Timozinas β4 (Tβ4) akių ir odos terapijoje: dvigubo poveikio peptidas, skatinantis gijimą, uždegimo kontrolę ir plaukų regeneraciją

Medžiagos timozino β4 (Tβ4) galimo poveikio aprašymas Remiantis literatūra. (Tai nėra gaminio aprašymas, atsakomybės apribojimas pateikiamas puslapio apačioje)

Timozinas β4, taikomas akių ir odos gydymui, gerina ragenos gijimą ir padeda kontroliuoti uždegimą

Timozinas β4 pagreitina ragenos gijimą ir sumažina nenormalų kraujagyslių augimą po cheminių nudegimų. Zhang et al. (2017) išbandė skirtingus akių gydymo būdus triušiams, patyrusiems cheminius ragenos nudegimus [1]. Jie 14 dienų lygino įprastą fiziologinį tirpalą, Gly-Tβ4 tirpalą, gelį be veikliosios medžiagos ir Gly-Tβ4 gelyje. Geriausią poveikį turėjo Gly-Tβ4 tirpalas, kuris sumažino ragenos pažeidimą, slopino nenormalų kraujagyslių augimą ir pagreitino išorinio akies sluoksnio gijimą. Gly-Tβ4 gelis, priešingai, sukėlė nedidelį dirginimą ir pasirodė ne toks veiksmingas, tikriausiai dėl to, kad lėtėjo vaisto išsiskyrimas. Šie rezultatai patvirtina, kad timozino β4 tirpalas yra perspektyvi priemonė, mažinanti pažeidimus ir skatinanti gijimą po ragenos nudegimų. Be to, timozinas β4 padeda greičiau užgyti ragenai ir mažina uždegimą po sužalojimo. Sosne ir kiti (2002) pelėms, kurių ragena buvo chemiškai pažeista, du kartus per dieną naudojo timozino β4 akių lašus [2]. Gydomos akys gijo greičiau, o sužalojimo vietoje buvo mažiau imuninių ląstelių (baltųjų kraujo kūnelių). Laboratoriniai tyrimai parodė mažesnį uždegiminių molekulių, tokių kaip IL-1β, ir chemokinų, tokių kaip MIP-1α, MIP-1β, MIP-2 ir MCP-1, kiekį. Tai rodo, kad ne tik pagreitėja gijimas, bet ir sumažėja organizmo uždegiminė reakcija į sužalojimą (Sosne ir kt., 2002).

Be to, timozino β4 lašai padeda pacientams, sergantiems sunkiomis ragenos opomis, tačiau ne visų tipų. Dunn ir kiti (2010) devyniems pacientams, sergantiems ilgai besitęsiančiomis " " tipo ragenos opomis, naudojo timozino β4 akių lašus be konservantų [3]. Per 4-7 savaites šešiems pacientams su didelėmis epitelinėmis opomis pasireiškė ryškus gijimas ir nebuvo reikšmingos ragenos kraujagyslių hipertrofijos. Vienam pacientui šiek tiek išretėjo ragena. Tačiau trims pacientams su lengvesniais taškiniais defektais reikšmingo pagerėjimo nepastebėta. Nepaisant to, visi dalyviai netrukus po gydymo pradžios pajuto simptomų palengvėjimą, pavyzdžiui, sumažėjusį akių dirginimą. Gauti rezultatai atitinka ankstesnių laboratorinių tyrimų duomenis, rodančius, kad Tβ4 skatina ląstelių migraciją ir mažina uždegimą. Kito tyrimo metu rekombinantinio timozino β4 akių lašai pagerino ašarų gamybą ir sumažino autoimuninės sausos akies uždegimą. Zhao ir kiti (2023) triušius, sergančius į Sjögreno sindromą panašia akių liga, keturias savaites kasdien gydė rekombinantinio timozino β4 akių lašais [4]. Gydymas pagerino ašarų sekreciją, stabilizavo ašarų plėvelę ir sumažino akies paviršiaus pažeidimus. Ašarų liaukose sumažėjo su uždegimu susijusių genų ir baltymų, tokių kaip IL-17A, IL-17F, GM-CSF, kiekis ir sumažėjo signalinės molekulės, vadinamos STAT3, aktyvavimas. Tyrėjams pabandžius šį poveikį blokuoti kitu vaistu, timozino β4 nauda buvo iš dalies panaikinta, o tai rodo, kad jis veikia per STAT3 kelią ir mažina uždegimą.

