Timozin β4 (Tβ4) pri zdravljenju oči in kože: peptid z dvojnim delovanjem za spodbujanje celjenja, obvladovanje vnetij in obnovo las

Opis možnih učinkov snovi Thymosin β4 (Tβ4) Na podlagi literature. (To ni opis izdelka, izjava o omejitvi odgovornosti je na dnu strani)

Timozin β4 pri terapiji oči in kože izboljša celjenje roženice in nadzor vnetja

Timozin β4 pospešuje celjenje roženice in zmanjšuje nenormalno rast krvnih žil po kemičnih opeklinah. Zhang et al. (2017) so pri kuncih s kemičnimi opeklinami roženice testirali različne načine zdravljenja oči [1]. Za 14 dni so primerjali običajno fiziološko raztopino, raztopino Gly-Tβ4, gel brez aktivne snovi in Gly-Tβ4 v gelu. Najboljši učinek je imela raztopina Gly-Tβ4, ki je zmanjšala poškodbe roženice, zavirala nenormalno rast krvnih žil in pospešila celjenje zunanje plasti očesa. Nasprotno pa je gel Gly-Tβ4 povzročil manjše draženje in se zdel manj učinkovit, verjetno zato, ker je upočasnil sproščanje zdravila. Ti rezultati potrjujejo, da je raztopina timozina β4 obetavno sredstvo za zmanjševanje poškodb in pospeševanje celjenja po opeklinah roženice. Poleg tega timozin β4 pripomore k hitrejšemu celjenju roženice in zmanjšuje vnetje po poškodbi. Sosne in drugi (2002) so pri miših s kemično poškodovano roženico uporabljali kapljice za oči s timozinom β4 dvakrat na dan [2]. Zdravljene oči so se hitreje zacelile in imele manj imunskih celic (belih krvničk) na območju poškodbe. Laboratorijske študije so pokazale nižje ravni vnetnih molekul, kot so IL-1β, in kemokinov, kot so MIP-1α, MIP-1β, MIP-2 in MCP-1. To nakazuje, da ne le pospešuje celjenje, temveč tudi zmanjšuje vnetni odziv telesa na poškodbo (Sosne et al., 2002).

Poleg tega kapljice s timozinom β4 pomagajo bolnikom s hudimi razjedami roženice, vendar ne pri vseh vrstah. Dunn in drugi (2010) so pri devetih bolnikih z dolgotrajnimi razjedami roženice tipa " " [3] uporabili kapljice za oči s timozinom β4 brez konzervansov. Pri šestih bolnikih z velikimi epitelijskimi razjedami so v 4 do 7 tednih ugotovili izrazito celjenje in brez večje hipertrofije krvnih žil v roženici. Pri enem bolniku se je roženica nekoliko stanjšala. Pri treh bolnikih z blažjimi točkovnimi okvarami pa ni bilo opaziti bistvenega izboljšanja. Kljub temu so vsi udeleženci kmalu po začetku zdravljenja občutili olajšanje simptomov, kot je zmanjšanje draženja oči. Rezultati so skladni s predhodnimi laboratorijskimi študijami, ki so pokazale, da Tβ4 spodbuja migracijo celic in zmanjšuje vnetje. V drugi študiji so rekombinantne kapljice za oči s timozinom β4 izboljšale proizvodnjo solz in zmanjšale vnetje pri avtoimunskem suhem očesu. Zhao in drugi (2023) so zajce s Sjögrenovemu sindromu podobno boleznijo oči štiri tedne dnevno zdravili z rekombinantnimi kapljicami za oči s timozinom β4 [4]. Zdravljenje je izboljšalo izločanje solz, stabiliziralo solzni film in zmanjšalo poškodbe očesne površine. V solznih žlezah je zmanjšalo raven genov in beljakovin, povezanih z vnetjem, kot so IL-17A, IL-17F, GM-CSF, in zmanjšalo aktivacijo signalne molekule, imenovane STAT3. Ko so raziskovalci poskušali ta učinek blokirati z drugim zdravilom, so se koristi timozina β4 delno obrnile, kar kaže, da deluje prek poti STAT3 in zmanjšuje vnetje.

