Tymozín α1 pri ochoreniach pečene: výsledky pri hepatitíde, cirhóze, hepatocelulárnom karcinóme a zlyhaní pečene

Opis potenciálnych účinkov tymozínu α1 na základe literatúry. (Toto nie je opis výrobku, vyhlásenie o vylúčení zodpovednosti sa nachádza na konci stránky)

Tymozín α1 (Tα1) je peptid zložený z 28 aminokyselín, ktorý sa dlho bezpečne používa a má dobre známe imunomodulačné účinky. Tymozín α1 pri ochoreniach pečene je predmetom rozsiahlych štúdií týkajúcich sa chronickej vírusovej hepatitídy B a C, cirhózy pečene, hepatocelulárneho karcinómu (HCC) a akútneho zlyhania pečene. Dôležité je, že získal schválenie v 35 rozvojových krajinách na liečbu chronickej vírusovej hepatitídy B a C, čím preukázal svoje uznávané antivírusové a imunitu podporujúce účinky. 

V prípade hepatitídy B a C (HBV/HCV) randomizované štúdie a metaanalýzy ukazujú, že pridanie Tα1 môže zlepšiť virologické a biochemické odpovede počas liečby, najmä v kombinácii so štandardnou liečbou. Okrem toho viaceré štúdie naznačujú, že Tα1 môže pomôcť udržať kontrolu vírusu po liečbe, pričom je lepšie tolerovaný ako samotný interferón. Tα1 bol testovaný spolu s režimami založenými na interferóne, kde znížil počet relapsov a zlepšil virologickú odpoveď na konci liečby alebo udržal virologickú odpoveď u niektorých ťažko liečiteľných pacientov. V prípade cirhózy súvisiacej s HBV sa kombinácia Tα1 s nukleozidovými analógmi, ako je entekavir, zdá byť bezpečná, môže urýchliť včasnú inhibíciu vírusovej replikácie a môže mierne znížiť krátkodobé riziko HCC, hoci dlhodobé výsledky často zodpovedajú samotnej antivírusovej liečbe.

Okrem chronickej hepatitídy sa Tα1 skúmal aj ako doplnok pri HCC a ACLF. Prvé klinické štúdie naznačujú, že podávanie Tα1 v perioperačnom období alebo počas arteriálnej chemoembolizácie (TACE) môže urýchliť skoré zotavenie imunitného systému a oddialiť recidívu nádoru alebo zlepšiť prežívanie. Okrem toho sa HBV Tα1-asociovaná ACLF spája s vyšším prežívaním bez transplantátu a menším počtom infekcií. Dôležité je, že bezpečnostné výsledky zostali priaznivé za všetkých podmienok. Celkovo dôkazy naznačujú, že Tα1 je všeobecne dobre tolerovaný imunitný zosilňovač, ktorý v kombinácii so štandardnou liečbou môže zvýšiť alebo stabilizovať protivírusové a protinádorové účinky. Jeho prínos sa však líši v závislosti od štádia ochorenia, liečebného režimu a dĺžky sledovania.

Tymozyna α1 pri ochoreniach pečene spojených s cirhózou

Tymozín α1 (Tα1) je peptid posilňujúci imunitu, ktorý sa niekedy kombinuje s antivírusovým liekom entekavirom (ETV) na liečbu cirhózy súvisiacej s hepatitídou B. V súhrnnej analýze siedmich randomizovaných štúdií zahŕňajúcich 1144 pacientov Peng et al (2020) zistili, že pridanie Tα1 k ETV zlepšilo niekoľko skorých výsledkov liečby: viac pacientov dosiahlo úplnú klinickú odpoveď, viac malo nedetekovateľné hladiny HBV DNA po 24 týždňoch a viac dosiahlo stratu HBeAg v tomto bode. Keď však liečba pokračovala do 48 - 52 týždňov, rozdiely vo virologických výsledkoch sa zmenšili a strata HBsAg zostala v oboch skupinách podobná. Pri kombinovanej liečbe sa pozorovalo určité zlepšenie funkčných testov pečene a skóre fibrózy, hoci rozsah prínosu sa v jednotlivých štúdiách líšil. Dôležité je, že nežiaduce účinky sa pri kombinácii ETV + Tα1 vyskytovali menej často ako pri samotnej ETV, čo svedčí o dobrej znášanlivosti. Celkovo tieto výsledky naznačujú rýchlejšiu včasnú inhibíciu replikácie vírusu a potenciálny prínos pre zdravie pečene, ale zostáva neisté, či sa tieto krátkodobé výhody premietnu do jasných dlhodobých klinických prínosov [1].

Ďalšie dôkazy pochádzajú z rozsiahlej multicentrickej štúdie Wu et al (2018) u pacientov s kompenzovanou cirhózou. Tá porovnávala monoterapiu ETV s ETV v kombinácii s Tα1 (1,6 mg podávaných subkutánne dvakrát týždenne počas 52 týždňov). Počas mediánu sledovania 38,2 mesiaca bol kombinovaný výsledok dekompenzácie funkcie pečene, hepatocelulárneho karcinómu (HCC) alebo úmrtia v oboch skupinách podobný. Po jednom roku liečby Tα1 bol výskyt HCC mierne nižší v kombinovanej skupine (1,7% oproti 2,1%) a v tejto skupine nebol v období od 39. do 77. týždňa hlásený žiadny nový prípad HCC, čo naznačuje potenciálny ochranný účinok. V 104. týždni boli výsledky vírusovej supresie, krvných biomarkerov a funkcie pečene porovnateľné v oboch liečených skupinách. Bezpečnosť bola priaznivá a oba režimy boli dobre tolerované. Celkovo sa zdá, že Tα1 v kombinácii s ETV je bezpečný a v blízkej budúcnosti môže mierne znížiť riziko HCC [2].

Tymozín α1 (Tα1) a liečba hepatitídy C

Pridanie tymozínu α1 (Tα1) k štandardnej liečbe hepatitídy C môže znížiť riziko recidívy a podporiť udržanie virologickej odpovede u pacientov, u ktorých predchádzajúca liečba zlyhala. Ciancio et al (2012) uskutočnili rozsiahlu randomizovanú kontrolovanú štúdiu zahŕňajúcu 552 účastníkov, ktorí neodpovedali na predchádzajúce režimy antivírusovej liečby. Pacienti dostávali Tα1 1,6 mg subkutánne dvakrát týždenne spolu so štandardným peginterferónom alfa-2a a ribavirínom počas 48 týždňov. V celkovej analýze bola dlhodobá vírusová klírens - meraná ako trvalá virologická odpoveď (SVR) - podobná v skupine Tα1 a v kontrolnej skupine (12,7% oproti 10,5%; p = 0,407). Avšak medzi pacientmi, ktorí dokončili celý cyklus liečby, bola miera SVR významne vyššia v skupine Tα1 (41,0% oproti 26,3%; p = 0,048). Dôležité je, že to znamená, že hoci Tα1 neurýchlil skoré odstránenie vírusu, zdá sa, že pomohol udržať vírusovú supresiu a znížiť riziko relapsu po liečbe. Nežiaduce účinky boli v oboch skupinách porovnateľné, čo naznačuje, že pridanie Tα1 bolo bezpečné a dobre tolerované [3].