Be to, timozinas β4 sausų akių sindromo simptomus palengvina veiksmingiau nei įprasti gydymo būdai sausos aplinkos modelyje. Sosne ir kiti (2015) išbandė skirtingas timozino β4 koncentracijas pelių modelyje, sukurtame imituoti streso ir vaistų sukeltą sausų akių sindromą [5]. Jis reikšmingai pagerino akių paviršių ir savo veiksmingumu pranoko standartinius gydymo būdus, tokius kaip doksiciklinas ir Restasis® (ciklosporinas). Geriausi rezultatai buvo pasiekti naudojant 0,1% ir 0,5% du kartus per dieną. Tai rodo stiprų apsauginį ir priešuždegiminį timozino β4 poveikį žmonių sausų akių ligą imituojančiomis sąlygomis (Sosne ir kt., 2015). Be to, timozinas β4 ir deksametazonas atstato gijimą po dūmų poveikio, atkurdami ląstelių judėjimo kelius. Yuan et al (2010) tyrė, kaip cigarečių dūmai veikia ragenos gebėjimą gyti [6]. Kai ragenos audinys buvo veikiamas pasyvių dūmų, jame buvo pastebėta prasta ląstelių migracija, vidinės ląstelių struktūros (aktino citoskeleto) sutrikimas ir mažesnis tokių baltymų, kaip FAK, paksilinas ir RhoA, kurie yra būtini tinkamam žaizdų gijimui, aktyvumas. Naudojant tik timoziną β4 gijimas šiek tiek pagerėjo, tačiau kartu su priešuždegiminiu vaistu deksametazonu gijimo defektai buvo visiškai panaikinti. Šis derinys atkūrė normalų ląstelių judėjimą ir signalinį aktyvumą, kartu įveikdamas su uždegimu susijusį gijimo blokavimą. Todėl, siekiant visiškai atkurti dūmų pažeistų akių gijimo gebėjimą, geriausiai veikia derinys su priešuždegiminiu vaistu.

Be to, timozino β4 lašai veikia taip pat gerai arba geriau nei kiti sausų akių sindromo gydymo būdai. Kim ir kiti (2018), naudodami pelių sausų akių sindromo, kurį sukelia sausumas ir vaistai, modelį, išbandė RGN-259 (timozino β4 pagrindu pagamintus akių lašus) su trimis įprastais gydymo būdais: ciklosporinu A (CsA), dikvafosoliu em (DQS) ir lifitegrastu (LFA) [7]. RGN-259 atstatė ašarų gamybą, panašiai kaip DQS ir LFA, ir pagerino akių paviršiaus lygumą, panašiai kaip LFA; abiejų rezultatų nebuvo galima pasiekti naudojant CsA. Jis taip pat sumažino paviršiaus ląstelių atsiskyrimą, panašiai kaip DQS ir LFA, o CsA liko neveiksmingas. Taurės ląstelių ir mucino (kuris svarbus sveikoms ašaroms) atžvilgiu RGN-259 veikė taip pat gerai kaip CsA, o kiti du preparatai neturėjo jokio poveikio. Be to, RGN-259 mažino uždegimo žymenis panašiai kaip CsA ir LFA. Apibendrinant galima daryti išvadą, kad RGN-259 yra veiksmingas daugiakryptis sausų akių gydymas, skatinantis ašarų gamybą, apsaugantis akies paviršių, atkuriantis gleives išskiriančias ląsteles ir mažinantis uždegimą. 

