la sostanza in generale, non è una descrizione di un prodotto specifico (reagente chimico). Non stiamo suggerendo l'uso di reagenti chimici sull'uomo - questo è vietato dalla legge, perché un prodotto per essere usato per il trattamento deve essere registrato come farmaco. Le informazioni contenute nel testo si basano sulla ricerca scientifica disponibile e non sono intese come consigli medici o per promuovere l'automedicazione. Il lettore deve consultare un professionista qualificato per tutte le decisioni relative alla salute e al trattamento.

Riferimenti

1. Wang, W., Jia, W. e Zhang, C. (2022). Il ruolo dell'asse Tβ4-POP-Ac-SDKP nella fibrosi d'organo. Rivista internazionale di scienze molecolari, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. e Carretero, O. A. (2018). L'Ac-SDKP riduce la mortalità e il rischio di rottura cardiaca dopo un infarto miocardico acuto. PLoS Uno, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. e Rhaleb, N. E. (2003). L'Ac-SDKP inverte la fibrosi cardiaca nei ratti con ipertensione vascolare renale. Ipertensione, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). L'Ac-SDKP inverte l'infiammazione e la fibrosi nei ratti con insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico. Ipertensione, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock,

D. R. e Rhaleb, N. E. (2004). Effetti antifibrotici dell'Ac-SDKP e dell'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina nell'ipertensione. Giornale dell'ipertensione, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/

6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. e Carretero, O. A. (2001). Effetti della N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina sulla sintesi di DNA e collagene nei fibroblasti cardiaci di ratto. Ipertensione, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. e Carretero, O. A. (2009). La N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina previene il rimodellamento e la disfunzione cardiaca indotti dalla galectina-3, una lectina che regola l'adesione/crescita nei mammiferi. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. e Carretero, O. A. (2001). Effetti a lungo termine della N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina sulla deposizione di collagene del ventricolo sinistro in ratti con ipertensione causata dal danneggiamento di due reni e dal clampaggio di uno di essi. Circolazione, 103(25), 3136-3141. https://doi.org/ 10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Potenziale terapeutico della timosina beta4 e del suo derivato N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (Ac-SDKP) nel trattamento del cuore dopo un infarto miocardico. American journal of cardiovascular drugs : farmaci, dispositivi e altri interventi, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. e Carretero, O. A. (2013). N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro inibisce l'attivazione della metalloproteinasi di matrice da parte dell'interleuchina-1β nei fibroblasti cardiaci. Archivio Pflügers - Rivista europea di

Fisiologia, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/

11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. e Carretero, O. A. (2012). Il trattamento con N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina previene la miocardite autoimmune sperimentale nei ratti. American Journal of Physiology-Fisiologia cardiaca e circolatoria, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. e Carretero, O. A. (2014). La N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina riduce il cross-linking del collagene cardiaco e l'infiammazione nei ratti ipertesi indotti dall'angiotensina II. Scienza clinica, 126(1), 85-

13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. e Rhaleb, N. E. (2019). Il trattamento con N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina protegge il cuore da un eccessivo danno miocardico e dall'insufficienza cardiaca nei topi. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753-765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. e Stella, A. (2009). Prevenzione della fibrosi miocardica mediante N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina in ratti diabetici. Scienza clinica, 118(3), 211-220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. e Pokharel, S. (2018). Effetti di un nuovo peptide Ac-SDKP sul danno endoteliale coronarico indotto da radiazioni e sul flusso sanguigno miocardico a riposo. Cardio-oncologia, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1  https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. e Rhaleb, N. E. (2024). L'Ac-SDKP attenua la produzione di collagene stimolata dallo stress ER nei fibroblasti cardiaci attraverso l'inibizione dell'espressione di NF-κB mediata da CHOP. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. e Carretero, O. A. (2016). L'Ac-SDKP inibisce l'espressione di ICAM-1 indotta dal TNF-α nelle cellule endoteliali attraverso l'inibizione della chinasi IκB e l'attivazione di NF-κB. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. e Carretero, O. A. (2008). Prevenzione della fibrosi aortica mediante N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina nell'ipertensione indotta da angiotensina II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H. e Pokharel, S. (2018). Il piccolo peptide Ac-SDKP inibisce

cardiomiopatia indotta da radiazioni. Circolazione: Insufficienza cardiaca, 11(8), e004867. https://doi.org/ 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/

20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. e Vancheri, C. (2015). Effetti della timosina β4 e del suo frammento N-terminale Ac-SDKP su fibroblasti polmonari umani trattati con TGF-β e in un modello murino di fibrosi polmonare indotta da bleomicina. Parere di esperti sulla terapia biologica, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/ 10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y,

Xu, H., Li, S. e Yang, F. (2023). Ac-SDKP promuove l'inibizione della β-catenina mediata da KIF3A attraverso un meccanismo ciliare per limitare la trasformazione epiteliale-miofibroblastica indotta dalla silice. Biomedicina e Farmacoterapia, 166, 115411. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/

