Timosina α1 nelle malattie del fegato: esiti in epatite, cirrosi, carcinoma epatocellulare e insufficienza epatica

Descrizione dei potenziali effetti della Timosina α1 sulla base della letteratura. (Questa non è una descrizione del prodotto, l'esclusione di responsabilità è riportata in fondo alla pagina).

La timosina α1 (Tα1) è un peptide composto da 28 amminoacidi, utilizzato in modo sicuro da tempo e con un noto effetto immunomodulatore. La timosina α1 nelle malattie epatiche è oggetto di numerosi studi riguardanti l'epatite virale cronica B e C, la cirrosi epatica, il carcinoma epatocellulare (HCC) e l'insufficienza epatica acuta. È importante notare che ha ottenuto l'approvazione in 35 paesi in via di sviluppo per il trattamento dell'epatite virale cronica B e C, dimostrando la sua comprovata azione antivirale e di potenziamento immunitario. 

Per l'epatite B e C (HBV/HCV), studi randomizzati e meta-analisi dimostrano che l'aggiunta di Tα1 può migliorare le risposte virologiche e biochimiche durante il trattamento, soprattutto se combinato con il trattamento standard. Inoltre, diversi studi suggeriscono che il Tα1 può contribuire a mantenere il controllo virale dopo il trattamento, essendo meglio tollerato del solo interferone. Tα1 è stato testato insieme a regimi a base di interferone, dove ha ridotto le recidive e migliorato la risposta virologica alla fine del trattamento o la risposta virologica sostenuta in alcuni pazienti difficili da trattare. Per la cirrosi HBV-correlata, la combinazione di Tα1 con analoghi nucleosidici come entecavir appare sicura, può accelerare l'inibizione precoce della replicazione virale e può ridurre leggermente il rischio a breve termine di HCC, anche se gli esiti a lungo termine sono spesso coerenti con la sola terapia antivirale.

Oltre che nell'epatite cronica, il Tα1 è stato studiato come coadiuvante nell'HCC e nell'ACLF. I primi studi clinici indicano che la somministrazione di Tα1 nel periodo perioperatorio o durante la chemioembolizzazione arteriosa (TACE) può accelerare il recupero immunitario precoce e ritardare la recidiva del tumore o migliorare la sopravvivenza. Inoltre, l'ACLF associata a HBV Tα1 è associata a una maggiore sopravvivenza libera da trapianto e a un minor numero di infezioni. È importante notare che i risultati in termini di sicurezza sono rimasti favorevoli in tutte le condizioni. Nel complesso, le evidenze suggeriscono che Tα1 è un potenziatore immunitario generalmente ben tollerato che, se associato alla terapia standard, può potenziare o stabilizzare gli effetti antivirali e antitumorali. Tuttavia, i suoi benefici variano a seconda dello stadio della malattia, del regime di trattamento e della durata del follow-up.

Timostina α1 nelle malattie epatiche associate alla cirrosi

La timosina α1 (Tα1) è un peptide che potenzia il sistema immunitario, talvolta combinato con il farmaco antivirale entecavir (ETV) per il trattamento della cirrosi legata all'epatite B. In un'analisi congiunta di sette studi randomizzati che hanno coinvolto 1144 pazienti, Peng et al. (2020) hanno riscontrato che l'aggiunta di Tα1 all'ETV ha migliorato diversi risultati precoci del trattamento: un maggior numero di pazienti ha ottenuto una risposta clinica completa, un maggior numero di pazienti ha raggiunto livelli di HBV DNA non rilevabili dopo 24 settimane e un maggior numero di pazienti ha ottenuto la perdita di HBeAg a questo punto. Tuttavia, con il proseguimento della terapia fino a 48-52 settimane, le differenze nei risultati virologici sono diminuite e la perdita di HBsAg è rimasta simile in entrambi i gruppi. Con la terapia combinata è stato osservato un certo miglioramento dei test di funzionalità epatica e dei punteggi di fibrosi, sebbene l'entità del beneficio variasse a seconda degli studi. È importante notare che gli effetti avversi si sono verificati meno frequentemente con la combinazione ETV + Tα1 rispetto alla sola ETV, indicando una buona tollerabilità. Nel complesso, questi risultati suggeriscono una più rapida inibizione precoce della replicazione virale e un potenziale beneficio per la salute del fegato, ma rimane incerto se questi benefici a breve termine si traducano in chiari benefici clinici a lungo termine [1].

