Тимозин α1 при чернодробни заболявания: резултати при хепатит, цироза, хепатоцелуларен карцином и чернодробна недостатъчност

Описание на потенциалните ефекти на тимозин α1 въз основа на литературни данни. (Това не е описание на продукта, отказ от отговорност в долната част на страницата)

Тимозин α1 (Tα1) е пептид, състоящ се от 28 аминокиселини, който отдавна се използва безопасно и има добре познато имуномодулиращо действие. Тимозин α1 при чернодробни заболявания е предмет на многобройни проучвания, свързани с хроничен вирусен хепатит тип Б и С, чернодробна цироза, хепатоцелуларен карцином (HCC) и остра чернодробна недостатъчност. Важно е да се отбележи, че тя е одобрена в 35 развиващи се страни за лечение на хроничен вирусен хепатит тип Б и С, като е доказала своето признато антивирусно действие и подпомагане на имунната система. 

При хепатит В и С (HBV/HCV) рандомизираните проучвания и мета-анализите показват, че добавянето на Тα1 може да подобри вирусологичния и биохимичния отговор по време на лечението, особено когато се комбинира със стандартно лечение. Освен това няколко проучвания показват, че Тα1 може да помогне за поддържане на вирусния контрол след лечението, като същевременно се понася по-добре от самия интерферон. Tα1 е тестван заедно с режими, базирани на интерферон, при които намалява рецидивите и подобрява вирусологичния отговор в края на лечението или поддържания вирусологичен отговор при някои трудни за лечение пациенти. При цироза, свързана с HBV, комбинацията на Tα1 с нуклеозидни аналози като ентекавир изглежда безопасна, може да ускори ранното инхибиране на вирусната репликация и може леко да намали краткосрочния риск от HCC, въпреки че дългосрочните резултати често съответстват на самостоятелната антивирусна терапия.

В допълнение към хроничния хепатит, Tα1 е изследван като помощно средство и при HCC и ACLF. Ранните клинични проучвания показват, че прилагането на Tα1 в периоперативния период или по време на артериална химиоемболизация (TACE) може да ускори ранното възстановяване на имунната система и да забави рецидивите на тумора или да подобри преживяемостта. Освен това свързаната с HBV Tα1 ACLF е свързана с по-висока преживяемост без присадки и по-малко инфекции. Важно е да се отбележи, че резултатите по отношение на безопасността остават благоприятни при всички условия. Като цяло доказателствата сочат, че Tα1 е като цяло добре поносим имунен усилвател, който, когато се комбинира със стандартна терапия, може да засили или стабилизира антивирусните и антитуморните ефекти. Ползите от него обаче варират в зависимост от стадия на заболяването, режима на лечение и продължителността на проследяване.

Тимозин α1 при чернодробни заболявания, свързани с цироза

Тимозин α1 (Тα1) е пептид за повишаване на имунната защита, който понякога се комбинира с антивирусното лекарство ентекавир (ETV) за лечение на цироза, свързана с хепатит В. В обобщен анализ на седем рандомизирани проучвания, включващи 1144 пациенти, Peng et al (2020) установяват, че добавянето на Tα1 към ETV подобрява няколко ранни резултата от лечението: повече пациенти постигат пълен клиничен отговор, повече имат неоткриваеми нива на HBV ДНК след 24 седмици и повече постигат загуба на HBeAg на този етап. При продължаване на терапията до 48-52 седмици обаче разликите във вирусологичните резултати намаляват, а загубата на HBsAg остава сходна и в двете групи. Известно подобрение на чернодробните функционални тестове и на показателите за фиброза е наблюдавано при комбинираната терапия, въпреки че размерът на ползата варира между отделните проучвания. Важно е да се отбележи, че нежеланите ефекти са се проявявали по-рядко при комбинацията ETV + Tα1, отколкото само при ETV, което показва добра поносимост. Като цяло тези резултати предполагат по-бързо ранно инхибиране на вирусната репликация и потенциална полза за здравето на черния дроб, но остава несигурно дали тези краткосрочни ползи се превръщат в ясни дългосрочни клинични ползи [1].

Допълнителни доказателства идват от голямо многоцентрово проучване на Wu et al (2018) при пациенти с компенсирана цироза. В него се сравнява монотерапия с ETV в комбинация с Tα1 (1,6 mg, прилагани подкожно два пъти седмично в продължение на 52 седмици). За средния период на проследяване от 38,2 месеца комбинираният изход от декомпенсация на чернодробната функция, хепатоцелуларен карцином (HCC) или смърт е бил сходен и в двете групи. На една година от терапията с Tα1 честотата на HCC е била малко по-ниска в комбинираната група (1,7% спрямо 2,1%) и в тази група не са докладвани нови случаи на HCC между 39-та и 77-ма седмица, което предполага потенциален защитен ефект. На 104-та седмица резултатите за вирусна супресия, кръвни биомаркери и чернодробна функция са сравними в двете групи на лечение. Безопасността е била благоприятна и двата режима са се понасяли добре. Като цяло Tα1 в комбинация с ETV изглежда безопасен и може леко да намали риска от HCC в близко бъдеще [2].

Тимозин α1 (Тα1) и лечение на хепатит С

Добавянето на тимозин α1 (Тα1) към стандартното лечение на хепатит С може да намали риска от рецидив и да подпомогне поддържането на вирусологичния отговор при пациенти, при които предишното лечение е било неуспешно. Ciancio и съавтори (2012 г.) провеждат голямо рандомизирано контролирано проучване, включващо 552 участници, които не са успели да отговорят на предишни схеми на антивирусно лечение. Пациентите са получавали Тα1 1,6 mg подкожно два пъти седмично заедно със стандартен пегинтерферон алфа-2а и рибавирин в продължение на 48 седмици. В общия анализ дългосрочното вирусно изчистване - измерено като траен вирусологичен отговор (SVR) - е сходно в групата с Tα1 и контролната група (12,7% срещу 10,5%; p = 0,407). Въпреки това сред пациентите, които са завършили пълния курс на лечение, процентът на SVR е значително по-висок при Tα1 (41,0% спрямо 26,3%; p = 0,048). Важно е да се отбележи, че това означава, че макар Тα1 да не ускорява ранното вирусно изчистване, той изглежда спомага за поддържане на вирусната супресия и намалява риска от рецидив след терапията. Страничните ефекти са сравними и в двете групи, което показва, че добавянето на Тα1 е безопасно и се понася добре [3].