22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. e Athari, S. S. (2022). Effetti immunomodulatori della N-acetil-seril-aspartil-prolina e del peptide intestinale vasoattivo sulla fisiopatologia della broncopneumopatia cronica ostruttiva. Farmacologia fondamentale e clinica, 36(6), 1005-1010. https:// doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. e Xu, H. (2020). Sintesi e identificazione di un nuovo peptide prolina Ac-SDK (biotina) in grado di indurre effetti antifibrotici nei ratti affetti da silicosi. Progettazione, sviluppo e terapia dei farmaci, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Effetti preventivi e terapeutici del frammento N-terminale della timosina β4 Ac-SDKP in un modello di fibrosi polmonare indotta da bleomicina. Oncotarget, 7(23), 33841-33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. e Deng, H. J. (2022). Effetto regolatore dell'Ac-SDKP sulla via della proteina da shock termico fosforilata 27/SNAI1 nei ratti con silicosi. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. e Deng, H. J. (2023). Meta-analisi dell'inibizione della fibrosi polmonare da parte di Ac-SDKP in modelli animali. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Sì Bing A Zhi, 41 (4), 262-270. https://doi.org/10.3760/  cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. e Wu, K.-F. (2009). [Effetto antifibrotico della N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina attraverso la regolazione dell'espressione del fattore di crescita trasformante beta e del fattore di crescita del tessuto connettivo nei ratti con silicosi]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/

28.Yan, J.-B., Zhang, L.-J. e Li, Q. (2008). [Effetto antifibrotico della N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina nei polmoni di ratti affetti da silicosi]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/

• Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,

Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. e Xu, H. (2021). L'Ac-SDKP attenua l'attivazione dei macrofagi polmonari e degli osteoclasti ossei nei ratti esposti alla silice inibendo le vie di segnalazione TLR4 e RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/

30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. e Wang, R. (2012). Un nuovo bersaglio antifibrotico di Ac-SDKP: l'inibizione della differenziazione dei miofibroblasti nei polmoni di ratti affetti da silicosi. PLoS Uno, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. e Yang, F. (2016). L'α-tubulina acetilata regolata dalla N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (Ac-SDKP) esercita effetti antifibrotici nella fibrosi polmonare di ratto indotta dalla silice. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. e Yang, F. (2016). Effetto protettivo dell'Ac-SDKP sulle cellule epiteliali follicolari attraverso l'inibizione dell'EMT mediata dalla via TGF-β1/ROCK1 nella silicosi nei ratti. Tossicologia e farmacologia applicata, 294, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X. e Yang, F. (2018). La N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (Ac-SDKP) allevia la fibrosi silicotica inibendo l'apoptosi delle cellule epiteliali alveolari di tipo II attraverso la mediazione dello stress del reticolo endoplasmatico. Tossicologia e farmacologia applicata, 350, 1-10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L. e Carretero, O. A. (2017). Effetti della N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina sulla pressione sanguigna, sul danno renale e sulla mortalità nel lupus eritematoso sistemico. Rapporti fisiologici, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. e Carretero, O. A. (2015). Effetti protettivi della N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina sul rene in ratti sensibili al sale di Dahl. Ipertensione, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P. e Carretero, O. A. (2015). N-Acetil-Seril-Aspartil-Lisil-Prolina: meccanismi di protezione renale in un modello murino di lupus eritematoso sistemico. American Journal of Fisiologia-Fisiologia renale, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/

37.Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. e Carretero, O. A. (2011). Effetti protettivi renali di N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro in topi ipertesi indotti da deossicorticosterone acetato e sale. Giornale dell'ipertensione, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/

• Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. e Koya, D. (2005). La N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina previene l'insufficienza renale e la proliferazione della matrice mesangiale nei topi db/db con diabete. Diabete, 54(3), 838-845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
• Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G. e Stella, A. (2013). Effetti antifibrotici della N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina sul rene di ratti diabetici. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
• Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. e Hu, B. (2022). L'idrogel biomimetico a doppia rete allevia la fibrosi renale e promuove la rigenerazione renale. Giornale di Chimica dei materiali B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
• Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. e Fogo, A. B. (2013). La timosina β4 e il suo prodotto di degradazione, Ac-SDKP, sono nuovi agenti di riparazione nella fibrosi renale. Kidney International, 84(6), 1166-1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
• Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. e Xie, R. (2010). La N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina attenua l'infiammazione renale e la fibrosi tubulo-interstiziale nei ratti. Rivista internazionale di Molecular Medicina, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
• Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. e Carretero, O. A. (2010). La N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina attenua il danno e la disfunzione renale nei ratti ipertesi con massa renale ridotta: Hypertension Research Council. Ipertensione, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
• Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. e Rhaleb, N. E. (2001). Effetti antifibrotici della N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina su cuore e rene in ratti ipertesi indotti da aldosterone e sale. Ipertensione, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
• Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. e Inomata, N. (2006). La N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina attenua la progressione della disfunzione renale e della fibrosi in ratti WKY con glomerulonefrite conclamata. Giornale della Società Americana di Nefrologia, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
• Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. e Koya, D. (2014). La N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina inibisce il diabete legato alla

fibrosi renale e transizione endotelio-mesenchimale legate al diabete. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/