Poleg tega timozin β4 v modelu suhega okolja učinkoviteje blaži simptome sindroma suhega očesa kot običajno zdravljenje. Sosne in drugi (2015) so testirali različne koncentracije tiomozina β4 na mišjem modelu, zasnovanem za simulacijo sindroma suhega očesa, povzročenega s stresom in zdravili [5]. Ta je znatno izboljšal očesno površino in po učinkovitosti presegel standardna zdravljenja, kot sta doksiciklin in Restasis® (ciklosporin). Najboljši rezultati so bili doseženi pri 0,1% in 0,5% pri uporabi dvakrat na dan. To dokazuje močne zaščitne in protivnetne učinke timozina β4 v pogojih, ki posnemajo bolezen suhega očesa pri ljudeh (Sosne et al., 2015). Poleg tega timozin β4 in deksametazon obnovita celjenje po izpostavljenosti dimu s popravljanjem poti gibanja celic. Yuan in drugi (2010) so raziskali, kako cigaretni dim vpliva na sposobnost celjenja roženice [6]. Ko je bilo tkivo roženice izpostavljeno pasivnemu dimu, je pokazalo slabšo migracijo celic, motnje v notranji celični strukturi (aktinski citoskelet) in manjšo aktivnost beljakovin, kot so FAK, paksilin in RhoA, ki so bistvene za pravilno celjenje rane. Uporaba samega timozina β4 je nekoliko izboljšala celjenje, v kombinaciji s protivnetnim zdravilom deksametazonom pa so se napake pri celjenju popolnoma odpravile. Ta kombinacija je ponovno vzpostavila normalno gibanje celic in signalno aktivnost, hkrati pa je premagala blokado celjenja, povezano z vnetjem. Zato najbolje deluje v kombinaciji s protivnetnim zdravilom za popolno obnovitev sposobnosti celjenja oči, poškodovanih zaradi dima.

Poleg tega kapljice s timozinom β4 delujejo enako dobro ali bolje kot druga zdravila za zdravljenje sindroma suhega očesa. Na mišjem modelu sindroma suhega očesa zaradi izsušenosti in zdravil so Kim in drugi (2018) testirali RGN-259 (kapljice za oči na osnovi timozina β4) v primerjavi s tremi običajnimi zdravili: ciklosporinom A (CsA), dikvafosol em (DQS) in lifitegrastom (LFA) [7]. RGN-259 je obnovil proizvodnjo solz, podobno kot DQS in LFA, in izboljšal gladkost očesne površine, podobno kot LFA; obeh rezultatov ni bilo mogoče doseči s CsA. Zmanjšal je tudi odlepljanje celic na površini očesa, podobno kot DQS in LFA, medtem ko je CsA ostal neučinkovit. Pri celicah čašic in mucinu (pomembnem za zdrave solze) je RGN-259 deloval enako dobro kot CsA, medtem ko druga dva dejavnika nista imela učinka. Poleg tega je zdravilo RGN-259 zmanjšalo vnetne označevalce podobno kot CsA in LFA. Zaključimo lahko, da se zdi, da je zdravilo RGN-259 učinkovito večsmerno zdravilo za suho oko, ki spodbuja nastajanje solz, ščiti površino očesa, obnavlja celice, ki izločajo sluz, in zmanjšuje vnetje. 

Omeniti velja, da so Sosne in drugi (2016) v svojem pregledu ocenili omejitve obstoječih načinov zdravljenja bolezni očesne površine, kot so umetne solze, steroidne kapljice in ciklosporin, ki lahko olajšajo simptome ali zmanjšajo vnetje, vendar ne spodbujajo aktivnega celjenja tkiva [8]. Izpostavila sta timozin β4 kot naravni peptid, ki ne le pomaga pri obnovi poškodovanih očesnih tkiv, temveč tudi blaži vnetje. Spodbuja zdravo gibanje celic in zapiranje tkiv, hkrati pa nadzoruje imunske odzive, zaradi česar je potencialno zdravilo za bolezni, kot so sindrom suhega očesa, vnetje vek in z živci povezane težave z roženico. V drugi študiji so Sosne in drugi (2007) pregledali laboratorijske študije in živalske modele, ki so pokazali, da timozin β4 zanesljivo pospešuje celjenje po poškodbi roženice [9]. Spodbuja celice, da se premikajo in zapirajo rane, hkrati pa zmanjšuje vnetne odzive, zlasti tiste, povezane z NF-κB, ki je ključna molekula v vnetnem procesu. Preprečuje tudi nepotrebno smrt celic (anti-apoptotično delovanje). To uravnoteženo delovanje, ki spodbuja hitro celjenje brez povečanega tveganja, je lahko varnejša alternativa steroidom, ki lahko upočasnijo celjenje ali povzročijo neželene učinke. Zato je lahko uporaben pri zdravljenju poškodb roženice in drugih težav, povezanih s površino očesa.