Verta paminėti, kad Sosne ir kt. (2016) savo apžvalgoje įvertino esamų akių paviršiaus ligų gydymo metodų, tokių kaip dirbtinės ašaros, steroidiniai lašai ir ciklosporinas, kurie gali palengvinti simptomus ar sumažinti uždegimą, bet aktyviai neskatina audinių gijimo, trūkumus [8]. Jie išskyrė timoziną β4 kaip natūralų peptidą, kuris ne tik padeda atkurti pažeistus akių audinius, bet ir malšina uždegimą. Jis skatina sveiką ląstelių judėjimą ir audinių užsidarymą, kartu kontroliuodamas imunines reakcijas, todėl yra potencialus tokių ligų, kaip sausų akių sindromas, vokų uždegimas ir su nervais susijusios ragenos problemos, gydymo būdas. Kitame tyrime Sosne ir kiti (2007) apžvelgė laboratorinius tyrimus ir gyvūnų modelius, kurie parodė, kad timozinas β4 patikimai pagreitina gijimą po ragenos sužalojimo [9]. Jis skatina ląsteles judėti ir uždaryti žaizdas, kartu mažindamas uždegimines reakcijas, ypač susijusias su NF-κB, pagrindine uždegiminio proceso molekule. Jis taip pat užkerta kelią nereikalingai ląstelių mirčiai (antiapoptozinis poveikis). Toks subalansuotas veikimas, skatinantis greitą gijimą nedidinant rizikos, gali būti saugesnė alternatyva steroidams, kurie gali sulėtinti gijimą arba sukelti šalutinį poveikį. Todėl jis gali būti naudingas gydant ragenos sužalojimus ir kitas su akies paviršiumi susijusias problemas.

Timozinas β4, naudojamas akių ir odos gydymui, skatina plaukų augimą ir odos atsinaujinimą

Suaktyvina plaukų folikulų kamienines ląsteles ir skatina plaukų augimą. Philp et al. (2004) nustatė, kad timozinas β4 padeda inicijuoti naujų plaukų augimą, aktyvuodamas kamienines ląsteles tam tikroje plauko folikulo dalyje, vadinamoje "iškilimu" [10]. Tiek žiurkėms, tiek pelėms, tiek laboratorijoje išaugintoms plaukų folikulo ląstelėms jis padidino kamieninių ląstelių migraciją ir vystymąsi ankstyvuoju etapu. Jis taip pat padidino MMP-2, baltymo, padedančio pertvarkyti sritį aplink plauko folikulą (ekstraląstelinį matriksą) ir palengvinančio ląstelių judėjimą bei augimą, kiekį. Šie veiksmai padėjo plaukų ciklui pereiti į aktyvaus augimo fazę, vadinamą anagenu. Įdomu tai, kad timozinas β4, skatindamas plaukų augimą ir kamieninių ląstelių judėjimą, veikia panašiai arba geriau nei minoksidilis. Papildomo tyrimo metu Philp ir kt. (2007) vietiniu būdu ant pelių ir žiurkių odos tepė timoziną β4 ir nustatė, kad jis paskatino greitesnį plaukų augimą nei minoksidilas [11]. Žiurkių, gydytų Tβ4, aktyvių plaukų folikulų procentas buvo didesnis (68,3%), palyginti su negydyta grupe (56,0%) ir minoksidilu gydyta grupe (56,9%) ( ). Genetiškai modifikuotų pelių, kurios gamino papildomą timozino β4 kiekį, plaukai ataugo greičiau nei įprastų tos pačios vados individų. Laboratoriniuose eksperimentuose net ir labai mažomis dozėmis jis padvigubino kamieninių ląstelių judėjimą nuo iškilimo į plauko folikulo pagrindą. Jis taip pat indukavo atitinkamus baltymus (pvz., MMP-2), reikalingus audiniui pertvarkyti ir ankstyvam plaukų formavimuisi skatinti, nedidindamas tokių baltymų, kaip MMP-9, kurie nedalyvauja plaukų folikulų pertvarkyme.