V inej štúdii sa ukázalo, že kombinácia Tα1 s interferónom priniesla sľubnejšie výsledky. V otvorenej štúdii trvajúcej 52 týždňov Kullavanuaya et al (2001) liečili 12 pacientov interferónom alfa-2a (3 milióny jednotiek trikrát týždenne) v kombinácii s Tα1 (1,6 mg dvakrát týždenne). V 24. týždni bola tretina (33,3%) pacientov bez vírusu a 41,7% malo normálne hladiny pečeňových enzýmov. V 48. týždni takmer polovica pacientov (45,5%) dosiahla elimináciu vírusu aj normalizáciu hladín ALT. Zaujímavé je, že štyria z piatich pacientov, ktorí nikdy predtým neboli liečení, dosiahli úplnú odpoveď, zatiaľ čo u predtým liečených pacientov bol prínos menší. Laboratórne výsledky (AST, ALT a HCV RNA) sa v porovnaní s východiskovými hodnotami významne znížili (p < 0,05). Nežiaduce účinky boli väčšinou mierne, napríklad bolesť svalov a mierne rednutie vlasov. Tieto výsledky naznačujú, že Tα1 môže zlepšiť liečbu interferónom, najmä u predtým neliečených pacientov, hoci je potrebné dlhšie sledovanie [4]. Okrem toho skoré randomizované štúdie tiež naznačili, že pridanie tymalfascínu (iný názov pre Tα1) k peginterferónu môže pomôcť pacientom, u ktorých predchádzajúca liečba zlyhala. Rustgi (2004) zhrnul randomizovanú štúdiu, v ktorej predbežné výsledky uprednostnili kombináciu s peginterferónom pred samotným peginterferónom a ukázali prijateľný bezpečnostný profil [5]. Na základe týchto výsledkov môže Tα1 v kombinácii s liečbou založenou na interferóne znížiť riziko relapsu a zlepšiť odpoveď na konci liečby u niektorých pacientov s hepatitídou C, najmä u tých, ktorí sa ťažko liečia.

Okrem toho štúdie ukazujú, že pridanie tymozínu-α1 (Tα1) môže zlepšiť včasnú odpoveď na liečbu, hoci dlhodobé vyliečenie sa nie vždy zlepší. Moscarella et al (1998) skúmali pacientov, ktorí nikdy predtým neboli liečení. Jedna skupina dostávala interferón-α2b (3 milióny jednotiek, trikrát týždenne) plus Tα1 (1 mg, dvakrát týždenne) počas šiestich mesiacov. Druhá skupina dostávala samotný interferón. Na konci liečby mala skupina dostávajúca Tα1 lepšie skoré výsledky. Viac pacientov vykazovalo zlepšenie v testoch pečeňových enzýmov (ALT) a klírensu RNA vírusu hepatitídy C (p < 0,05). Po sledovaní pacientov počas ďalších 12 mesiacov však bola miera dlhodobého vyliečenia len mierne vyššia v prípade Tα1 [6]. Ďalšia analýza nepreukázala jasný prínos u pacientov s HCV-1b, ale pacienti s HCV-2c zrejme lepšie reagovali na liečbu. Liečba bola dobre tolerovaná a nevyskytli sa žiadne neočakávané vedľajšie účinky. Iné štúdie testovali kratšie režimy liečby Tα1. Andreone et al (2004) uskutočnili pilotnú štúdiu s neliečenými pacientmi, ktorí používali interferón-α2b s alebo bez Tα1 (900 µg/m², dvakrát týždenne) počas šiestich mesiacov a potom pacientov pozorovali ďalších šesť mesiacov. Pridanie Tα1 významne zvýšilo počet pacientov, u ktorých bol vírus eliminovaný do konca liečby (p = 0,03). Šesť mesiacov po ukončení liečby však nebol medzi skupinami významný rozdiel v trvalom vyliečení alebo zlepšení pečeňových enzýmov. Oba lieky boli dobre tolerované [7]. Autori naznačujú, že na premenu skorého prínosu na trvalé vyliečenie môžu byť potrebné vyššie dávky Tα1, dlhšie užívanie alebo kombinácia s pegylovanými interferónmi.

U ťažko liečiteľných pacientov, najmä u pacientov s infekciou genotypu 1, sa trojitá liečba zahŕňajúca tymalfascín (forma Tα1) ukázala ako dlhodobo sľubnejšia. Poo et al (2008) liečili 40 pacientov hispánskeho pôvodu, ktorí nereagovali na predchádzajúcu liečbu. Pacienti dostávali tymalfascín (1,6 mg dvakrát týždenne), peginterferón-α2a (180 μg týždenne) a ribavirín (800 - 1 000 mg/deň) počas 48 týždňov a boli sledovaní do 72. týždňa. Včasná virologická odpoveď sa vyskytla u 52,51 pacientovTP21T v 12. týždni a u 501 pacientovTP21T v 24. týždni. Na konci liečby sa 52,61 pacientovTP21T (podľa protokolu) zbavilo vírusu a zlepšili sa im hladiny pečeňových enzýmov. Dôležité je, že 21,1% dosiahlo trvalú virologickú odpoveď (SVR) v 72. týždni, vrátane 23,5% pacientov s genotypom 1. Niektorí pacienti potrebovali úpravu dávky peginterferónu alebo ribavirínu, ale samotný tymalfasín bol dobre tolerovaný [8]. Skoré kontrolované štúdie tiež potvrdzujú, že Tα1 zvyšuje hepatálne a vírusové účinky interferónu, hoci jeho dlhodobý účinok zostáva mierny. Sherman et al (1998) uskutočnili randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu, v ktorej porovnávali Tα1 (1,6 mg dvakrát týždenne) v kombinácii s interferónom-α (3 milióny jednotiek trikrát týždenne) so samotným interferónom alebo placebom. Kombinácia týchto liekov zlepšila normalizáciu pečeňových enzýmov (37,1% oproti 16,2%), klírens vírusu (37,1% oproti 18,9%) a stav pečeňového tkaniva (väčší pokles indexu histologickej aktivity). Hladiny vírusu sa významne znížili v týždňoch 8, 16 a 24 len v skupine Tα1. Napriek tomu počet pacientov s trvalým vyliečením po liečbe zostal nízky (14,2% oproti 8,1%). Bezpečnosť bola dobrá, pričom neboli hlásené žiadne neočakávané nežiaduce udalosti [9].