Ulteriori evidenze provengono da un ampio studio multicentrico di Wu et al (2018) in pazienti con cirrosi compensata. Questo studio ha confrontato la monoterapia con ETV in combinazione con Tα1 (1,6 mg somministrati per via sottocutanea due volte a settimana per 52 settimane). Durante un periodo di follow-up mediano di 38,2 mesi, l'esito combinato di scompenso della funzione epatica, carcinoma epatocellulare (HCC) o morte è stato simile nei due gruppi. A un anno di terapia con Tα1, l'incidenza di HCC è risultata leggermente inferiore nel gruppo di combinazione (1,7% vs. 2,1%) e non sono stati segnalati nuovi casi di HCC in questo gruppo tra le settimane 39 e 77, suggerendo un potenziale effetto protettivo. Alla settimana 104, i risultati relativi alla soppressione virale, ai biomarcatori ematici e alla funzionalità epatica erano comparabili in entrambi i gruppi di trattamento. La sicurezza è stata favorevole ed entrambi i regimi sono stati ben tollerati. Nel complesso, il Tα1 in combinazione con l'ETV appare sicuro e potrebbe ridurre leggermente il rischio di HCC nel prossimo futuro [2].

La timosina α1 (Tα1) e il trattamento dell'epatite C

L'aggiunta di timosina α1 (Tα1) alla terapia standard dell'epatite C può ridurre il rischio di recidiva e favorire il mantenimento della risposta virologica nei pazienti in cui il trattamento precedente ha fallito. Ciancio et al. (2012) hanno condotto un ampio studio randomizzato e controllato su 552 partecipanti che non avevano risposto a precedenti regimi di trattamento antivirale. I pazienti hanno ricevuto Tα1 1,6 mg per via sottocutanea due volte a settimana insieme a peginterferone alfa-2a e ribavirina standard per 48 settimane. Nell'analisi complessiva, la clearance virale a lungo termine - misurata come risposta virologica sostenuta (SVR) - è risultata simile nel gruppo Tα1 e nel gruppo di controllo (12,7% vs 10,5%; p = 0,407). Tuttavia, tra i pazienti che hanno completato un ciclo completo di trattamento, i tassi di SVR sono stati significativamente più alti per Tα1 (41,0% vs 26,3%; p = 0,048). Ciò significa che, sebbene il Tα1 non abbia accelerato la clearance virale precoce, sembra aiutare a mantenere la soppressione virale e a ridurre il rischio di ricaduta dopo la terapia. Gli effetti collaterali sono stati comparabili in entrambi i gruppi, indicando che l'aggiunta di Tα1 è stata sicura e ben tollerata [3].

In un altro studio, la combinazione di Tα1 con interferone ha dato risultati più promettenti. In uno studio in aperto della durata di 52 settimane, Kullavanuaya et al. (2001) hanno trattato 12 pazienti con interferone alfa-2a (3 milioni di unità tre volte alla settimana) in combinazione con Tα1 (1,6 mg due volte alla settimana). Alla settimana 24, un terzo (33,3%) dei pazienti era libero da virus e 41,7% presentava livelli normali di enzimi epatici. Alla settimana 48, quasi la metà dei pazienti (45,5%) aveva ottenuto sia l'eliminazione del virus sia la normalizzazione dei livelli di ALT. È interessante notare che quattro pazienti su cinque che non erano mai stati trattati in precedenza hanno ottenuto una risposta completa, mentre i pazienti precedentemente trattati hanno mostrato minori benefici. I risultati di laboratorio (AST, ALT e HCV RNA) sono diminuiti significativamente rispetto ai valori basali (p < 0,05). Gli effetti collaterali sono stati per lo più lievi, come dolori muscolari e lieve diradamento dei capelli. Questi risultati suggeriscono che il Tα1 può migliorare la terapia con interferone, soprattutto nei pazienti non trattati in precedenza, anche se è necessario un follow-up più lungo [4]. Inoltre, i primi studi randomizzati hanno suggerito che l'aggiunta di timalfascina (un altro nome per Tα1) al peginterferone può aiutare i pazienti in cui il trattamento precedente ha fallito. Rustgi (2004) ha riassunto uno studio randomizzato in cui i risultati preliminari hanno favorito la combinazione con peginterferone rispetto al solo peginterferone e hanno mostrato un profilo di sicurezza accettabile [5]. Sulla base di questi risultati, il Tα1 in combinazione con la terapia a base di interferone può ridurre il rischio di ricaduta e migliorare la risposta alla fine del trattamento in alcuni pazienti con epatite C, soprattutto in quelli difficili da trattare.