В друго проучване комбинацията на Тα1 с интерферон показва по-обещаващи резултати. В отворено проучване с продължителност 52 седмици Kullavanuaya и съавтори (2001 г.) лекуват 12 пациенти с интерферон алфа-2а (3 милиона единици три пъти седмично) в комбинация с Тα1 (1,6 mg два пъти седмично). На 24-ата седмица една трета (33,3%) от пациентите не са били засегнати от вируса, а 41,7% са имали нормални нива на чернодробните ензими. На 48-ата седмица почти половината от пациентите (45,5%) са постигнали едновременно елиминиране на вируса и нормализиране на нивата на ALT. Интересно е, че четирима от петима пациенти, които никога преди това не са били лекувани, са постигнали пълен отговор, докато при лекуваните преди това пациенти ползата е била по-малка. Лабораторните резултати (AST, ALT и HCV РНК) са намалели значително в сравнение с изходните стойности (p < 0,05). Страничните ефекти са били предимно леки, като например мускулна болка и леко изтъняване на косата. Тези резултати предполагат, че Тα1 може да подобри терапията с интерферон, особено при нелекувани преди това пациенти, въпреки че е необходимо по-дълго проследяване [4]. Освен това ранните рандомизирани проучвания също предполагат, че добавянето на тималфасцин (друго име на Тα1) към пегинтерферон може да помогне на пациенти, при които предишното лечение е било неуспешно. Rustgi (2004 г.) обобщава рандомизирано проучване, в което предварителните резултати са в полза на комбинацията с пегинтерферон пред тази само с пегинтерферон и показват приемлив профил на безопасност [5]. Въз основа на тези резултати Тα1 в комбинация с терапия, базирана на интерферон, може да намали риска от рецидив и да подобри отговора в края на лечението при някои пациенти с хепатит С, особено при тези, които са трудни за лечение.

Освен това проучванията показват, че добавянето на тимозин-α1 (Tα1) може да подобри ранния отговор на лечението, въпреки че дългосрочните нива на излекуване не винаги се подобряват. Moscarella и съавтори (1998 г.) изследват пациенти, които никога преди това не са получавали лечение. На едната група са давани интерферон-α2b (3 милиона единици, три пъти седмично) плюс Tα1 (1 mg, два пъти седмично) в продължение на шест месеца. Другата група е получавала само интерферон. В края на лечението групата, получавала Тα1, е имала по-добри ранни резултати. При повече пациенти е наблюдавано подобрение на чернодробните ензимни тестове (ALT) и изчистването на РНК на вируса на хепатит С (р < 0,05). Въпреки това, след проследяване на пациентите в продължение на още 12 месеца, дългосрочните нива на излекуване са били само малко по-високи за Tα1 [6]. По-нататъшният анализ не показва ясна полза при пациентите с HCV-1b, но пациентите с HCV-2c изглежда са реагирали по-добре на лечението. Лечението е било добре понасяно и не са наблюдавани неочаквани странични ефекти. В други проучвания са тествани по-кратки режими на лечение с Тα1. Andreone и съавтори (2004 г.) провеждат пилотно проучване с нелекувани пациенти, като използват интерферон-α2b със или без Тα1 (900 µg/m², два пъти седмично) в продължение на шест месеца, а след това наблюдават пациентите в продължение на още шест месеца. Добавянето на Tα1 значително увеличава броя на пациентите, при които вирусът е елиминиран до края на лечението (p = 0,03). Въпреки това, шест месеца след края на терапията не е имало значителна разлика в трайното излекуване или подобрението на чернодробните ензими между групите. И двете лекарства са се понасяли добре [7]. Авторите предполагат, че за превръщането на ранната полза в трайно излекуване може да са необходими по-високи дози Тα1, по-продължителна употреба или комбинация с пегилирани интерферони.

При трудни за лечение пациенти, особено тези с инфекция от генотип 1, тройната терапия, включваща тималфасцин (форма Тα1), показва по-обещаващи дългосрочни резултати. Poo и съавтори (2008 г.) лекуват 40 пациенти от латиноамерикански произход, които не са отговорили на предишно лечение. Пациентите са получавали тималфасцин (1,6 mg два пъти седмично), пегинтерферон-α2а (180 μg седмично) и рибавирин (800-1000 mg/ден) в продължение на 48 седмици и са били проследявани до 72-ра седмица. Ранен вирусологичен отговор е настъпил при 52,51 пациенти сTP21T на 12-та седмица и при 501 пациенти сTP21T на 24-та седмица. В края на лечението 52,6% пациенти (съгласно протокола) са изхвърлили вируса си и са подобрили нивата на чернодробните ензими. Важно е да се отбележи, че 21,1% са постигнали траен вирусологичен отговор (SVR) на 72-ра седмица, включително 23,5% пациенти с генотип 1. Някои пациенти са се нуждаели от коригиране на дозата на пегинтерферон или рибавирин, но само тималфазинът се е понасял добре [8]. Ранните контролирани проучвания също потвърждават, че Тα1 засилва чернодробните и вирусните ефекти на интерферона, въпреки че дългосрочният му ефект остава умерен. Шърман и съавтори (1998 г.) провеждат рандомизирано, двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване, сравняващо Тα1 (1,6 mg два пъти седмично) в комбинация с интерферон-α (3 милиона единици три пъти седмично) със самостоятелен интерферон или плацебо. Комбинацията е подобрила нормализирането на чернодробните ензими (37,1% спрямо 16,2%), вирусния клирънс (37,1% спрямо 18,9%) и здравето на чернодробната тъкан (по-голямо намаление на индекса на хистологичната активност). Нивата на вируса намаляват значително на 8, 16 и 24-та седмица само в групата Тα1. Въпреки това броят на пациентите с трайно възстановяване след терапията остава малък (14,2% спрямо 8,1%). Безопасността е била добра, като не са докладвани неочаквани нежелани събития [9].