Timozi beta 4 v terapiji za oči in kožo spodbuja rast las in regeneracijo kože

Aktivira matične celice lasnih mešičkov in spodbuja rast las. Philp et al. (2004) so ugotovili, da timozin β4 pomaga pri začetku rasti novih las z aktiviranjem matičnih celic v posebnem delu lasnega mešička, imenovanem "izboklina" [10]. Tako pri podganah in miših kot tudi pri celicah lasnega mešička, gojenih v laboratoriju, je povečal migracijo in razvoj matičnih celic v zgodnji fazi. Povečal je tudi raven MMP-2, beljakovine, ki pomaga preoblikovati območje okoli lasnega mešička (zunajcelični matriks), kar olajša gibanje in rast celic. Ti ukrepi so pomagali, da je lasni cikel prešel v aktivno fazo rasti, znano kot anagen. Zanimivo je, da timozin β4 pri spodbujanju rasti las in gibanja matičnih celic deluje podobno ali bolje kot minoksidil. V dodatni študiji so Philp in sod. (2007) so timozin β4 lokalno nanašali na kožo miši in podgan ter ugotovili, da je povzročil hitrejšo rast las kot minoksidil [11]. Pri podganah, ki so jih zdravili s Tβ4, je bil odstotek aktivnih lasnih mešičkov večji (68,3%) v primerjavi z neobdelano skupino (56,0%) in skupino, zdravljeno z minoksidilom (56,9%) ( ). Pri gensko spremenjenih miših, ki so proizvajale dodaten timozin β4, so lasje zrasli hitreje kot pri običajnih posameznikih iz istega legla. V laboratorijskih poskusih je že pri zelo majhnih odmerkih podvojil premik matičnih celic iz izbokline v bazo lasnega mešička. Prav tako je induciral ustrezne beljakovine (kot je MMP-2), ki so potrebne za preoblikovanje tkiva in spodbujanje zgodnje tvorbe las, ne da bi povečal beljakovine, kot je MMP-9, ki ne sodelujejo pri preoblikovanju lasnega mešička.

Poleg tega timozin β4 v koži pospešuje ponovno rast las in aktivira signale za rast. Gao in drugi (2015) so pokazali, da so mišim z dodatnim timozinom β4 v koži lasje rasli hitreje in da so ustvarili več lasnih stebel, ki so se združevala skupaj [12]. Te miši so imele tudi višjo raven VEGF (žilni rastni faktor) in aktivirane beljakovine, kot so p38, ERK in AKT, ki spodbujajo rast las. Nasprotno pa so mišim brez timozina β4 lasje rasli počasneje in so imele manj lasnih mešičkov. Ti rezultati kažejo, da timozin β4 aktivira VEGF in več poti celične rasti, ki spodbujajo rast las, izguba timozina β4 pa ta proces blokira. Poleg tega timozin β4 aktivira poti Wnt in VEGF, kar spodbuja ponovno rast las in preoblikovanje matriksa. V dodatni študiji so Gao in sod. (2016) raziskali specifične signale, na katere vpliva timozin β4 [13]. Ugotovili so, da so pomembni signali rasti, kot so β-katenin, Lef1 (pot Wnt), VEGF in MMP-2, povečani pri miših s presežkom tiomozina β4. Ti pomagajo tvoriti nove krvne žile in preoblikovati matriks okoli lasnih mešičkov, kar spodbuja rast las. Pri miših z izklopljenim genom za timozin β4 so se isti označevalci zmanjšali, vendar je E-kaderin (celična adhezijska molekula) ostal na enaki ravni. To kaže, da timozin β4 za spodbujanje delovanja lasnih mešičkov specifično podpira poti, ki spodbujajo rast, in ne splošne celične vezi.