Be to, timozinas β4 odoje spartina plaukų augimą ir aktyvina augimo signalus. Gao ir kiti (2015) parodė, kad pelėms, kurių odoje buvo papildomai timozino β4, plaukai ataugo greičiau ir išaugo daugiau plaukų kuokštelių, kurie susitelkė į grupes [12]. Šiose pelėse taip pat buvo didesnis VEGF (kraujagyslių augimo faktoriaus) ir aktyvuotų baltymų, tokių kaip p38, ERK ir AKT, kurie skatina plaukų augimą, kiekis. Priešingai, pelės, neturinčios timozino β4, lėčiau augino plaukus ir turėjo mažiau plaukų folikulų. Šie rezultatai rodo, kad timozinas β4 aktyvina VEGF ir kelis ląstelių augimo kelius, kurie skatina plaukų augimą, o timozino β4 netekimas blokuoja šį procesą. Be to, timozinas β4 aktyvina Wnt ir VEGF kelius, skatindamas plaukų augimą ir matrikso remodeliaciją. Papildomame tyrime Gao ir kt. (2016) ištyrė specifinius signalus, kuriuos veikia timozinas β4 [13]. Jie nustatė, kad pelių, turinčių timozino β4 perteklių, organizme padaugėjo svarbių augimo signalų, tokių kaip β-kateninas, Lef1 (Wnt kelias), VEGF ir MMP-2. Jie padeda formuotis naujoms kraujagyslėms ir pertvarkyti matricą aplink plaukų folikulus, skatindami plaukų augimą. Tie patys žymenys sumažėjo pelėms, kurių timozino β4 genas buvo išjungtas, tačiau E-kadherino (ląstelių sukibimo molekulės) kiekis išliko toks pat. Tai rodo, kad timozinas β4 specialiai palaiko ne bendrą ląstelių surišimą, o augimą skatinančius kelius, skatinančius plaukų folikulų funkciją.

Be to, timozinas β4 padeda pradėti plaukų augimo ciklą ir padidina plaukų folikulų skaičių. Remiantis Dai ir kt. (2021), tiek natūrali, tiek pridėtinė timozino β4 forma padeda inicijuoti naują plaukų augimo ciklą [14]. Jis padeda plaukų folikulų kamieninėms ląstelėms judėti ir subręsti į plaukus gaminančias ląsteles. Pelių organizme jis pagreitina plaukų augimo tempą. Tokiems gyvūnams kaip kašmyro ožkos jis padidina antrinių plaukų folikulų skaičių, dėl to gaunama didesnė kašmyro produkcija. Dauguma jo veikimo būdų yra susiję su geresniu ląstelių judėjimu, ankstyvuoju ląstelių vystymusi ir ryšiu su dermos papilve (pagrindine plauko folikulo dalimi). Be to, timozinas β4 spartina odos gijimą ir gali skatinti plaukų augimą. Moksliniame tyrime Philp ir kt. (2004 m.) ištyrė timoziną β4 su vyresnėmis pelėmis (maždaug 26 mėnesių amžiaus), turinčiomis odos žaizdų [15]. Tiesiogiai užtepus ant žaizdų, žaizdos gijo greičiau, susidarė daugiau kolageno ir atkuriamojo audinio. Odos ląstelės greičiau judėjo nuo kraštų ir žaizdos greičiau užsitraukė, palyginti su negydytomis pelėmis. Šis poveikis buvo pastebėtas ne tik naudojant pilno ilgio timoziną β4, bet ir mažesnį molekulės fragmentą, sudarytą iš septynių aminorūgščių, kuris vis dar gali surišti aktiną, padedantį ląstelėms judėti. Tyrėjai taip pat pažymėjo, kad jis gali skatinti naujų plaukų folikulų formavimąsi šio gijimo proceso metu, nors tai buvo pagrįsta stebėjimais, o ne tiesioginiais bandymais.