Освен това тималфасцинът (друго име на тимозин α1, Тα1) в комбинация с пегинтерферон и рибавирин може да помогне за по-бързото намаляване на нивата на вируса при хора с труден за лечение хепатит С. В 24-седмично пилотно проучване Poo и съавтори (2004 г.) подлагат 23 пациенти, при които предишната терапия е била неуспешна, на тройна терапия с пегинтерферон α-2а, рибавирин и тималфасцин. На 12-ата седмица 60,81 пациенти сTP21T показват намаляване на вирусния титър, а на 24-ата седмица 47,81 пациенти сTP21T запазват този отговор. Лечението като цяло е било безопасно и добре понасяно. Тези предварителни резултати предполагат, че тималфасцинът може да засили антивирусната активност по време на лечението при трудно лечими случаи на хепатит С, въпреки че все още са необходими по-големи и по-дълги проучвания, за да се потвърди трайната полза [10].

Тимозин α1 (Тα1) и лечение на хепатит В

Шестмесечното лечение с тимозин α1 (Тα1) може да осигури по-трайно подобрение след лечението, отколкото интерферонът, въпреки че общата степен на отговор остава умерена. You et al (2006 г.) провеждат рандомизирано контролирано проучване, включващо 62 пациенти, които са положителни за антиген e на вируса на хепатит В (HBeAg) и HBV ДНК. Участниците са получавали Тα1 в доза 1,6 mg два пъти седмично или интерферон α в продължение на шест месеца, като резултатите са сравнени и с контролна група без историческо лечение. В края на терапията пълният отговор, дефиниран като нормализиране на ALT заедно със загуба на HBV ДНК и HBeAg, е 31,0% с Tα1 и 45,5% с интерферон (разликата не е статистически значима). Въпреки това, след шест месеца проследяване, общият отговор се е увеличил до 48,3% в групата с Tα1 в сравнение с 27,3% в групата с интерферон (все още не статистически значимо). Устойчивото подобрение на ALT и HBV ДНК е почти три пъти по-вероятно при Tα1. И Tα1, и интерферонът се представят по-добре от нелекуваната контролна група. Важно е да се отбележи, че Тα1 се понася добре и не са докладвани странични ефекти, докато интерферонът предизвиква типични грипоподобни симптоми и други очаквани странични ефекти. Тези резултати предполагат, че Tα1 може да спомогне за запазване на дългосрочните ползи след лечението, въпреки че може да е необходима комбинирана терапия за увеличаване на общия процент на отговор [11].

Заслужава да се отбележи, че комбинацията от тимозин α1 (Тα1) с интерферон дава значително по-добри дългосрочни резултати по отношение на вирусна супресия и нормализиране на чернодробните ензими, отколкото само интерферон или интерферон в комбинация с ламивудин при HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В. Saruc и съавтори (2003 г.) провеждат проучване с 52 пациенти, разделени на три групи за лечение: Тα1 в комбинация с интерферон-α2b, последвано от поддържащо лечение с интерферон, самостоятелно лечение с интерферон или интерферон в комбинация с ламивудин, последвано от поддържащо лечение с ламивудин. При 12-месечно проследяване устойчивият отговор, определен като нормализиране на ALT с потискане на HBV ДНК, е 70,3% в групата на Тα1 плюс интерферон, в сравнение с 20,0% само с интерферон и 26,6% с интерферон в комбинация с ламивудин (p = 0,036). След 18 месеца проследяване устойчивият отговор остава висок - 71,4% за Tα1 в комбинация с интерферон, но рязко намалява до 10% и 20% в другите групи (p = 0,0003). Комбинацията Tα1 се понася добре и не са докладвани неочаквани проблеми с безопасността [12]. Като цяло използването на Тα1 в комбинация с интерферон осигурява значително по-силен и по-дълъг контрол на вируса и чернодробните ензими при HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В с благоприятен профил на безопасност.

Тимозин α1 (Тα1) може да помогне за рестартиране на антивирусната защита на организма при HBeAg-позитивни пациенти с хепатит В чрез засилване на важни имунни сигнали. В рандомизирано проучване Jiang et al (2010 г.) разпределя 25 пациенти в групи, получаващи 1,6 mg или 3,2 mg рекомбинантен Tα1 в продължение на 52 седмици. С течение на времето Tα1 повишава нивата на ключови цитокини, включително IFN-γ, IL-2, TNF-α и IL-4. Той също така увеличава броя на имунните клетки, произвеждащи тези защитни сигнали, като често възстановява, а понякога надхвърля нивата, наблюдавани при здрави хора. По-високата доза от 3,2 mg предизвиква по-силен имунен отговор от дозата от 1,6 mg [13]. Тези резултати показват, че Тα1 засилва антивирусния имунитет по дозозависим начин, което го прави обещаваща имунна терапия за хроничен HBV. Освен това използването на ниски дози интерферон заедно с Тα1 помага и на пациенти, при които терапията с интерферон преди това е била неуспешна, като показва подобрен вирусен контрол, подобрение на чернодробните ензими и регенерация на тъканите. Rasi и съавтори (1996 г.) лекуват 15 пациенти с хронична HBV ДНК-положителна инфекция, включително 11, които преди това не са успели да реагират на интерферон. Схемата на лечение е започнала с Тα1 (1 mg дневно в продължение на четири дни), комбиниран с лимфобластен интерферон-α в ниска доза (3 MU), последван от прилагане на Тα1 и интерферон два пъти седмично в продължение на 25 седмици. При общо 60% (9/15) пациенти се наблюдава елиминиране на HBV ДНК и нормализиране на нивата на чернодробните ензими (ALT). Сред пациентите, които преди това не са отговорили на лечението, 55% се подобряват, а шестима пациенти напълно губят HBsAg. Биопсията също показа подобрение в чернодробната тъкан (по-нисък индекс на Кнодел). Лечението е било добре понасяно без неочаквани проблеми с безопасността [14]. Тези резултати предполагат, че добавянето на Тα1 към ниски дози интерферон може да спомогне за постигане на отговор при трудно лечими случаи на HBV.