Inoltre, alcuni studi dimostrano che l'aggiunta di timosina-α1 (Tα1) può migliorare la risposta precoce al trattamento, anche se i tassi di guarigione a lungo termine non sempre migliorano. Moscarella et al. (1998) hanno studiato pazienti che non avevano mai ricevuto un trattamento in precedenza. A un gruppo è stato somministrato interferone-α2b (3 milioni di unità, tre volte alla settimana) più Tα1 (1 mg, due volte alla settimana) per sei mesi. L'altro gruppo ha ricevuto solo interferone. Al termine del trattamento, il gruppo che ha ricevuto Tα1 ha ottenuto risultati iniziali migliori. Un maggior numero di pazienti ha mostrato miglioramenti nei test degli enzimi epatici (ALT) e nella clearance dell'RNA del virus dell'epatite C (p < 0,05). Tuttavia, dopo un follow-up dei pazienti per altri 12 mesi, i tassi di guarigione a lungo termine erano solo leggermente più alti per Tα1 [6]. Ulteriori analisi non hanno mostrato alcun chiaro beneficio nei pazienti con HCV-1b, mentre i pazienti con HCV-2c sembravano rispondere meglio al trattamento. Il trattamento è stato ben tollerato e non si sono verificati effetti collaterali inattesi. Altri studi hanno testato regimi di trattamento con Tα1 più brevi. Andreone et al. (2004) hanno condotto uno studio pilota con pazienti non trattati utilizzando l'interferone-α2b con o senza Tα1 (900 µg/m², due volte a settimana) per sei mesi e osservando poi i pazienti per altri sei mesi. L'aggiunta di Tα1 ha aumentato significativamente il numero di pazienti in cui il virus è stato eliminato alla fine del trattamento (p = 0,03). Tuttavia, sei mesi dopo la fine della terapia, non vi era alcuna differenza significativa tra i gruppi per quanto riguarda la guarigione sostenuta o il miglioramento degli enzimi epatici. Entrambi i farmaci sono stati ben tollerati [7]. Gli autori suggeriscono che dosi più elevate di Tα1, un uso più prolungato o una combinazione con interferoni peghilati potrebbero essere necessari per convertire il beneficio precoce in una cura duratura.

Per i pazienti difficili da trattare, soprattutto quelli con infezione da genotipo 1, la triplice terapia che include la timalfascina (la forma Tα1) ha mostrato risultati più promettenti a lungo termine. Poo et al. (2008) hanno trattato 40 pazienti di origine ispanica che non avevano risposto al trattamento precedente. I pazienti hanno ricevuto timalfascina (1,6 mg due volte a settimana), peginterferone-α2a (180 μg a settimana) e ribavirina (800-1000 mg/die) per 48 settimane e sono stati seguiti fino alla 72a settimana. Una risposta virologica precoce si è verificata in 52,51 pazientiTP21T alla settimana 12 e in 501 pazientiTP21T alla settimana 24. Al termine del trattamento, 52,61 pazientiTP21T (secondo il protocollo) avevano eliminato il virus e avevano migliorato i livelli degli enzimi epatici. È importante notare che 21,1% hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR) alla settimana 72, compresi 23,5% con genotipo 1. Alcuni pazienti hanno richiesto un aggiustamento della dose di peginterferone o ribavirina, ma la timalfasina da sola è stata ben tollerata [8]. I primi studi controllati confermano inoltre che la Tα1 potenzia gli effetti epatici e virali dell'interferone, anche se il suo effetto a lungo termine rimane moderato. Sherman et al. (1998) hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, confrontando il Tα1 (1,6 mg due volte alla settimana) in combinazione con l'interferone alfa (3 milioni di unità tre volte alla settimana) con il solo interferone o il placebo. La combinazione di questi farmaci ha migliorato la normalizzazione degli enzimi epatici (37,1% vs 16,2%), la clearance virale (37,1% vs 18,9%) e la salute del tessuto epatico (maggiore diminuzione dell'indice di attività istologica). I livelli di virus sono diminuiti significativamente alle settimane 8, 16 e 24 solo nel gruppo Tα1. Tuttavia, il numero di pazienti con guarigione sostenuta dopo la terapia è rimasto basso (14,2% vs 8,1%). La sicurezza è stata buona, senza eventi avversi inattesi [9].