Okrem toho môže tymalfascín (iný názov pre tymozín α1, Tα1) v kombinácii s peginterferónom a ribavirínom pomôcť rýchlejšie znížiť hladinu vírusu u ľudí s ťažko liečiteľnou hepatitídou C. V 24-týždňovej pilotnej štúdii Poo et al (2004) podrobili 23 pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba, trojitej liečbe peginterferónom α-2a, ribavirínom a tymalfascínom. V 12. týždni 60,81 pacientov s TP21T vykazovalo pokles titra vírusu a v 24. týždni si 47,81 pacientov s TP21T túto odpoveď udržalo. Liečba bola vo všeobecnosti bezpečná a dobre tolerovaná. Tieto predbežné výsledky naznačujú, že tymalfascín môže zvýšiť antivírusovú aktivitu počas liečby v ťažko liečiteľných prípadoch hepatitídy C, hoci na potvrdenie trvalého prínosu sú ešte potrebné väčšie a dlhšie štúdie [10].

Tymozín α1 (Tα1) a liečba hepatitídy B

Šesťmesačná liečba tymozínom α1 (Tα1) môže zabezpečiť trvalejšie zlepšenie po liečbe ako interferón, hoci celková miera odpovede zostáva mierna. You et al (2006) uskutočnili randomizovanú kontrolovanú štúdiu, ktorej sa zúčastnilo 62 pacientov, ktorí boli pozitívni na antigén e vírusu hepatitídy B (HBeAg) a HBV DNA. Účastníci dostávali Tα1 v dávke 1,6 mg dvakrát týždenne alebo interferón α počas šiestich mesiacov a výsledky sa porovnávali aj s historickou kontrolnou skupinou bez liečby. Na konci liečby bola úplná odpoveď, definovaná ako normalizácia ALT spolu so stratou HBV DNA a HBeAg, 31,0% pri Tα1 a 45,5% pri interferóne (rozdiel nebol štatisticky významný). Po šiestich mesiacoch sledovania sa však celková odpoveď zvýšila na 48,3% v skupine s Tα1 v porovnaní s 27,3% v skupine s interferónom (stále nie štatisticky významné). Trvalé zlepšenie ALT a HBV DNA bolo takmer trikrát pravdepodobnejšie pri Tα1. Tα1 aj interferón dosiahli lepšie výsledky ako neliečená kontrolná skupina. Dôležité je, že Tα1 bol dobre tolerovaný a neboli hlásené žiadne vedľajšie účinky, zatiaľ čo interferón spôsoboval typické príznaky podobné chrípke a ďalšie očakávané vedľajšie účinky. Tieto výsledky naznačujú, že Tα1 môže pomôcť udržať dlhodobý prínos po liečbe, hoci na zvýšenie celkovej miery odpovede môže byť potrebná kombinovaná liečba [11].

Je pozoruhodné, že kombinácia tymozínu α1 (Tα1) s interferónom priniesla výrazne lepšie dlhodobé výsledky, pokiaľ ide o vírusovú supresiu a normalizáciu pečeňových enzýmov, ako samotný interferón alebo interferón v kombinácii s lamivudínom u HBeAg negatívnej chronickej hepatitídy B. Saruc et al (2003) uskutočnili štúdiu s 52 pacientmi rozdelenými do troch liečebných skupín: Tα1 v kombinácii s interferónom-α2b s následnou udržiavacou liečbou interferónom, samotný interferón alebo interferón v kombinácii s lamivudínom s následnou udržiavacou liečbou lamivudínom. Po 12 mesiacoch sledovania bola trvalá odpoveď, definovaná ako normalizácia ALT s potlačením HBV DNA, 70,3% v skupine Tα1 plus interferón v porovnaní s 20,0% pri samotnom interferóne a 26,6% pri interferóne v kombinácii s lamivudínom (p = 0,036). Po 18 mesiacoch sledovania zostala trvalá odpoveď vysoká 71,4% v prípade Tα1 v kombinácii s interferónom, ale prudko klesla na 10% a 20% v ostatných skupinách (p = 0,0003). Kombinácia Tα1 bola dobre tolerovaná a neboli hlásené žiadne neočakávané bezpečnostné problémy [12]. Celkovo možno konštatovať, že použitie Tα1 v kombinácii s interferónom zabezpečilo výrazne silnejšiu a dlhšiu kontrolu vírusu a pečeňových enzýmov u HBeAg negatívnej chronickej hepatitídy B s priaznivým bezpečnostným profilom.

Tymozín α1 (Tα1) môže pomôcť obnoviť protivírusovú obranu organizmu u pacientov s hepatitídou B pozitívnych na HBeAg tým, že posilňuje dôležité imunitné signály. V randomizovanej štúdii Jiang et al (2010) zaradili 25 pacientov do skupín, ktoré dostávali 1,6 mg alebo 3,2 mg rekombinantného Tα1 počas 52 týždňov. Tα1 časom zvýšil hladiny kľúčových cytokínov vrátane IFN-γ, IL-2, TNF-α a IL-4. Zvýšil aj počet imunitných buniek produkujúcich tieto ochranné signály, pričom často obnovil a niekedy aj prekročil hladiny pozorované u zdravých osôb. Vyššia dávka 3,2 mg vyvolala silnejšiu imunitnú odpoveď ako dávka 1,6 mg [13]. Tieto výsledky ukazujú, že Tα1 zvyšuje antivírusovú imunitu v závislosti od dávky, čo z neho robí sľubnú imunitnú terapiu chronického HBV. Okrem toho použitie nízkych dávok interferónu spolu s Tα1 pomohlo aj pacientom, u ktorých liečba interferónom predtým zlyhala, pričom sa preukázala lepšia kontrola vírusu, zlepšenie pečeňových enzýmov a regenerácia tkaniva. Rasi et al (1996) liečili 15 pacientov s chronickou infekciou HBV DNA pozitívnou, vrátane 11 pacientov, ktorí predtým nereagovali na interferón. Liečebný režim sa začal podávaním Tα1 (1 mg denne počas štyroch dní) v kombinácii s nízkou dávkou interferónu-α lymfoblastického (3 MU), po ktorej nasledovalo podávanie Tα1 a interferónu dvakrát týždenne počas 25 týždňov. Celkovo u 60% (9/15) pacientov došlo k eliminácii HBV DNA a normalizácii hladín pečeňových enzýmov (ALT). Spomedzi pacientov, ktorí predtým nereagovali na liečbu, sa 55% zlepšilo a u šiestich pacientov došlo k úplnej strate HBsAg. Biopsia tiež preukázala zlepšenie stavu pečeňového tkaniva (nižší Knodellov index). Liečba bola dobre tolerovaná bez neočakávaných bezpečnostných problémov [14]. Tieto výsledky naznačujú, že pridanie Tα1 k nízkej dávke interferónu môže pomôcť dosiahnuť odpoveď v ťažko liečiteľných prípadoch HBV.