Poleg tega timozin β4 pomaga pri začetku cikla rasti las in povečuje število lasnih mešičkov. Po pregledu, ki so ga opravili Dai in sod. (2021) tako naravna kot dodana oblika timozina β4 pomagata pri sprožitvi novega cikla rasti las [14]. Pomaga matičnim celicam lasnih mešičkov, da se premaknejo in dozorijo v celice, ki proizvajajo lase. Pri miših pospeši hitrost rasti las. Pri živalih, kot so kašmirske koze, poveča število sekundarnih lasnih mešičkov, zaradi česar se poveča proizvodnja kašmirja. Večina njegovega delovanja je povezana z izboljšanim gibanjem celic, zgodnjim razvojem celic in komunikacijo z dermalno papilo (ključni del lasnega mešička). Poleg tega timozin β4 pospešuje celjenje kože in lahko spodbuja rast las. V znanstveni študiji, ki so jo opravili Philp in sod. (2004) testirali timozin β4 na starejših miših (starih približno 26 mesecev) s kožnimi ranami [15]. Ob nanosu neposredno na rane je bilo celjenje hitrejše, nastalo je več kolagena in obnovitvenega tkiva. Kožne celice so se hitreje premikale z robov in rane so se v primerjavi z nezdravljenimi mišmi hitreje zaprle. Ti učinki niso bili opaženi le pri timozinu β4 polne dolžine, temveč tudi pri manjšem fragmentu molekule, sestavljenem iz sedmih aminokislin, ki še vedno lahko veže aktin, ki pomaga celicam pri premikanju. Raziskovalci so ugotovili tudi, da lahko med tem procesom celjenja spodbuja nastajanje novih lasnih mešičkov, čeprav je to temeljilo na opažanjih in ne na neposrednih testih.

Sklepi

Vsi razpoložljivi dokazi kažejo, da je timozin β4 močna zdravilna in protivnetna spojina. Pomaga celicam pri pravilnem gibanju in obnavlja zaščitne pregrade, hkrati pa blaži škodljiva vnetja. V očesu, zlasti če se uporablja v tekoči obliki, v laboratorijskih in zgodnjih študijah na ljudeh izboljša tako simptome kot klinične znake. Deluje lahko enako dobro ali celo bolje kot sedanja zdravila za suho oko, v primerih hudega vnetja pa je v kombinaciji s steroidi pokazal še večjo učinkovitost. Za nadaljnji napredek morajo raziskovalci najti najboljši odmerek, obliko dajanja (tekočina ali gel) in čas dajanja tako pri nenadnih poškodbah kot pri dolgotrajnih boleznih oči. Prav tako morajo standardizirati način merjenja učinkovitosti zdravljenja, vključno z obarvanjem oči, kakovostjo solz, lajšanjem simptomov in zdravjem celic čaše, ki proizvajajo sluz, da bi v celoti dokazali terapevtske in protivnetne učinke.

V študijah o koži in laseh je bilo ugotovljeno, da timozin β4 aktivira matične celice, obnavlja poškodovane podporne strukture in sproža signale za rast, kar mu daje velik potencial za zdravljenje izpadanja las in slabega celjenja kože. V študijah na živalih je v primerjavi z minoksidilom že pokazal obetavne rezultate. Prihodnje študije se morajo osredotočiti na dolgoročno varnost, vpliv različnih odmerkov na rezultate (vključno z možnostjo, da lahko prevelik odmerek oslabi učinek) in učinkovitost v kombinaciji z drugimi načini zdravljenja, kot so protivnetna zdravila ali stimulatorji rastnih faktorjev. Če bodo te študije še naprej kazale pozitivne rezultate, bi to lahko postala dragocena terapevtska možnost pri negi oči in kože; enkratna, nežna terapija, ki spodbuja obnovo tkiva in zmanjšuje vnetje pri stanjih, kot so sindrom suhega očesa, poškodbe roženice, kožne rane in tanjšanje las.