Išvados

Visi turimi įrodymai rodo, kad timozinas β4 yra galingas gydomasis ir priešuždegiminis junginys. Jis padeda ląstelėms tinkamai judėti ir atstato apsauginius barjerus, kartu mažindamas žalingą uždegimą. Akyse, ypač vartojamas skystu pavidalu, laboratorinių ir ankstyvųjų tyrimų su žmonėmis metu jis pagerina ir simptomus, ir klinikinius požymius. Jis gali veikti taip pat gerai ar net geriau nei dabartiniai vaistai nuo sausų akių, o sunkaus uždegimo atvejais dar veiksmingiau veikia kartu su steroidais. Siekiant tolesnės pažangos, mokslininkams reikia rasti geriausią dozę, vartojimo formą (skystis ar gelis) ir vartojimo laiką tiek staigios traumos, tiek ilgalaikės akių būklės atveju. Jie taip pat turi standartizuoti, kaip matuoti gydymo veiksmingumą, įskaitant akių dažymą, ašarų kokybę, simptomų palengvėjimą ir gleives gaminančių taurelių ląstelių sveikatą, kad būtų galima visapusiškai įrodyti ir gydomąjį, ir priešuždegiminį poveikį.

Atlikus odos ir plaukų tyrimus, nustatyta, kad timozino β4 gebėjimas aktyvinti kamienines ląsteles, atkurti pažeistas atramines struktūras ir sužadinti augimo signalus suteikia jam didelį potencialą gydyti plaukų slinkimą ir prastą odos gijimą. Tyrimai su gyvūnais jau parodė daug žadančių rezultatų, palyginti su minoksidilu. Ateities tyrimuose daugiausia dėmesio turėtų būti skiriama ilgalaikiam saugumui, skirtingų dozių poveikiui rezultatams (įskaitant galimybę, kad per didelė dozė gali susilpninti poveikį) ir veiksmingumui kartu su kitais gydymo būdais, pavyzdžiui, priešuždegiminiais vaistais ar augimo faktorių stimuliatoriais. Jei šie tyrimai ir toliau rodys teigiamus rezultatus, tai gali tapti vertinga terapijos galimybe tiek akių, tiek odos priežiūros srityje; tai gali būti vienkartinė, švelni terapija, skatinanti audinių atsistatymą ir mažinanti uždegimą tokiomis ligomis, kaip sausų akių sindromas, ragenos pažeidimai, odos žaizdos ir plonėjantys plaukai.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis parašytas švietimo tikslais ir skirtas informuoti apie aptariamą medžiagą. Svarbu pažymėti, kad straipsnyje kalbama apie medžiagą apskritai - tai nėra konkretaus gaminio (cheminio reagento) aprašymas. Nesiūlome naudoti cheminių reagentų žmonėms - tai draudžia įstatymai. Kad produktas būtų naudojamas gydymui, jis turi būti registruotas kaip vaistas. Tekste pateikta informacija pagrįsta turimais moksliniais tyrimais ir nėra skirta kaip medicininis patarimas ar savigydos skatinimas. Skaitytojas dėl visų sprendimų, susijusių su sveikata ir gydymu, turėtų konsultuotis su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos

1. Zhang, W., Nie, L., Du, L., Chen, W., Wu, Z. ir Jin, Y. (2017). Vietinis ragenos šarminių nudegimų gydymas glitimozino β4 tirpalais ir in situ hidrogeliu slopinant ragenos neovaskuliarizaciją ir gerinant ragenos epidermio regeneraciją jūrų kiaulytėms. Burns, 43(8), 1742-1747. https://doi.org/10.1016/j.burns.2017.05.002https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28602595/ 
2. Sosne, G., Szliter, E. A., Barrett, R., Kernacki, K. A., Kleinman, H. ir Hazlett, L. D. (2002). Thymosin beta 4 skatina ragenos žaizdų gijimą ir mažina uždegimą in vivo po šarminio sužalojimo. Eksperimentiniai akių tyrimai, 74(2), 293-299. https://doi.org/10.1006/exer.2001.1125https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11950239/ 
3. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. ir Sosne, G. (2010). Lėtinių negyjančių neurotrofinių ragenos epitelio defektų gydymas timozinu beta 4. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1194, 199-206.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05471.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536469/ 
4. Zhao, X., Li, N., Yang, N., Mi, B., Dang, W., Sun, D., Ma, S., Nian, H. ir Wei, R. (2023). Timozinas β4 slopina autoimuninį ašarų liaukos uždegimą, slopindamas Th17 ląstelių atsaką. Tiriamoji oftalmologija ir regos mokslai, 64(11), 3. https://doi.org/10.1167/iovs.64.11.3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37531112/
5. Sosne, G., Kim, C. ir Kleinman, H. K. (2015). Timozinas β4 reikšmingai sumažina sausumo simptomus pelių eksperimentinio sausų akių sindromo modelyje kontroliuojamoje nepalankioje aplinkoje. Ekspertų nuomonė dėl biologinės terapijos, 15(Suppl 1), S155-S161. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1019858 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26096547/
6. Yuan, H., Ma, C., Moinet, L., Sato, N. ir Martins-Green, M. (2010). Pasyvaus cigarečių rūkymo sukeltų ragenos žaizdų gijimo sutrikimų panaikinimas derinant timoziną beta4 su priešuždegiminėmis medžiagomis. Tiriamoji oftalmologija ir regos mokslai, 51(5), 2424-2435. https://doi.org/10.1167/iovs.09-3692https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20019366/
7. Kim, C. E., Kleinman, H. K., Sosne, G., Ousler, G. W., Kim, K., Kang, S., Yang, J. (2018). RGN-259 (timozinas β4) pagerina kliniškai reikšmingo sausų akių sindromo gydymą, palyginti su receptiniais vaistais sausų akių sindromo modelyje. Mokslinės ataskaitos, 8(1), 10500. https://doi.org/10.1038/s41598-018-28861-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30002412/ 
8. Sosne, G., Rimmer, D., Kleinman, H. K. ir Ousler, G. (2016). Timozinas beta 4: potencialus naujas neurotrofinės keratopatijos, sausų akių sindromo ir akių paviršiaus ligų gydymo būdas. Vitaminai ir hormonai, 102, 277-306. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27450739/
9. Sosne, G., Qiu, P. ir Kurpakus-Wheater, M. (2007). Timozinas beta-4 ir akis: dabar matau aiškiai, skausmas dingo. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1112, 114-122. https://doi.org/10.1196/annals.1415.004
10. Philp, D., Nguyen, M., Scheremeta, B., St-Surin, S., Villa, A. M., Orgel, A., Kleinman, H. K. ir Elkin, M. (2004). Timozinas beta4 skatina plaukų augimą aktyvindamas plaukų folikulų kamienines ląsteles. FASEB žurnalas, 18(2), 385-387. https://doi.org/10.1096/fj.03-0244fje https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14657002/
11. Philp, D., St-Surin, S., Cha, H.-J., Moon, H.-S., Kleinman, H. K. ir Elkin, M. (2007). Timozinas β4 skatina plaukų augimą per kamieninių ląstelių migraciją ir diferenciaciją. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1112, 95–103. https://doi.org/10.1196/annals.1415.009 https://pismin.com/10.1196/annals.1415.009 
12. Gao, X., Liang, H., Hou, F., Zhang, Z., Nuo, M., Guo, X. ir Liu, D. (2015). Timozinas beta-4 skatina pelių plaukų augimą. PLoS ONE, 10(6), e0130040. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0130040 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26083021/
13. Gao, X.-Y., Hou, F., Zhang, Z.-P., Nuo, M.-T., Liang, H., Cang, M., Wang, Z.-G., Wang, X., Xu, T., Yan, L.-Y., Guo, X.-D. ir Liu, D.-J. (2016). Timozino beta 4 vaidmuo plaukų augime. Molekulinė genetika ir genomika, 291(4), 1639-1646. https://doi.org/10.1007/s00438-016-1207-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130465/
14. Dai, B., Sha, R.-N., Yuan, J.-L. ir Liu, D.-J. (2021). Keletas galimų timozino β4 vaidmenų plaukų folikulų augime ir vystymesi. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 25(3), 1350-1358. https://doi.org/10.1111/jcmm.16241 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33393222/
15. Philp, D., Goldstein, A. L. ir Kleinman, H. K. (2004). Timozinas β4 skatina angiogenezę, žaizdų gijimą ir plaukų folikulų vystymąsi. Senėjimo ir vystymosi mechanizmai, 125(2), 113–115. https://doi.org/10.1016/j.mad.2003.11.005 https://pismin.com/10.1016/j.mad.2003.11.005