V porovnaní s interferónom-α môže tymozín α1 (Tα1) zabezpečiť dlhšiu kontrolu vírusu po liečbe a lepšiu znášanlivosť. You et al (2005) náhodne rozdelili 56 anti-HBe pozitívnych pacientov a HBV DNA pozitívnych pacientov do skupiny, ktorá dostávala Tα1 (1,6 mg dvakrát týždenne) alebo interferón-α počas šiestich mesiacov a porovnali tieto dve skupiny s 30 neliečenými pacientmi. Na konci liečby bola celková odpoveď, definovaná ako normalizácia ALT a strata HBV DNA, 30,8% pri Tα1 a 46,7% pri interferóne (štatisticky nevýznamný rozdiel). O šesť mesiacov neskôr sa situácia zmenila: 42,3% pacientov liečených Tα1 si udržalo úplnú odpoveď v porovnaní s 23,3% pacientov liečených interferónom. Obe skupiny dosiahli lepšie výsledky ako kontrolná skupina bez liečby (3,3%, p < 0,0001). Dôležité je, že oneskorené vírusové odpovede boli významne častejšie pri Tα1 (42,9% oproti 0% pri interferóne). U pacientov liečených interferónom sa vyskytlo viac relapsov, zatiaľ čo Tα1 bol lepšie tolerovaný [15]. Stručne povedané, Tα1 zabezpečoval dlhšiu kontrolu vírusu po liečbe a spôsoboval menej vedľajších účinkov. Vo viacerých randomizovaných štúdiách tymozín α1 (Tα1) nie je lepší ako interferón počas aktívnej liečby, ale dosahuje lepšie výsledky po liečbe, najmä v prípade HBeAg negatívnej hepatitídy B. Yang et al (2008) vykonali metaanalýzu štyroch randomizovaných kontrolovaných štúdií (n = 199), v ktorých sa porovnával Tα1 s interferónom-α. Po šiestich mesiacoch liečby neboli medzi týmito dvoma liekmi významné rozdiely, pokiaľ ide o mieru vírusovej, biochemickej alebo kumulatívnej odpovede. Pri šesťmesačnom sledovaní však Tα1 poskytoval vyššiu pravdepodobnosť trvalej vírusovej supresie (OR 3,71), normalizácie pečeňových enzýmov (OR 3,12) a úplnej odpovede (OR 2,69) v porovnaní s interferónom. Keďže väčšina zahrnutých štúdií zahŕňala HBeAg negatívnych pacientov, zdá sa, že tento prínos je v tejto skupine najsilnejší [16]. Tieto výsledky naznačujú, že Tα1 zrejme podporuje trvalú kontrolu vírusu po liečbe, čo z neho robí cennú možnosť dlhodobej imunoterapie chronického HBV.

Okrem toho môže tymozín α1 (Tα1) v kombinácii s interferónom zlepšiť krátkodobé aj dlhodobé výsledky u HBeAg pozitívnych pacientov s hepatitídou B bez zvýšenia vedľajších účinkov. Mao a Shi (2011) analyzovali sedem randomizovaných štúdií zahŕňajúcich 535 pacientov. Zistili, že Tα1 v kombinácii s interferónom dosiahol lepšie výsledky ako samotný interferón na konci liečby a počas sledovania. Viac pacientov používajúcich kombináciu sa stalo HBV-DNA negatívnymi (54,9% oproti 36,3% na konci liečby; 58,6% oproti 30,7% počas sledovania). Normalizácia ALT bola tiež vyššia (74,5% oproti 60,9% na konci liečby; 74,0% oproti 55,6% počas sledovania). Strata HBeAg (56,9% oproti 36,7% na konci liečby; 62,2% oproti 33,2% počas sledovania) a sérokonverzia (40,1% oproti 29,0% na konci liečby; 47,0% oproti 29,5% počas sledovania) sa vyskytli častejšie pri Tα1. Okrem toho strata HBsAg počas sledovania bola väčšia pri Tα1 (9,8% oproti 3,7%). Dôležité je, že bezpečnosť bola v oboch skupinách podobná. Celkovo táto kombinácia poskytla výraznejšie a trvalejšie zlepšenie vírusu, pečeňových enzýmov a imunitných markerov [17].

Samotný tymozín α1 (Tα1) môže pomôcť aj pacientom s chronickou hepatitídou B a zdá sa, že vyššie dávky sú užitočné najmä pre pacientov s pokročilou fibrózou pečene. Iino et al (2005) náhodne zaradili 316 japonských pacientov do skupiny, ktorá dostávala Tα1 v dávke 0,8 mg alebo 1,6 mg dvakrát týždenne počas 24 týždňov, a potom ich sledovali 12 mesiacov. Na konci liečby sa hladiny ALT normalizovali približne u 361 pacientov s TP21T, ktorí dostávali vyššiu dávku 1,6 mg, pričom pri dávke 0,8 mg bola miera normalizácie podobná. Klírens HBV DNA dosiahol približne 30% v teste bDNA a 15% v teste TMA, zatiaľ čo HBeAg sa vyčistil u 22,8% pacientov. Je zaujímavé, že pacienti s ťažšou fibrózou pečene lepšie reagovali na vyššiu dávku 1,6 mg. Nežiaduce účinky boli mierne a porovnateľné pri oboch dávkach. Tieto výsledky ukazujú, že Tα1 poskytuje významné zlepšenie stavu pečene a vírusu s dobrým bezpečnostným profilom a že vyššie dávky môžu byť prospešné pre pacientov s pokročilým ochorením [18]. V každodennej klinickej praxi sa tymozín α1 (Tα1) javí ako bezpečný a môže poskytovať mierny, ale trvalý prínos, a to aj pre pacientov, u ktorých zlyhala liečba interferónom. Amarapurkar a Das (2002) skúmali 20 pacientov z Indie, 15 s chronickou hepatitídou a päť s cirhózou. Všetci dostávali Tα1 v dávke 1,6 mg dvakrát týždenne počas šiestich mesiacov. Na konci liečby štyria pacienti odpovedali na liečbu; ďalší dvaja dosiahli oneskorenú odpoveď do šiestich mesiacov po ukončení liečby; u jedného pacienta došlo k relapsu po jednom roku. Celkovo bola trvalá odpoveď 25% (5/20). Hoci u žiadneho pacienta nedošlo k vymiznutiu HBsAg, hladiny ALT sa významne znížili a po jednom roku zostali na lepších hodnotách. Neboli pozorované žiadne závažné vedľajšie účinky. Hoci účinnosť bola mierna, Tα1 preukázal dobrú bezpečnosť a zabezpečil stabilné zlepšenie stavu pečene aj u pacientov, ktorí nereagovali na interferón [19].