В сравнение с интерферон-α тимозин α1 (Tα1) може да осигури по-дълъг вирусен контрол след терапията и по-добра поносимост. You et al (2005) разпределя на случаен принцип 56 пациенти с положителен анти-HBe и положителна HBV ДНК в група, получаваща Tα1 (1,6 mg два пъти седмично) или интерферон-α в продължение на шест месеца, и сравнява двете групи с 30 нелекувани пациенти. В края на лечението общият отговор, дефиниран като нормализиране на ALT и загуба на HBV ДНК, е 30,8% с Tα1 и 46,7% с интерферон (статистически незначима разлика). Шест месеца по-късно ситуацията се е променила: 42,3% от пациентите, лекувани с Tα1, са поддържали пълен отговор в сравнение с 23,3% от пациентите, лекувани с интерферон. И двете групи са се представили по-добре от нелекуваната контролна група (3,3%, p < 0,0001). Важно е да се отбележи, че забавените вирусни отговори са били значително по-чести при Тα1 (42,9% спрямо 0% при интерферон). Пациентите, лекувани с интерферон, са имали повече рецидиви, докато Тα1 се е понасял по-добре [15]. Накратко, Tα1 осигурява по-дълъг вирусен контрол след терапията и причинява по-малко странични ефекти. В редица рандомизирани изпитвания тимозин α1 (Tα1) не превъзхожда интерферона по време на активното лечение, но постига по-добри резултати след терапията, особено при HBeAg-отрицателен хепатит В. Yang и съавтори (2008 г.) провеждат мета-анализ на четири рандомизирани контролирани проучвания (n = 199), сравняващи Tα1 с интерферон-α. След шестмесечно лечение не са установени значителни разлики между двете лекарства по отношение на вирусния, биохимичния или кумулативния отговор. Въпреки това при шестмесечно проследяване Tα1 осигурява по-голяма вероятност за трайна вирусна супресия (OR 3,71), нормализиране на чернодробните ензими (OR 3,12) и пълен отговор (OR 2,69) в сравнение с интерферона. Тъй като в повечето от включените проучвания са участвали HBeAg-отрицателни пациенти, тази полза изглежда е най-силна в тази група [16]. Тези резултати показват, че Тα1 изглежда насърчава устойчивия контрол на вируса след терапията, което го прави ценна възможност за дългосрочна имунотерапия на хроничния HBV.

Освен това тимозин α1 (Тα1) в комбинация с интерферон може да подобри краткосрочните и дългосрочните резултати при HBeAg-позитивни пациенти с хепатит В, без да увеличава страничните ефекти. Mao и Shi (2011) анализират седем рандомизирани проучвания, включващи 535 пациенти. Те установяват, че Tα1 в комбинация с интерферон постига по-добри резултати от интерферон самостоятелно в края на терапията и по време на проследяването. Повече пациенти, използвали комбинацията, са станали HBV-DNA отрицателни (54,9% спрямо 36,3% в края на лечението; 58,6% спрямо 30,7% по време на проследяването). Нормализирането на ALT също е по-високо (74,5% спрямо 60,9% в края на лечението; 74,0% спрямо 55,6% по време на проследяването). Загубата на HBeAg (56,9% спрямо 36,7% в края на лечението; 62,2% спрямо 33,2% по време на проследяването) и сероконверсията (40,1% спрямо 29,0% в края на лечението; 47,0% спрямо 29,5% по време на проследяването) са се случвали по-често при Tα1. Освен това загубата на HBsAg по време на проследяването е била по-голяма при Tα1 (9,8% спрямо 3,7%). Важно е да се отбележи, че безопасността е била сходна и при двете групи. Като цяло тази комбинация е осигурила по-силно и по-трайно подобрение на вируса, чернодробните ензими и имунните маркери [17].

Само тимозин α1 (Тα1) също може да помогне на пациенти с хроничен хепатит В, а по-високите дози изглежда са особено полезни за тези с напреднала чернодробна фиброза. Iino et al (2005) разпределя на случаен принцип 316 японски пациенти в група, получаваща Тα1 в доза 0,8 mg или 1,6 mg два пъти седмично в продължение на 24 седмици, след което ги проследява в продължение на 12 месеца. В края на терапията нивата на А1ТР20Т се нормализират при приблизително 361 пациенти с А1ТР21Т, получаващи по-високата доза от 1,6 mg, при сходни показатели при дозата от 0,8 mg. Клирънсът на HBV ДНК е достигнал приблизително 30% в теста за bDNA и 15% в теста за TMA, докато HBeAg е бил изчистен при 22,8% пациенти. Интересно е, че пациентите с по-тежка чернодробна фиброза са реагирали по-добре на по-високата доза от 1,6 mg. Страничните ефекти са били леки и сравними и при двете дози. Тези резултати показват, че Тα1 осигурява значително чернодробно и вирусно подобрение с добър профил на безопасност и че по-високите дози могат да бъдат от полза за пациентите с напреднало заболяване [18]. В ежедневната клинична практика тимозин α1 (Тα1) изглежда безопасен и може да осигури умерена, но устойчива полза, дори за пациенти, при които терапията с интерферон е неуспешна. Amarapurkar и Das (2002 г.) изследват 20 пациенти от Индия, 15 с хроничен хепатит и петима с цироза. Всички са получавали Тα1 в доза от 1,6 mg два пъти седмично в продължение на шест месеца. В края на лечението четирима пациенти са отговорили на терапията; още двама са постигнали забавен отговор в рамките на шест месеца след края на терапията; един пациент е имал рецидив след една година. Като цяло трайният отговор е 25% (5/20). Въпреки че при нито един пациент не е настъпило отпадане на HBsAg, нивата на ALT са намалели значително и са останали на подобрени нива след една година. Не са наблюдавани сериозни странични ефекти. Въпреки че ефикасността е била умерена, Тα1 е показал добра безопасност и е осигурил стабилно подобрение на чернодробния статус, дори при пациенти, които не са отговорили на интерферон [19].

Ранните плацебо-контролирани проучвания също потвърждават потенциала на тимозин α1 (Тα1) за възстановяване на имунния контрол и насърчаване на дългосрочна ремисия. Mutchnick и съавтори (1991 г.) разпределят на случаен принцип 12 пациенти с хроничен HBV да получават тимозин (фракция 5 или Тα1) или плацебо два пъти седмично в продължение на шест месеца. След една година пациентите, лекувани с тимозин, показват по-голямо подобрение в ALT и значително по-голям клирънс на HBV-ДНК (86% [6/7] спрямо 20% [1/5], p < 0,04). Чернодробните биопсии показаха намаляване на репликативната HBV ДНК (1/7 спрямо 4/5, p < 0,04). Имунната активност също се е подобрила, като се е увеличил броят на лимфоцитите, CD3/CD4 клетките и производството на интерферон-γ. Ползите са се запазили средно 26 месеца и не са наблюдавани значителни странични ефекти. Тези резултати показват, че тимозинът може да засили антивирусния имунитет, да намали вирусната репликация и да поддържа дългосрочна ремисия, без да нарушава безопасността [20].