Inoltre, la timalfascina (un altro nome per la timosina α1, Tα1) in combinazione con peginterferone e ribavirina può contribuire a ridurre più rapidamente i livelli del virus nelle persone con epatite C difficile da trattare. In uno studio pilota di 24 settimane, Poo et al. (2004) hanno sottoposto 23 pazienti, in cui la precedente terapia era fallita, a una tripla terapia con peginterferone α-2a, ribavirina e timalfascina. Alla settimana 12, 60,81 pazientiTP21T hanno mostrato una riduzione del titolo virale e alla settimana 24, 47,81 pazientiTP21T hanno mantenuto questa risposta. Il trattamento è stato generalmente sicuro e ben tollerato. Questi risultati preliminari suggeriscono che la timalfascina può potenziare l'attività antivirale durante il trattamento nei casi di epatite C difficili da trattare, sebbene siano necessari studi più ampi e più lunghi per confermare un beneficio duraturo [10].

La timosina α1 (Tα1) e il trattamento dell'epatite B

Il trattamento di sei mesi con timosina α1 (Tα1) può fornire un miglioramento più duraturo dopo il trattamento rispetto all'interferone, anche se i tassi di risposta complessiva rimangono moderati. You et al (2006) hanno condotto uno studio randomizzato e controllato su 62 pazienti positivi all'antigene e del virus dell'epatite B (HBeAg) e all'HBV DNA. I partecipanti hanno ricevuto Tα1 alla dose di 1,6 mg due volte alla settimana o interferone α per sei mesi; i risultati sono stati confrontati anche con un gruppo di controllo storico non trattato. Al termine della terapia, la risposta completa, definita come normalizzazione dell'ALT insieme alla perdita dell'HBV DNA e dell'HBeAg, è stata di 31,0% con Tα1 e di 45,5% con interferone (la differenza non era statisticamente significativa). Tuttavia, dopo sei mesi di follow-up, la risposta complessiva è aumentata a 48,3% nel gruppo Tα1 rispetto a 27,3% nel gruppo interferone (ancora non statisticamente significativa). Il miglioramento duraturo dell'ALT e dell'HBV DNA è stato quasi tre volte più probabile con il gruppo Tα1. Sia il Tα1 che l'interferone hanno ottenuto risultati migliori rispetto al gruppo di controllo non trattato. È importante notare che il Tα1 è stato ben tollerato e non sono stati segnalati effetti collaterali, mentre l'interferone ha causato i tipici sintomi influenzali e altri effetti collaterali attesi. Questi risultati suggeriscono che il Tα1 può contribuire a mantenere i benefici a lungo termine dopo il trattamento, sebbene possa essere necessaria una terapia combinata per aumentare il tasso di risposta complessivo [11].

È degno di nota il fatto che la combinazione della timosina α1 (Tα1) con l'interferone abbia dato risultati a lungo termine significativamente migliori in termini di soppressione del virus e normalizzazione degli enzimi epatici rispetto al solo interferone o all'interferone combinato con lamivudina nell'epatite cronica B HBeAg-negativa. Saruc et al. (2003) hanno condotto uno studio su 52 pazienti suddivisi in tre gruppi di trattamento: Tα1 in combinazione con interferone-α2b seguito da trattamento di mantenimento con interferone, interferone da solo o interferone in combinazione con lamivudina seguito da trattamento di mantenimento con lamivudina. A 12 mesi di follow-up, la risposta sostenuta, definita come normalizzazione dell'ALT con soppressione dell'HBV DNA, è stata di 70,3% nel gruppo Tα1 più interferone, rispetto a 20,0% con il solo interferone e 26,6% con l'interferone combinato con lamivudina (p = 0,036). Dopo 18 mesi di follow-up, la risposta sostenuta è rimasta elevata a 71,4% per Tα1 in combinazione con interferone, ma è diminuita bruscamente a 10% e 20% negli altri gruppi (p = 0,0003). La combinazione di Tα1 è stata ben tollerata e non sono stati segnalati problemi di sicurezza inattesi [12]. Nel complesso, l'uso di Tα1 in combinazione con l'interferone ha fornito un controllo virale e degli enzimi epatici significativamente più forte e prolungato nell'epatite cronica B HBeAg-negativa, con un profilo di sicurezza favorevole.