Včasné placebom kontrolované štúdie tiež podporujú potenciál tymozínu α1 (Tα1) pri obnove imunitnej kontroly a podpore dlhodobej remisie. Mutchnick et al (1991) náhodne pridelili 12 pacientom s chronickou HBV, aby dostávali tymozín (frakcia 5 alebo Tα1) alebo placebo dvakrát týždenne počas šiestich mesiacov. Po jednom roku pacienti liečení tymozínom vykazovali väčšie zlepšenie ALT a významne vyššiu klírens HBV-DNA (86% [6/7] oproti 20% [1/5], p < 0,04). Biopsie pečene preukázali zníženie replikačnej HBV DNA (1/7 vs 4/5, p < 0,04). Zlepšila sa aj imunitná aktivita so zvýšením počtu lymfocytov, buniek CD3/CD4 a produkcie interferónu-γ. Prínosy pretrvávali v priemere 26 mesiacov a nevyskytli sa žiadne významné vedľajšie účinky. Tieto výsledky naznačujú, že tymozín môže zvýšiť protivírusovú imunitu, znížiť replikáciu vírusu a udržať dlhodobú remisiu bez ohrozenia bezpečnosti [20].

Tymozín α1 (Tα1) v kombinácii s interferónom môže zvýšiť stratu antigénu e vírusu hepatitídy B (HBeAg), ale celkový prínos oproti samotnému interferónu zostáva neistý. Lim et al (2006) uskutočnili dvojito zaslepenú štúdiu, ktorej sa zúčastnilo 98 HBeAg pozitívnych pacientov bez predchádzajúcej liečby. Všetci účastníci dostávali interferón; polovica dostávala aj Tα1 (1,6 mg trikrát týždenne) počas 24 týždňov. V 72. týždni bola strata HBeAg väčšia pri kombinácii (45,8% oproti 28,0%). Tento rozdiel (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) však nedosiahol štatistickú významnosť. Ostatné výsledky - vrátane sérokonverzie HBeAg, normalizácie ALT, klírensu HBV DNA a histológie pečene - boli v oboch skupinách podobné. Liečebný režim bol dobre tolerovaný. Záverom možno konštatovať, že Tα1 vykazovala priaznivý trend pre stratu HBeAg, ale nevykazovala významnú celkovú výhodu [21]. Tα1 môže tiež uprednostňovať dlhšiu kontrolu vírusu a lepšie zlepšenie laboratórnych výsledkov v porovnaní s interferónom, pričom má menej vedľajších účinkov. You et al (2001) náhodne pridelili 81 pacientom s chronickou hepatitídou B, aby dostávali Tα1 (1,6 mg dvakrát týždenne počas šiestich mesiacov), interferón-α (štandardný šesťmesačný režim) alebo historickú kontrolnú skupinu bez liečby. Na konci liečby bola klírens HBV DNA 55,6% pre Tα1, 66,7% pre interferón a 6,7% pre žiadnu liečbu. Po šiestich mesiacoch sledovania skupina Tα1 vykazovala ďalšie zlepšenie a klírens HBV DNA sa zvýšil na 72,2%, čím prekonala interferón (39,4%) a kontrolnú skupinu (6,7%). Sérokonverzia HBeAg po sledovanom období bola 55,6% v skupine Tα1, 27,3% v interferónovej a 3,3% v kontrolnej skupine. Normalizácia ALT dosiahla 61,1% pre Tα1, 30,3% pre interferón a 10% v kontrolnej skupine. Úplná odpoveď (normalizácia ALT a strata HBV DNA a HBeAg) bola tiež vyššia pri Tα1 (55,6%) ako pri interferóne (27,3%). Tα1 spôsoboval len mierny diskomfort v mieste vpichu, zatiaľ čo interferón vyvolával príznaky podobné chrípke. Celkovo Tα1 poskytol silnejšiu a dlhšie trvajúcu odpoveď s lepšou znášanlivosťou [22].

Krátke cykly liečby tymozínom α1 (Tα1) môžu pomôcť niektorým pacientom s hepatitídou B, najmä tým s nižším východiskovým vírusovým titrom alebo prechodným zvýšením ALT počas liečby. Arase et al (2003) uskutočnili randomizovanú pilotnú štúdiu so 16 pacientmi. Porovnávali dve stratégie dávkovania: 0,8 mg oproti 1,6 mg Tα1 (podávaných intenzívne počas dvoch týždňov, potom dvakrát týždenne počas 24 týždňov). Po 24 mesiacoch dosiahlo 37,5% úplnú odpoveď (klírens HBeAg, negativita HBV DNA a normalizácia ALT). Pacienti, u ktorých došlo počas liečby k dočasnému zvýšeniu ALT nad 300 IU/l, mali väčšiu pravdepodobnosť, že dosiahnu odpoveď (p = 0,0029). Lepšie výsledky mali aj pacienti, ktorí začali liečbu s nižšími hladinami HBV DNA (< 100 Meq/ml) (p = 0,0063). Medzi dvoma dávkami Tα1 nebol významný rozdiel (p = 0,608). Liečba bola dobre tolerovaná. Tieto výsledky naznačujú, že Tα1 môže byť najúčinnejší u pacientov s určitým základným profilom a imunitnou aktivitou počas liečby [23]. 

Polyméry nukleových kyselín (NAP) môžu významne inhibovať vírus hepatitídy B a môžu fungovať ešte lepšie v kombinácii s tymozínom α1 (Tα1). Al-Mahtab et al (2016) uverejnili výsledky dvoch štúdií u HBeAg pozitívnych, predtým neliečených pacientov. Monoterapia REP-2055 (n = 8) a monoterapia REP-2139-Ca (n = 12) významne znížili hladiny povrchového antigénu vírusu hepatitídy B (HBsAg) o 2 - 7 log a HBV DNA o 3 - 9 log, pričom vyvolali tvorbu protilátok anti-HBs (10 - 1712 mIU/ml). Deväť pacientov následne dostalo krátkodobú imunologickú liečbu pegylovaným interferónom alebo Tα1. Po pridaní týchto imunologických látok 8 z 9 pacientov stratilo HBsAg a u všetkých došlo pred ukončením liečby k výraznému zvýšeniu anti-HBs protilátok. Perzistencia bola rôzna: u niektorých veľmi nízke hladiny HBV DNA pretrvávali 52 - 290 týždňov, zatiaľ čo u iných došlo k recidíve v priebehu 12 - 123 týždňov. REP-2139-Ca bol lepšie tolerovaný ako REP-2055, hoci boli hlásené vedľajšie účinky, ako je vypadávanie vlasov, ťažkosti s prehĺtaním a zmeny chuti. Celkovo tieto výsledky ukazujú, že NAP spôsobujú významné zníženie hladiny vírusového proteínu a DNA a ich kombinácia s Tα1 alebo pegylovaným interferónom ďalej zvyšuje elimináciu HBsAg a protilátkovú odpoveď [24]. 