Тимозин α1 (Тα1) в комбинация с интерферон може да увеличи загубата на антиген e на вируса на хепатит В (HBeAg), но общата полза, надхвърляща ползата само от интерферон, остава неясна. Lim и съавтори (2006 г.) провеждат двойно сляпо проучване, включващо 98 HBeAg-позитивни пациенти без предшестващо лечение. Всички участници са получили интерферон; половината от тях са получавали и Тα1 (1,6 mg три пъти седмично) в продължение на 24 седмици. На 72-та седмица загубата на HBeAg е по-голяма при комбинацията (45,8% спрямо 28,0%). Тази разлика обаче (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) не достига статистическа значимост. Други резултати - включително HBeAg сероконверсия, нормализиране на ALT, изчистване на HBV ДНК и чернодробна хистология - са сходни и в двете групи. Режимът на лечение е бил добре поносим. В заключение, Tα1 показва благоприятна тенденция за загуба на HBeAg, но не показва значително общо предимство [21]. Tα1 може също така да благоприятства по-дълъг вирусен контрол и по-добро подобрение на лабораторните резултати в сравнение с интерферона, като има по-малко странични ефекти. You et al (2001) разпределя на случаен принцип 81 пациенти с хроничен хепатит В да получават Tα1 (1,6 mg два пъти седмично в продължение на шест месеца), интерферон-α (стандартна шестмесечна схема) или контролна група без историческо лечение. В края на лечението клирънсът на HBV ДНК е бил 55,6% за Tα1, 66,7% за интерферон и 6,7% при липса на лечение. След шестмесечно проследяване групата с Tα1 показа по-нататъшно подобрение и клирънсът на HBV ДНК се увеличи до 72,2%, като надмина интерферонната (39,4%) и контролната група (6,7%). Сероконверсията на HBeAg след периода на наблюдение е 55,6% за Tα1, 27,3% за интерферон и 3,3% в контролната група. Нормализирането на ALT достигна 61,1% за Tα1, 30,3% за интерферон и 10% в контролната група. Пълният отговор (нормализиране на ALT и загуба на HBV ДНК и HBeAg) също е по-висок при Tα1 (55,6%), отколкото при интерферон (27,3%). Tα1 е причинил само лек дискомфорт на мястото на инжектиране, докато интерферонът е предизвикал грипоподобни симптоми. Като цяло Tα1 осигурява по-силен и по-дълготраен отговор с по-добра поносимост [22].

Кратките цикли на лечение с тимозин α1 (Тα1) могат да помогнат на някои пациенти с хепатит В, особено на тези с по-нисък начален вирусен титър или преходно повишаване на ALT по време на лечението. Arase и съавтори (2003 г.) провеждат рандомизирано пилотно проучване с 16 пациенти. Те сравняват две стратегии за дозиране: 0,8 mg срещу 1,6 mg Tα1 (прилагани интензивно в продължение на две седмици, след което два пъти седмично в продължение на до 24 седмици). След 24 месеца 37,5% са постигнали пълен отговор (изчистване на HBeAg, отрицателна HBV ДНК и нормализиране на ALT). Пациентите, при които по време на терапията е имало временно повишаване на ALT над 300 IU/l, са имали по-голяма вероятност да постигнат отговор (p = 0,0029). Пациентите, които са започнали лечението с по-ниски нива на HBV ДНК (<100 Meq/ml), също са имали по-добри резултати (p = 0,0063). Не е установена значителна разлика между двете дози Тα1 (p = 0,608). Лечението е било добре понасяно. Тези резултати предполагат, че Тα1 може да е най-ефективен при пациенти с определен базов профил и имунна активност по време на терапията [23]. 

Полимерите на нуклеиновата киселина (NAPs) могат значително да инхибират вируса на хепатит В и може да действат още по-добре в комбинация с тимозин α1 (Tα1). Al-Mahtab et al (2016) публикува резултатите от две проучвания при HBeAg-позитивни, нелекувани преди това пациенти. Монотерапията с REP-2055 (n = 8) и REP-2139-Ca (n = 12) значително намалява нивата на повърхностния антиген на вируса на хепатит B (HBsAg) с 2-7 log и HBV ДНК с 3-9 log, като същевременно предизвиква образуване на анти-HBs антитела (10-1712 mIU/ml). Впоследствие девет пациенти са получили краткосрочна имунна терапия с пегилиран интерферон или Тα1. След добавянето на тези имунологични средства 8 от 9 пациенти са загубили HBsAg и при всички е имало силно увеличение на анти-HBs антителата преди края на лечението. Продължителността на лечението е различна: при някои много ниски нива на HBV ДНК се запазват в продължение на 52-290 седмици, докато при други се наблюдава рецидив в рамките на 12-123 седмици. REP-2139-Ca се понася по-добре от REP-2055, въпреки че са докладвани странични ефекти като косопад, затруднено преглъщане и промени във вкуса. В обобщение, тези резултати показват, че NAPs предизвикват значително намаляване на нивата на вирусните протеини и ДНК, а комбинирането им с Тα1 или пегилиран интерферон допълнително подобрява елиминирането на HBsAg и отговора на антителата [24]. 