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je bil napisan v izobraževalne namene in je namenjen ozaveščanju o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da članek govori o snovi na splošno - ni opis določenega izdelka (kemijskega reagenta). Ne predlagamo uporabe kemičnih reagentov na ljudeh - to je zakonsko prepovedano. Da bi se izdelek lahko uporabljal za zdravljenje, mora biti registriran kot zdravilo. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih raziskavah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralec se mora pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetovati z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Zhang, W., Nie, L., Du, L., Chen, W., Wu, Z. in Jin, Y. (2017). Lokalno zdravljenje alkalnih opeklin roženice z raztopinami gli-timozina β4 in hidrogeli in situ z zaviranjem neovaskularizacije roženice in izboljšanjem regeneracije epidermisa roženice pri morskih prašičkih. Burns, 43(8), 1742-1747. https://doi.org/10.1016/j.burns.2017.05.002https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28602595/ 
2. Sosne, G., Szliter, E. A., Barrett, R., Kernacki, K. A., Kleinman, H. in Hazlett, L. D. (2002). Timozin beta 4 spodbuja celjenje ran roženice in zmanjšuje vnetje in vivo po alkalnih poškodbah. Eksperimentalne raziskave oči, 74(2), 293-299. https://doi.org/10.1006/exer.2001.1125https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11950239/ 
3. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. in Sosne, G. (2010). Zdravljenje kroničnih neozdravljivih nevrotrofičnih okvar epitelija roženice s timozinom beta 4. Letopis newyorške akademije znanosti, 1194, 199-206.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05471.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536469/ 
4. Zhao, X., Li, N., Yang, N., Mi, B., Dang, W., Sun, D., Ma, S., Nian, H. in Wei, R. (2023). Timozin β4 blaži avtoimunsko vnetje solzne žleze z zaviranjem odzivov celic Th17. Raziskovalna oftalmologija in vidne znanosti, 64(11), 3. https://doi.org/10.1167/iovs.64.11.3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37531112/
5. Sosne, G., Kim, C. in Kleinman, H. K. (2015). Timozin β4 znatno zmanjša simptome suhosti pri mišjem modelu eksperimentalnega sindroma suhega očesa v nadzorovanem neugodnem okolju. Strokovno mnenje o biološki terapiji, 15(Suppl 1), S155-S161. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1019858 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26096547/
6. Yuan, H., Ma, C., Moinet, L., Sato, N. in Martins-Green, M. (2010). Obrnitev motenj celjenja roženice, ki jih povzroča pasivno kajenje cigaret, s kombinacijo timozina beta4 in protivnetnih sredstev. Raziskovalna oftalmologija in vidne znanosti, 51(5), 2424-2435. https://doi.org/10.1167/iovs.09-3692https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20019366/
7. Kim, C. E., Kleinman, H. K., Sosne, G., Ousler, G. W., Kim, K., Kang, S., Yang, J. (2018). RGN-259 (timozin β4) izboljša zdravljenje klinično pomembnega sindroma suhega očesa v primerjavi z zdravili na recept na modelu sindroma suhega očesa. Znanstvena poročila, 8(1), 10500. https://doi.org/10.1038/s41598-018-28861-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30002412/ 
8. Sosne, G., Rimmer, D., Kleinman, H. K. in Ousler, G. (2016). Timozin beta 4: potencialno novo zdravljenje nevrotrofične keratopatije, sindroma suhega očesa in bolezni očesne površine. Vitamini in hormoni, 102, 277-306. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27450739/
9. Sosne, G., Qiu, P. in Kurpakus-Wheater, M. (2007). Timozin beta-4 in oko: zdaj vidim jasno, bolečina je izginila. Letopis newyorške akademije znanosti, 1112, 114-122. https://doi.org/10.1196/annals.1415.004
10. Philp, D., Nguyen, M., Scheremeta, B., St-Surin, S., Villa, A. M., Orgel, A., Kleinman, H. K. in Elkin, M. (2004). Timozin beta4 pospešuje rast las z aktivacijo matičnih celic lasnega mešička. Časopis FASEB, 18(2), 385-387. https://doi.org/10.1096/fj.03-0244fje https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14657002/
11. Philp, D., St-Surin, S., Cha, H.-J., Moon, H.-S., Kleinman, H. K. in Elkin, M. (2007). Timozin β4 povzroča rast las z migracijo in diferenciacijo matičnih celic. Letopis newyorške akademije znanosti, 1112, 95–103. https://doi.org/10.1196/annals.1415.009 https://pismin.com/10.1196/annals.1415.009 
12. Gao, X., Liang, H., Hou, F., Zhang, Z., Nuo, M., Guo, X. in Liu, D. (2015). Timozin beta-4 povzroča rast dlak pri miših. PLoS ONE, 10(6), e0130040. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0130040 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26083021/
13. Gao, X.-Y., Hou, F., Zhang, Z.-P., Nuo, M.-T., Liang, H., Cang, M., Wang, Z.-G., Wang, X., Xu, T., Yan, L.-Y., Guo, X.-D. in Liu, D.-J. (2016). Vloga timozina beta 4 pri rasti las. Molekularna genetika in genomika, 291(4), 1639-1646. https://doi.org/10.1007/s00438-016-1207-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130465/
14. Dai, B., Sha, R.-N., Yuan, J.-L. in Liu, D.-J. (2021). Več potencialnih vlog timozina β4 pri rasti in razvoju lasnih mešičkov. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 25(3), 1350-1358. https://doi.org/10.1111/jcmm.16241 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33393222/
15. Philp, D., Goldstein, A. L. in Kleinman, H. K. (2004). Timozin β4 spodbuja angiogenezo, celjenje ran in razvoj lasnih mešičkov. Mehanizmi staranja in razvoja, 125(2), 113–115. https://doi.org/10.1016/j.mad.2003.11.005 https://pismin.com/10.1016/j.mad.2003.11.005