Okrem toho sa tymozín α1 (Tα1) môže vyrovnať krátkodobým účinkom interferónu a môže ich udržať dlhšie, čo spôsobuje menej vedľajších účinkov. Andreone et al (1996) náhodne zaradili 33 pacientov s chronickou hepatitídou B s antigénom HBe a HBV-DNA do skupiny, ktorá dostávala Tα1 alebo interferón-α (IFN-α) počas šiestich mesiacov. Pätnásť neliečených pacientov tvorilo kontrolnú skupinu. Na konci liečby bola úplná odpoveď, definovaná ako normálna hladina ALT a strata HBV-DNA, 29,4% pre Tα1 a 43,8% pre IFN-α. Po šiestich mesiacoch sledovania bola perzistencia priaznivejšia pre Tα1, kde si úplnú odpoveď udržalo 41,2% pacientov v porovnaní s 25% pre IFN-α. Oba aktívne lieky dosiahli lepšie výsledky ako žiadna liečba. Líšili sa aj vedľajšie účinky: IFN-α spôsoboval typické príznaky podobné chrípke, zatiaľ čo Tα1 bol dobre tolerovaný a spôsoboval len mierny diskomfort v mieste vpichu. Na základe výsledkov Tα1 poskytoval bezpečnejšiu liečbu a trvalejšiu kontrolu po liečbe [25]. Okrem toho môže použitie tymozínu α1 (Tα1) spolu s famciklovirom pomôcť pacientom s imunitnou toleranciou dosiahnuť imunitnú kontrolu. Lau et al (2002) náhodne zaradili 96 HBeAg pozitívnych pacientov vo fáze imunitnej tolerancie do skupiny, ktorá dostávala Tα1 spolu s famciklovirom, samotný famciklovir alebo žiadnu liečbu počas 26 týždňov a potom ich sledovali až 52 týždňov. V 26. týždni klesli hladiny HBV-DNA viac pri kombinovanej liečbe (-0,94 log10) ako pri liečbe samotným famciklovirom (-0,70 log10; p < 0,001). V 52. týždni došlo k sérokonverzii HBeAg u 15,61 pacientovTP21T, ktorí dostávali kombinovanú liečbu, v porovnaní s 01 pacientmiTP21T, ktorí dostávali len famciklovir alebo žiadnu liečbu (p = 0,053, silný trend). U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, sa tiež prejavila silnejšia HBV špecifická aktivita CD4⁺ (Th1) T-buniek, čo naznačuje zlepšenie imunitnej funkcie. Bezpečnosť bola vo všetkých skupinách podobná. Celkovo Tα1 v kombinácii s famciklovirom viedol k hlbšej inhibícii replikácie vírusu a včasnej sérokonverzii prostredníctvom reaktivácie imunitnej odpovede [26].

Vo výskumnej štúdii niektorí pacienti s hepatitídou B lepšie reagovali na liečbu tymozínom α1 (Tα1). Chien et al (2006) náhodne pridelili 98 pacientom s chronickou HBV liečbu Tα1 počas 26 týždňov (T6), Tα1 počas 52 týždňov (T12) alebo žiadnu liečbu. Úplná odpoveď (normálna hladina ALT s klírensom HBeAg a HBV-DNA) bola silne spojená s užívaním Tα1 (OR 12,05), genotypom B oproti genotypu C (OR 3,75) a prekorenenými mutáciami (OR 6,29). Pacienti s genotypom B reagovali lepšie ako pacienti s genotypom C (52% oproti 24%; p = 0,036). Prípady s precore mutáciou tiež vykazovali lepšiu odpoveď ako prípady s divokým typom (64% vs 19%; p = 0,002). Predĺženie používania Tα1 z 26 na 52 týždňov ( ) však neviedlo k významnej výhode v závislosti od genotypu alebo stavu mutácie. Tieto výsledky ukazujú, že výber pacientov na základe vírusového genotypu a mutácie môže zlepšiť výsledky liečby Tα1 [27]. Okrem toho 26-týždňová liečba tymozínom α1 (Tα1) môže priniesť oneskorené a trvalé zlepšenie, pričom zostáva bezpečná. Chien et al (1998) náhodne zaradili 98 pacientov s chronickým HBV do skupiny, ktorá dostávala Tα1 počas 26 týždňov (T6), Tα1 počas 52 týždňov (T12) alebo do skupiny na pozorovanie. Po 18 mesiacoch bola celková virologická odpoveď, definovaná ako klírens HBV-DNA a HBeAg, 40,6% pre T6, 26,5% pre T12 a 9,4% pre žiadnu liečbu. Rozdiel medzi T6 a kontrolnou skupinou bol štatisticky významný (p = 0,004), zatiaľ čo v prípade T12 sa pozoroval silný trend (p = 0,068). Odpoveď pretrvávala aj po liečbe, čo naznačuje postupné obnovenie imunity. Biopsie pečene ukázali zlepšenie zápalu, najmä v lalôčikoch, hoci došlo k menšiemu zníženiu fibrózy. Nedošlo k odstráneniu HBsAg. Bezpečnosť bola vynikajúca, neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti. Celkovo bol Tα1 účinný, dobre tolerovaný a zdalo sa, že pomáha imunitnému systému kontrolovať vírus aj po ukončení liečby [28].

Tymozín α1 (Tα1) pri rakovine pečene a ťažkej hepatitíde B

Dôležité je, že používanie tymozínu α1 spolu s lamivudínom po hepatektómii môže inhibovať vírus hepatitídy B a spomaliť recidívu rakoviny pečene. Cheng et al (2006) sledovali 33 pacientov s hepatocelulárnym karcinómom (HCC) spojeným s vírusom hepatitídy B po operácii, pričom porovnávali samotnú operáciu s operáciou v kombinácii s lamivudínom a Tα1. Po jednom roku sa kombináciou dosiahla inhibícia HBV-DNA 100% v porovnaní s iba 6% v skupine samotnej operácie (p = 0,0016). Okrem toho bola sérokonverzia HBeAg vyššia (62,5% oproti 5,9%, p = 0,0157). Recidíva nádoru sa pri liečbe tiež vyskytla neskôr (medián 7,0 vs 5,0 mesiacov, p = 0,0052). Okrem toho bol medián celkového času prežitia vyšší (10,0 vs 7,0 mesiaca, p = 0,1005), čo naznačuje potenciálny prínos v oblasti prežitia hodný ďalšieho skúmania [29]. Podobne aj ďalšia randomizovaná štúdia potvrdila tento prínos. Cheng et al (2005) opäť porovnávali samotnú operáciu s operáciou v kombinácii s lamivudínom a Tα1 u 33 pacientov s aktívnym HCC spojeným s HBV. Po jednom roku sa kombinovanou liečbou dosiahla supresia HBV-DNA 100% v porovnaní so 6% pri samotnej operácii (p < 0,01) a sérokonverzia HBeAg dosiahla 62,5% v porovnaní s 5,9% (p < 0,05). Okrem toho nádory recidivovali menej často (81,3% oproti 95,5%) a neskôr (medián 7,0 oproti 5,0 mesiacom, p < 0,01). Výsledkom bolo zlepšenie prežívania zo 7,0 na 10,0 mesiacov (p < 0,01). Tieto výsledky podporujú pridanie antivírusovej a imunomodulačnej liečby po operácii s cieľom potlačiť HBV, oddialiť recidívu a predĺžiť prežívanie [30].