Освен това тимозин α1 (Тα1) може да се сравни с краткосрочните ефекти на интерферона и може да поддържа ефекта по-дълго, като предизвиква по-малко странични ефекти. Andreone и съавтори (1996 г.) разпределят на случаен принцип 33 пациенти с хроничен хепатит В с HBe антиген и HBV-ДНК в група, получаваща Tα1 или интерферон-α (IFN-α) в продължение на шест месеца. Контролната група е съставена от петнадесет нелекувани пациенти. В края на терапията общият отговор, определен като нормални нива на ALT и загуба на HBV-ДНК, е 29,4% за Tα1 и 43,8% за IFN-α. След шестмесечно проследяване персистирането е по-благоприятно за Tα1, където 41,2% пациенти поддържат пълен отговор в сравнение с 25% за IFN-α. И двете активни лекарства са постигнали по-добри резултати от липсата на терапия. Страничните ефекти също се различават: IFN-α причинява типични грипоподобни симптоми, докато Tα1 се понася добре, като причинява само лек дискомфорт на мястото на инжектиране. Въз основа на резултатите Tα1 осигурява по-безопасно лечение и по-траен контрол след лечението [25]. Освен това използването на тимозин α1 (Tα1) заедно с фамцикловир може да помогне на пациентите с имунна толерантност да постигнат имунен контрол. Lau и съавтори (2002 г.) разпределят на случаен принцип 96 HBeAg-позитивни пациенти във фаза на имунна толерантност в група, получаваща Tα1 заедно с фамцикловир, само фамцикловир или без лечение в продължение на 26 седмици и след това проследяват до 52 седмици. На 26-ата седмица нивата на HBV-ДНК спадат повече при комбинираното лечение (-0,94 log10), отколкото при лечението само с фамцикловир (-0,70 log10; р < 0,001). На 52-ра седмица HBeAg сероконверсия е настъпила при 15,6% пациенти, получаващи комбинираното лечение, в сравнение с 0% пациенти, получаващи само фамцикловир или без лечение (p = 0,053, силна тенденция). Пациентите, които са отговорили на лечението, са показали и по-силна HBV-специфична CD4⁺ (Th1) Т-клетъчна активност, което показва подобрена имунна функция. Безопасността е била сходна при всички групи. Като цяло Tα1 в комбинация с famcyclovir води до по-дълбоко инхибиране на вирусната репликация и ранна сероконверсия чрез реактивиране на имунния отговор [26].

В рамките на научно изследване някои пациенти с хепатит В реагират по-добре на терапия с тимозин α1 (Тα1). Чиен и съавтори (2006 г.) разпределят на случаен принцип 98 пациенти с хроничен HBV да получават Тα1 в продължение на 26 седмици (Т6), Тα1 в продължение на 52 седмици (Т12) или да не получават лечение. Пълният отговор (нормални нива на ALT с изчистване на HBeAg и HBV-ДНК) е силно свързан с употребата на Tα1 (OR 12,05), генотип В спрямо генотип С (OR 3,75) и прекорпоративни мутации (OR 6,29). Пациентите с генотип В реагират по-добре от пациентите с генотип С (52% спрямо 24%; p = 0,036). Случаите с прекорна мутация също показват по-добър отговор от случаите с див тип (64% срещу 19%; p = 0,002). Въпреки това удължаването на употребата на Тα1 от 26 на 52 седмици ( ) не е довело до значително предимство в зависимост от генотипа или статуса на мутацията. Тези резултати показват, че подборът на пациенти въз основа на вирусния генотип и мутация може да подобри резултатите от лечението с Тα1 [27]. Освен това 26-седмичното лечение с тимозин α1 (Tα1) може да доведе до забавени и устойчиви подобрения, като същевременно остане безопасно. Chien и съавтори (1998 г.) разпределят на случаен принцип 98 пациенти с хроничен HBV в група, получаваща Tα1 в продължение на 26 седмици (T6), Tα1 в продължение на 52 седмици (T12) или в група за наблюдение. След 18 месеца общият вирусологичен отговор, дефиниран като изчистване на HBV-ДНК и HBeAg, е 40,6% за Т6, 26,5% за Т12 и 9,4% при липса на лечение. Разликата между Т6 и контролната група е статистически значима (p = 0,004), докато при Т12 се наблюдава силна тенденция (p = 0,068). Отговорът се запазва след лечението, което предполага постепенно възстановяване на имунитета. Чернодробните биопсии показват подобрение на възпалението, особено в лобулите, въпреки че се наблюдава по-малко намаляване на фиброзата. Не е наблюдавано изчистване на HBsAg. Безопасността е била отлична, като не са докладвани сериозни нежелани събития. Като цяло Тα1 е бил ефективен, добре поносим и изглежда е помагал на имунната система да контролира вируса дори след края на терапията [28].

Тимозин α1 (Тα1) при рак на черния дроб и тежък хепатит В

Важно е да се отбележи, че употребата на тимозин α1 заедно с ламивудин след хепатектомия може да потисне вируса на хепатит В и да забави повторната поява на рак на черния дроб. Ченг и съавтори (2006 г.) проследяват 33 пациенти с хепатоцелуларен карцином (ХЦК), свързан с вируса на хепатит В, след операция, като сравняват самостоятелна операция с операция в комбинация с ламивудин и Тα1. След една година комбинацията постига 100% инхибиране на HBV-ДНК в сравнение със само 6% в групата със самостоятелна операция (p = 0,0016). Освен това HBeAg сероконверсията е била по-висока (62,5% спрямо 5,9%, p = 0,0157). При лечението рецидивът на тумора също е настъпил по-късно (медиана 7,0 спрямо 5,0 месеца, p = 0,0052). Освен това медианата на общата преживяемост е по-висока (10,0 срещу 7,0 месеца, p = 0,1005), което предполага потенциална полза за преживяемостта, заслужаваща по-нататъшно проучване [29]. По подобен начин друго рандомизирано проучване потвърди тази полза. Cheng et al (2005 г.) отново сравнява самостоятелна операция с операция в комбинация с ламивудин и Тα1 при 33 пациенти с активен HCC, свързан с HBV. След една година при комбинираната терапия е постигнато 100% потискане на HBV-ДНК в сравнение с 6% при самостоятелната операция (p < 0,01), а HBeAg сероконверсията е достигнала 62,5% в сравнение с 5,9% (p < 0,05). Освен това туморите са рецидивирали по-рядко (81,3% спрямо 95,5%) и по-късно (медиана 7,0 спрямо 5,0 месеца, p < 0,01). В резултат на това преживяемостта се е подобрила от 7,0 на 10,0 месеца (p < 0,01). Тези резултати подкрепят добавянето на антивирусна и имуномодулираща терапия след операцията за потискане на HBV, забавяне на рецидивите и удължаване на преживяемостта [30].