47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. e Koya, D. (2020). La riprogrammazione metabolica con N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina protegge dalla malattia renale diabetica. Gazzetta britannica di Farmacologia, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetilSDKP): Uno studio clinico di fase I-II su un inibitore ematopoietico che protegge dalla tossicità della monochemioterapia con araciclina e ifosfamide]. Studio clinico C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Studio randomizzato con placebo sulla protezione del midollo osseo con goralatide in pazienti con carcinoma a cellule squamose del tratto respiratorio superiore e del tratto gastrointestinale o dell'esofago trattati con una combinazione di carboplatino e fluorouracile]. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. e Koya, D. (2016). La somministrazione orale di N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina migliora la malattia renale nei topi con diabete di tipo 1 e di tipo 2 attraverso un regime terapeutico. Ricerca BioMed Internazionale, 2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157  https://  pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. e Yang, N. (2012). Ac-SDKP attenua la progressione della nefrite lupica nei topi MRL/lpr. Immunofarmacologia internazionale, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. e Carretero,

O. A. (2018). Effetti protettivi renali della N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (Ac-SDKP) in ratti obesi sottoposti a dieta ad alto contenuto di sale. Giornale americano dell'ipertensione, 31(8), 902-909. https://doi.org/ 10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/

53. Kamarehei, M. e Zahednasab, H. (2025). Effetti neuroprotettivi del peptide Ac-SDKP nelle cellule SH-SY5Y e in un modello di ratto del morbo di Parkinson contro lo stress ossidativo e lo stress ER indotti da 6-OHDA. Neuropeptidi, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. e Hadjighassem, M. (2022). Il peptide Ac-SDKP migliora il recupero funzionale dopo una lesione del midollo spinale in un modello preclinico. Neuropeptidi, 92, 102228. https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. e Xiong, Y. (2017). Trattamento delle lesioni cerebrali traumatiche nei ratti con N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina. Giornale di

Neurochirurgia, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699  http:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/

56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. e Balalaie, S. (2020). L'Ac-SDKP attenua la progressione dell'encefalomielite autoimmune sperimentale inibendo lo stress ER e ossidativo nell'ippocampo dei topi C57BL/6. Bollettino di ricerca sul cervello, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. e Zhang, Z. G. (2014). Il trattamento combinato di N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina e attivatore del plasminogeno tissutale fornisce una potente neuroprotezione nei ratti dopo un ictus. Ictus, 45(4), 1108-1114. https:// doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. e Ryu, J.

H. (2015). Il frammento peptidico della timosina β4 aumenta la neurogenesi nell'ippocampo e facilita la memoria spaziale. Neuroscienze, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/

59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. e Liu, Z. (2022). La N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (AcSDKP) attenua la fibrosi epatica attraverso l'asse WTAP/m6A/Ptch1 tramite la via Hedgehog. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. e Zhang, Y. (2012). Effetto antifibrotico della N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina sulla fibrosi epatica indotta dalla legatura biliare nei ratti. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283-5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,

Fan, J. G. e Li, D. G. (2010). La conservazione dei livelli basali di AcSDKP attenua la fibrosi epatica indotta dal tetracloruro di carbonio nei ratti. Giornale di epatologia, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/

62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. e Brouki Milan, P. (2025). Idrogel adesivo a base di cellulosa contenente il peptide N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina per accelerare la guarigione delle ferite e prevenire le cicatrici in un modello di cicatrice dell'orecchio di coniglio in vivo. Rivista internazionale di macromolecole biologiche, 322(Pt 1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. e Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Il tetrapeptide acetil-serina-asparaginil-lisina-prolina migliora la sopravvivenza dei lembi cutanei e accelera la guarigione delle ferite. Riparazione delle ferite e Rigenerazione, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/  j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. e Carde,

P. (1998). Il tetrapeptide acetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) protegge dalla tossicità indotta dalla doxorubicina: migliore sopravvivenza dei topi e protezione delle cellule staminali e progenitrici del midollo osseo. Sangue, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/

65.Ramasamy, V., Ntsekhe, M. e Sturrock, E. (2021). Studio del potenziale antifibrotico di peptidi con sequenza N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina. Farmacologia e fisiologia clinica e sperimentale, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/

• Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. e Huff, T. F. (2004). Timosina beta

4 e il suo tetrapeptide N-terminale, AcSDKP, inibiscono la proliferazione e inducono nuclei displastici non apoptotici e la degranulazione dei mastociti. Chimica e biodiversità, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/