Stojí za zmienku, že pridanie tymozínu-α1 po transkatétrovej chemoembolizácii (TACE) môže zlepšiť krátkodobú imunitnú regeneráciu pri pokročilom HCC. Fang et al (2017) náhodne pridelili 30 pacientom, aby dostávali samotnú TACE alebo TACE v kombinácii s Tα1 (1,6 mg subkutánne dvakrát týždenne počas štyroch týždňov). V porovnaní so samotnou TACE kombinácia týchto terapií zvýšila hladiny imunitných buniek. Po štyroch týždňoch bol počet T-buniek CD4⁺ vyšší ako p u (43,2% oproti 31,2%, p < 0,05) a zvýšil sa aj počet T-buniek CD3⁺ a CD8⁺. Okrem toho sa markery autofágie (Beclin-1 a LC3) zvýšili na začiatku, ale po troch mesiacoch sa vrátili na východiskové hodnoty. Dôležité je, že neboli hlásené žiadne nové bezpečnostné problémy, čo potvrdzuje, že Tα1 je bezpečná liečba na skoré zotavenie imunity po TACE [31]. Okrem toho použitie tymozínu-α1 spolu s TACE môže zlepšiť dlhodobé výsledky zvýšením aktivácie imunitného systému. Stefanini et al (1998) skúmali 12 pacientov s pokročilým HCC liečených Tα1 (900 μg/m² dvakrát týždenne počas šiestich mesiacov) v kombinácii s TACE a porovnávali ich so zodpovedajúcou kontrolnou skupinou liečenou len TACE. Kombinácia bola dobre tolerovaná a zlepšila celkový čas prežitia, pričom prínos sa stal významným od siedmeho mesiaca (p < 0,05). Okrem toho imunologická analýza ukázala zvýšenie počtu T buniek CD3⁺ a CD8⁺ po troch mesiacoch a vyššie hladiny NK buniek (CD16⁺/CD56⁺) po jednom mesiaci, čo naznačuje silnejšiu aktiváciu imunitného systému v kombinácii s TACE [32].

Tymozín-α1 môže urýchliť zotavenie a znížiť komplikácie pri život ohrozujúcom akútnom zlyhaní pečene spojenom s chronickou hepatitídou B (ACLF). Chen et al (2022) náhodne pridelili 120 pacientom štandardnú starostlivosť alebo štandardnú starostlivosť v kombinácii s Tα1 (1,6 mg denne počas jedného týždňa, potom dvakrát týždenne do 12. týždňa). Po 90 dňoch bolo prežívanie bez transplantácie vyššie pri Tα1 (75,0% oproti 53,4%, p = 0,030). Okrem toho sa menej často vyskytovali nové infekcie (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), ako aj hepatálna encefalopatia (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) a úmrtia súvisiace s infekciou (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). Dôležité je, že liečba bola dobre tolerovaná, čo potvrdzuje, že Tα1 je cenným posilňovačom imunity pri ťažkom zlyhaní pečene súvisiacom s HBV [33].

Typické klinické dávkovanie tymozínu α1 (Tα1)

Vo väčšine klinických štúdií tymozínu-α1 (Tα1) sa používala subkutánna (SC) dávka 1,6 mg dvakrát týždenne, zvyčajne 24-52 týždňov. V niektorých štúdiách sa testovala dávka 0,8 mg SC dvakrát týždenne alebo dávka podľa plochy povrchu tela (približne 900 µg/m² SC dvakrát týždenne). Vo vybraných akútnych prípadoch, napríklad pri zlyhaní pečene súvisiacom s HBV, boli hlásené krátke "nakladacie" režimy (denné dávkovanie počas 1 týždňa pred prechodom na dávkovanie dvakrát týždenne).

Pri chronickej hepatitíde B (HBV) sa HBeAg pozitívni aj HBeAg negatívni pacienti zvyčajne liečili dávkou 1,6 mg SC dvakrát týždenne počas 6 až 12 mesiacov; japonská štúdia preukázala lepšiu odpoveď na dávku 1,6 mg ako na dávku 0,8 mg. Pri kombinovanej liečbe s antivírusovými liekmi (napr. entekavir, famciklovir, interferón) sa tiež zvyčajne používala dávka 1,6 mg dvakrát týždenne. Pri cirhóze vyvolanej HBV sa v rozsiahlych štúdiách k štandardnej liečbe nukleozidovými analógmi (t) pridala dávka 1,6 mg subkutánne dvakrát týždenne počas približne 52 týždňov. V prípade akútneho zlyhania pečene spojeného s HBV (ACLF) sa v jednej štúdii podávala dávka 1,6 mg denne počas prvého týždňa a potom dvakrát týždenne do 12. týždňa. Po operácii pečene alebo transkatétrovej chemoembolizácii (TACE) pri hepatocelulárnom karcinóme (HCC) spojenom s HBV sa Tα1 tiež podával v dávke 1,6 mg subkutánne dvakrát týždenne, pričom v niektorých predchádzajúcich štúdiách sa používala dávka 900 µg/m² subkutánne dvakrát týždenne.

Pri chronickej hepatitíde C (HCV) sa Tα1 kombinoval s liečbou na báze interferónu v dávke 1-1,6 mg subkutánne dvakrát týždenne počas 24-48 týždňov; monoterapia v dávke 900 µg/m² dvakrát týždenne počas 6 mesiacov bola neúčinná. Štúdie dávka-odozva preukázali silnejší imunitný účinok pri dávke 3,2 mg subkutánne dvakrát týždenne v porovnaní s dávkou 1,6 mg, ale dávkovacia schéma 1,6 mg zostáva najčastejšie používanou.

Praktické závery

V prípade hepatitídy B a C je najčastejšie používanou a najlepšie preskúmanou schémou dávka 1,6 mg subkutánne dvakrát týždenne počas 24 až 52 týždňov. Úpravy závisia od stavu pacienta:

• Denne počas 1 týždňa a potom dvakrát týždenne pri ťažkom zlyhaní pečene súvisiacom s HBV (ACLF).
• Krátke cykly dvakrát týždenne po TACE pri rakovine pečene.
• Dávkovanie na základe plochy povrchu tela (~900 µg/m²) v starších štúdiách.

Vo všeobecnosti je 1,6 mg dvakrát týždenne štandardným základom pre väčšinu klinických aplikácií.