Заслужава да се отбележи, че добавянето на тимозин-α1 след транскатетърна химиоемболизация (TACE) може да подобри краткосрочната имунна регенерация при напреднал HCC. Fang и съавтори (2017 г.) разпределят на случаен принцип 30 пациенти да получават само TACE или TACE в комбинация с Tα1 (1,6 mg подкожно два пъти седмично в продължение на четири седмици). В сравнение със самостоятелното TACE комбинацията от тези терапии повишава нивата на имунните клетки. След четири седмици броят на CD4⁺ Т-клетките е бил по-висок от p u (43,2% срещу 31,2%, p < 0,05), а броят на CD3⁺ и CD8⁺ Т-клетките също се е увеличил. Освен това маркерите на автофагията (Beclin-1 и LC3) се увеличават в началото, но след три месеца се връщат към изходните си нива. Важно е да се отбележи, че не са докладвани нови проблеми с безопасността, което потвърждава, че Tα1 е безопасно лечение за ранно имунно възстановяване след ТАСЕ [31]. Освен това използването на тимозин-α1 заедно с ТАСЕ може да подобри дългосрочните резултати чрез засилване на активирането на имунната система. Stefanini и съавтори (1998 г.) изследват 12 пациенти с напреднал HCC, лекувани с Tα1 (900 μg/m² два пъти седмично в продължение на шест месеца) в комбинация с TACE, и ги сравняват с подходяща контролна група, лекувана само с TACE. Комбинацията се понася добре и подобрява общата преживяемост, като ползите стават значителни от седмия месец нататък (p < 0,05). В допълнение, имунологичният анализ показва увеличаване на броя на CD3⁺ и CD8⁺ Т-клетките след три месеца и по-високи нива на NK клетките (CD16⁺/CD56⁺) след един месец, което показва по-силно активиране на имунната система в комбинация с TACE [32].

Тимозин-α1 може да ускори възстановяването и да намали усложненията при животозастрашаваща остра чернодробна недостатъчност, свързана с хроничен хепатит В (ACLF). Чен и съавтори (2022) разпределят на случаен принцип 120 пациенти да получават стандартни грижи или стандартни грижи, комбинирани с Тα1 (1,6 mg дневно в продължение на една седмица, след това два пъти седмично до 12-ата седмица). След 90 дни преживяемостта без трансплантация е по-висока при Tα1 (75,0% спрямо 53,4%, p = 0,030). Освен това нови инфекции са възниквали по-рядко (32,1% срещу 58,6%, p = 0,005), както и чернодробна енцефалопатия (8,9% срещу 24,1%, p = 0,029) и смъртни случаи, свързани с инфекции (8,9% срещу 24,1%, p = 0,029). Важно е да се отбележи, че лечението е било добре понасяно, което потвърждава, че Тα1 е ценен имунен бустер при тежка чернодробна недостатъчност, свързана с HBV [33].

Типична клинична дозировка на тимозин α1 (Тα1)

При повечето клинични изпитвания на тимозин-α1 (Тα1) е използвана подкожна (SC) доза от 1,6 mg два пъти седмично., обикновено за 24-52 седмици. В някои проучвания е изпробвана доза от 0,8 mg SC два пъти седмично или доза, базирана на телесната повърхност (приблизително 900 µg/m² SC два пъти седмично). Краткотрайни "зареждащи" режими (ежедневно дозиране в продължение на 1 седмица преди преминаване към двуседмично дозиране) са докладвани при избрани остри случаи, като например свързана с HBV чернодробна недостатъчност.

При хроничен хепатит В (HBV) както HBeAg-позитивните, така и HBeAg-негативните пациенти обикновено се лекуват с доза от 1,6 mg SC два пъти седмично в продължение на 6-12 месеца; японско проучване показва по-добър отговор към дозата от 1,6 mg, отколкото към дозата от 0,8 mg. При комбинираната терапия с антивирусни лекарства (напр. ентекавир, фамцикловир, интерферон) също е имало тенденция да се използва доза от 1,6 mg два пъти седмично. При HBV-индуцирана цироза в големи проучвания към стандартната терапия с нуклеозидни аналози е добавена доза от 1,6 mg подкожно два пъти седмично в продължение на приблизително 52 седмици (т). За HBV-асоциирана остра чернодробна недостатъчност (ACLF) в едно проучване е приложена доза от 1,6 mg дневно през първата седмица и след това два пъти седмично до 12-та седмица. След чернодробна операция или транскатетърна химиоемболизация (TACE) за HBV-асоцииран хепатоцелуларен карцином (HCC), Тα1 също е прилаган в доза от 1,6 mg подкожно два пъти седмично, докато в някои предишни проучвания е използвана доза от 900 µg/m² подкожно два пъти седмично.

При хроничен хепатит С (HCV) Tα1 се комбинира с интерферон-базирана терапия в доза 1-1,6 mg подкожно два пъти седмично в продължение на 24-48 седмици; монотерапията с 900 µg/m² два пъти седмично в продължение на 6 месеца е неефективна. Проучванията "доза-отговор" са показали по-силен имунен ефект при доза 3,2 mg подкожно два пъти седмично в сравнение с 1,6 mg, но режимът на дозиране от 1,6 mg остава най-често използваният.

Практически заключения

За хепатит В и С най-често използваният и най-добре проучен режим е доза от 1,6 mg подкожно два пъти седмично в продължение на 24 до 52 седмици. Корекциите зависят от състоянието на пациента:

• Ежедневно в продължение на 1 седмица, а след това два пъти седмично при тежка чернодробна недостатъчност, свързана с HBV (ACLF).
• Кратки цикли два пъти седмично след ТАСЕ за рак на черния дроб.
• Дозировката се основава на телесната повърхност (~900 µg/m²) в по-стари проучвания.

Като цяло 1,6 mg два пъти седмично е стандартната база за повечето клинични приложения.

Отказ от отговорност

Тази статия е написана с образователна цел и има за цел да повиши осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че статията се отнася за веществото като цяло - тя не е описание на конкретен продукт (химически реактив). Не предлагаме използването на химични реактиви върху хора - това е забранено от закона, за да може даден продукт да се използва за лечение, той трябва да е регистриран като лекарство. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Читателят трябва да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Препратки

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. и Chen, J. H. (2020). Клинична ефикасност и нежелани ефекти на комбинираната терапия с ентекавир и тимозин алфа-1 в сравнение с монотерапия с ентекавир при HBV-свързана цироза: систематичен преглед и мета-анализ. BMC Gastroenterology, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. and You, H. (2018). Комбинация на ентекавир с тимозин алфа-1 при компенсирана HBV-свързана цироза: проспективно, многоцентрово, рандомизирано отворено проучване. Експертно становище за биологична терапия, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. and Rizzetto, M. (2012). Тимозин алфа-1 с пегинтерферон алфа-2а/рибавирин при лечението на IFN/рибавирин нечувствителен хроничен хепатит С: роля на адювант? Journal of Viral Hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. и Suwanagool, P. (2001). Комбинирано лечение с интерферон алфа-2а и тимозин алфа 1 при хроничен хепатит С: резултати след 48 седмици лечение. Списание на Медицинската асоциация на Тайланд, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Комбинирано лечение с тималфасцин (тимозин алфа-1) и пегинтерферон алфа-2а при пациенти с хроничен хепатит С, които не са отговорили на стандартното лечение. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. и Zignego, A. L. (1998). Комбинирана терапия с интерферон и тимозин при нелекувани преди това пациенти с хроничен хепатит С: предварителни резултати. Черен дроб, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Тимозин алфа 1 в комбинация с интерферон алфа при нелекувани преди това пациенти с хроничен хепатит С: резултати от рандомизирано контролирано пилотно проучване. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. и Uribe, M. (2008). Ефикасност на тройната терапия с тималфасцин, пегинтерферон алфа-2а и рибавирин при лечението на испански пациенти с нереагиращи на хроничен хепатит С. Annals of Hepatology, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. and Goodman, Z. D. (1998). Комбинирана терапия с тимозин алфа1 и интерферон за лечение на хроничен хепатит С: рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване. Хепатология, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. и Uribe, M. (2004). Тройна комбинация от тималфасцин, пегинтерферон алфа-2а и рибавирин при пациенти с хроничен хепатит С, чието предишно лечение с интерферон и рибавирин е било неуспешно: 24-седмични междинни резултати от пилотно проучване. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. и Wu, R. X. (2006). Ефективност на тимозин алфа-1 и интерферон алфа при лечението на хроничен хепатит В: рандомизирано контролирано проучване. Световно списание по гастроентерология, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. и Yuceyar, H. (2003). Дългосрочни резултати от комбинирана терапия с тимозин алфа 1 и интерферон алфа-2b при пациенти с хроничен хепатит В без антиген HBeAg. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Дзян, И. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. и Niu, J. Q. (2010). Ефекти на тимозин-α1 върху синтеза на цитокини от Т-хелпер 1 клетки и Т-хелпер 2 клетки при пациенти с хроничен хепатит В с положителен тест за е-антиген на вируса на хепатит В. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. и Garaci, E. (1996). Лечение на хроничен хепатит В с комбинация от ниски дози лимфобластен интерферон и тимозин алфа 1. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. и Wu, R. X. (2005). Рандомизирано контролирано клинично изпитване, сравняващо тимозин алфа-1 с интерферон алфа при пациенти с хроничен хепатит В без HBeAg в Китай. Списание на Китайската медицинска асоциация, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Ян, И. F., Zhao, W., Zhong, Y. Г., Ян, И. J., Shen, L., Zhang, N. и Huang, P. (2008). Сравнение на ефикасността на тимозин алфа-1 и интерферон алфа при лечението на хроничен хепатит В: мета-анализ. Антивирусни изследвания, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. и Shi, T. D. (2011). [Лечение с интерферон и алфа-1 тимозин спрямо монотерапия с интерферон при HBeAg-позитивен хроничен хепатит В: мета-анализ]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. и Martins, E. B. (2005). Ефективност и безопасност на тимозин алфа-1 при японски пациенти с хроничен хепатит В; резултати от рандомизирано клинично изпитване. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. и Das, H. S. (2002). Тимозин алфа при лечение на хроничен хепатит В: неконтролирано отворено проучване. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M.G., Appelman, H.D., Chung, H.T., Aragona, E., Gupta, T.P., Cummings, G.D., Waggoner, J.G., Hoofnagle, J.H., & Shafritz, D.A. (1991). Лечение на хроничен хепатит В с тимозин: пилотно плацебо-контролирано проучване. Хепатология, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Лим, С. Г., Уай, К. Т., Лий, Й. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. and Ishaque, S. M. (2006). Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на тимозин алфа-1 и лимфобластен интерферон при лечението на HBeAg-позитивен хроничен хепатит В. Антивирусна терапия, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. и Yan, S. M. (2001). Рандомизирано контролирано клинично изпитване на лечение с тимозин-α1 спрямо интерферон-α при пациенти с хепатит В. Световно списание по гастроентерология, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. and Kumada, H. (2003). Пилотно проучване на терапията с тимозин алфа-1 при пациенти с хроничен хепатит В. Вътрешни болести, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. и Vaillant, A. (2016). Безопасност и ефикасност на полимери на нуклеинови киселини в монотерапия и в комбинация с имунотерапия при нелекувани преди това пациенти от Бангладеш с хроничен хепатит В HBeAg+ . PLoS One, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. and Gasbarrini, G. (1996). Рандомизирано контролирано проучване, сравняващо лечението с тимозин алфа-1 с лечение с интерферон алфа при пациенти с хроничен хепатит В с антитела срещу антиген е на вируса на хепатит В и ДНК на вируса на хепатит В. Хепатология, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. и Lam, S.-K. (2002). Комбинираната терапия с тимозин алфа-1 и фамцикловир активира Т-клетъчните отговори при пациенти с хронична инфекция с вируса на хепатит В във фазата на имунен толеранс. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. и Liaw, Y.-F. (2006). Генотип В на вируса на хепатит В е свързан с по-добър отговор на терапията с тимозин алфа1, отколкото генотип С. Journal of Viral Hepatitis, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. и Sheen, I. S. (1998). Ефективност на тимозин алфа1 при пациенти с хроничен хепатит В: рандомизирано контролирано проучване. Хепатология, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. и Wang, P. (2006). Антивирусна терапия с ламивудин и тимозин алфа1 при хепатоцелуларен карцином, съпътстващ хронична инфекция с вируса на хепатит В. Хепатогастроентерология, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. и Wang, P. (2005). Антивирусната терапия с ламивудин и тимозин е полезна за предотвратяване на рецидиви на хепатоцелуларен карцином със съпътстващ активен хепатит В. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. и Ji, J. S. (2017). [Ефекти на транскатетърна артериална химиоемболизация, комбинирана с тимозин алфа 1, върху автофагията на имунните клетки при напреднал хепатоцелуларен карцином]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. и Gasbarrini, G. (1998). Алфа-1-тимозин и транскатетърна артериална химиоемболизация при пациенти с хепатоцелуларен карцином: предварителен опит. Хепатогастроентерология, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. и Lin, B. L. (2022). Безопасност и ефикасност на тимозин α1 при лечението на остра чернодробна недостатъчност, свързана с вируса на хепатит В: рандомизирано контролирано проучване. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/