Zrieknutie sa zodpovednosti

Tento článok bol napísaný na vzdelávacie účely a jeho cieľom je zvýšiť povedomie o diskutovanej látke. Je dôležité poznamenať, že článok sa týka látky všeobecne - nie je to opis konkrétneho výrobku (chemického činidla). Nenavrhujeme používanie chemických činidiel na ľuďoch - to je zákonom zakázané, aby sa výrobok mohol používať na liečbu, musí byť registrovaný ako liek. Informácie obsiahnuté v texte sú založené na dostupnom vedeckom výskume a nie sú určené ako lekárske rady alebo na podporu samoliečby. Čitateľ by mal všetky rozhodnutia týkajúce sa zdravia a liečby konzultovať s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

Odkazy

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. a Chen, J. H. (2020). Klinická účinnosť a nežiaduce účinky kombinovanej liečby entekavirom a tymozínom alfa-1 v porovnaní s monoterapiou entekavirom pri cirhóze súvisiacej s HBV: systematický prehľad a metaanalýza. BMC Gastroenterology, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. a You, H. (2018). Kombinácia entekaviru s tymozínom alfa-1 pri kompenzovanej cirhóze súvisiacej s HBV: prospektívna, multicentrická, randomizovaná otvorená štúdia. Odborné stanovisko k biologickej liečbe, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. a Rizzetto, M. (2012). Tymozín alfa-1 s peginterferónom alfa-2a/ribavirínom v liečbe chronickej hepatitídy C necitlivej na IFN/ribavirín: úloha adjuvanciá? Journal of Viral Hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. a Suwanagool, P. (2001). Kombinovaná liečba interferónom alfa-2a a tymozínom alfa 1 pri chronickej hepatitíde C: výsledky po 48 týždňoch liečby. Journal of the Medical Association of Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Kombinovaná liečba tymalfascínom (tymozín alfa-1) a peginterferónom alfa-2a u pacientov s chronickou hepatitídou C, ktorí nereagovali na štandardnú liečbu. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. a Zignego, A. L. (1998). Kombinovaná liečba interferónom a tymozínom u predtým neliečených pacientov s chronickou hepatitídou C: predbežné výsledky. Pečeň, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosin alfa 1 v kombinácii s interferónom alfa u predtým neliečených pacientov s chronickou hepatitídou C: výsledky randomizovanej kontrolovanej pilotnej štúdie. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. a Uribe, M. (2008). Účinnosť trojitej liečby tymalfascínom, peginterferónom alfa-2a a ribavirínom pri liečbe španielskych pacientov s chronickou hepatitídou C, ktorí nereagujú na liečbu. Annals of Hepatology, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. a Goodman, Z. D. (1998). Kombinovaná liečba tymozínom alfa1 a interferónom na liečbu chronickej hepatitídy C: randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia. Hepatológia, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. a Uribe, M. (2004). Trojkombinácia tymalfascínu, peginterferónu alfa-2a a ribavirínu u pacientov s chronickou hepatitídou C, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba interferónom a ribavirínom: 24-týždňové priebežné výsledky pilotnej štúdie. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. a Wu, R. X. (2006). Účinnosť tymozínu alfa-1 a interferónu alfa pri liečbe chronickej hepatitídy B: randomizovaná kontrolovaná štúdia. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. a Yuceyar, H. (2003). Dlhodobé výsledky kombinovanej liečby tymozínom alfa 1 a interferónom alfa-2b u pacientov s chronickou hepatitídou B bez antigénu HBeAg. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. a Niu, J. Q. (2010). Účinky tymozínu-α1 na syntézu cytokínov buniek T helper 1 a T helper 2 u pacientov s chronickou hepatitídou B s pozitívnym testom na antigén e vírusu hepatitídy B. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. a Garaci, E. (1996). Liečba chronickej hepatitídy B kombináciou nízkych dávok lymfoblastického interferónu a tymozínu alfa 1. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. a Wu, R. X. (2005). Randomizovaná kontrolovaná klinická štúdia porovnávajúca tymozín alfa-1 s interferónom alfa u pacientov s chronickou hepatitídou B bez HBeAg v Číne. Journal of the Chinese Medical Association, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. a Huang, P. (2008). Porovnanie účinnosti tymozínu alfa-1 a interferónu alfa pri liečbe chronickej hepatitídy B: metaanalýza. Antivírusový výskum, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. a Shi, T. D. (2011). [Liečba interferónom a tymozínom alfa-1 v porovnaní s monoterapiou interferónom pri HBeAg pozitívnej chronickej hepatitíde B: metaanalýza]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. a Martins, E. B. (2005). Účinnosť a bezpečnosť tymozínu alfa-1 u japonských pacientov s chronickou hepatitídou B; výsledky randomizovanej klinickej štúdie. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. a Das, H. S. (2002). Thymosin alfa v liečbe chronickej hepatitídy B: nekontrolovaná otvorená štúdia. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Liečba chronickej hepatitídy B tymozínom: pilotná placebom kontrolovaná štúdia. Hepatológia, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. a Ishaque, S. M. (2006). Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia tymozínu alfa-1 a lymfoblastického interferónu v liečbe HBeAg pozitívnej chronickej hepatitídy B. Antivírusová terapia, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. a Yan, S. M. (2001). Randomizované kontrolované klinické skúšanie liečby tymozínom-α1 oproti interferónu-α u pacientov s hepatitídou B. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. a Kumada, H. (2003). Pilotná štúdia liečby tymozínom alfa-1 u pacientov s chronickou hepatitídou B. Interná medicína, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. a Vaillant, A. (2016). Bezpečnosť a účinnosť polymérov nukleových kyselín v monoterapii a v kombinácii s imunoterapiou u predtým neliečených bangladéšskych pacientov s chronickou hepatitídou B HBeAg+ . PLoS One, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. a Gasbarrini, G. (1996). Randomizovaná kontrolovaná štúdia porovnávajúca liečbu tymozínom alfa-1 s liečbou interferónom alfa u pacientov s chronickou hepatitídou B s protilátkami proti antigénu e vírusu hepatitídy B a DNA vírusu hepatitídy B. Hepatológia, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. a Lam, S.-K. (2002). Kombinovaná liečba tymozínom alfa-1 a famciklovirom aktivuje T-bunkové odpovede u pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B vo fáze imunitnej tolerancie. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. a Liaw, Y.-F. (2006). Genotyp B vírusu hepatitídy B je spojený s lepšou odpoveďou na liečbu tymozínom alfa1 ako genotyp C. Journal of Viral Hepatitis, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. a Sheen, I. S. (1998). Účinnosť tymozínu alfa1 u pacientov s chronickou hepatitídou B: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Hepatológia, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. a Wang, P. (2006). Antivírusová liečba lamivudínom a tymozínom alfa1 pri hepatocelulárnom karcinóme koexistujúcom s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B. Hepatogastroenterológia, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. a Wang, P. (2005). Antivírusová liečba lamivudínom a tymozínom je nápomocná pri prevencii recidívy hepatocelulárneho karcinómu s koexistujúcou aktívnou hepatitídou B. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. a Ji, J. S. (2017). [Účinky transkatétrovej arteriálnej chemoembolizácie v kombinácii s tymozínom alfa 1 na autofágiu imunitných buniek pri pokročilom hepatocelulárnom karcinóme]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. a Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-tymozín a transkatétrová arteriálna chemoembolizácia u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom: predbežné skúsenosti. Hepatogastroenterológia, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. a Lin, B. L. (2022). Bezpečnosť a účinnosť tymozínu α1 v liečbe akútneho zlyhania pečene spôsobeného vírusom hepatitídy B: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/