La timosina α1 (Tα1) può contribuire a riavviare la difesa antivirale dell'organismo nei pazienti affetti da epatite B HBeAg-positivi, potenziando importanti segnali immunitari. In uno studio randomizzato, Jiang et al. (2010) hanno assegnato 25 pazienti a gruppi che hanno ricevuto 1,6 mg o 3,2 mg di Tα1 ricombinante per 52 settimane. Nel corso del tempo, il Tα1 ha aumentato i livelli di citochine chiave, tra cui IFN-γ, IL-2, TNF-α e IL-4. Ha anche aumentato il numero di cellule immunitarie che producono questi segnali protettivi, spesso ripristinando e talvolta superando i livelli osservati nei soggetti sani. La dose più elevata di 3,2 mg ha suscitato una risposta immunitaria più forte rispetto alla dose di 1,6 mg [13]. Questi risultati dimostrano che il Tα1 aumenta l'immunità antivirale in modo dose-dipendente, rendendolo una promettente terapia immunitaria per l'HBV cronico. Inoltre, l'uso di basse dosi di interferone insieme a Tα1 ha aiutato anche i pazienti in cui la terapia con interferone era precedentemente fallita, mostrando un migliore controllo virale, un miglioramento degli enzimi epatici e la rigenerazione dei tessuti. Rasi et al. (1996) hanno trattato 15 pazienti con infezione cronica da HBV DNA-positivo, di cui 11 che in precedenza non avevano risposto all'interferone. Il regime di trattamento è iniziato con Tα1 (1 mg al giorno per quattro giorni) combinato con interferone alfa linfoblastico a basso dosaggio (3 MU), seguito dalla somministrazione bisettimanale di Tα1 e interferone per 25 settimane. Un totale di 60% (9/15) pazienti ha sperimentato l'eliminazione dell'HBV DNA e la normalizzazione dei livelli degli enzimi epatici (ALT). Tra i pazienti che in precedenza non avevano risposto al trattamento, 55% sono migliorati e sei pazienti hanno perso completamente l'HBsAg. Anche la biopsia ha mostrato un miglioramento del tessuto epatico (indice di Knodell più basso). Il trattamento è stato ben tollerato senza problemi di sicurezza inattesi [14]. Questi risultati suggeriscono che l'aggiunta di Tα1 all'interferone a basso dosaggio può aiutare a ottenere una risposta nei casi di HBV difficili da trattare.

Rispetto all'interferone-α, la timosina α1 (Tα1) può fornire un controllo virale post-terapia più lungo, con una migliore tollerabilità. You et al. (2005) hanno randomizzato 56 pazienti positivi all'anti-HBe e all'HBV DNA in un gruppo che ha ricevuto la Tα1 (1,6 mg due volte alla settimana) o l'interferone-α per sei mesi e hanno confrontato i due gruppi con 30 pazienti non trattati. Al termine del trattamento, la risposta complessiva, definita come normalizzazione di ALT e perdita di HBV DNA, era di 30,8% con Tα1 e 46,7% con interferone (una differenza statisticamente non significativa). Sei mesi dopo, la situazione era cambiata: il 42,3% dei pazienti trattati con Tα1 ha mantenuto una risposta completa rispetto al 23,3% dei pazienti trattati con interferone. Entrambi i gruppi hanno ottenuto risultati migliori rispetto al gruppo di controllo non trattato (3,3%, p < 0,0001). È importante notare che le risposte virali ritardate erano significativamente più frequenti con Tα1 (42,9% contro 0% con interferone). I pazienti trattati con interferone hanno avuto più ricadute, mentre il Tα1 è stato meglio tollerato [15]. In breve, Tα1 ha fornito un controllo virale più lungo dopo la terapia e ha causato meno effetti collaterali. In diversi studi randomizzati, la timosina α1 (Tα1) non è superiore all'interferone durante il trattamento attivo, ma ottiene risultati migliori dopo la terapia, soprattutto per l'epatite B HBeAg-negativa. Yang et al. (2008) hanno condotto una meta-analisi di quattro studi randomizzati e controllati (n = 199) confrontando il Tα1 con l'interferone-α. Dopo sei mesi di trattamento, non sono state riscontrate differenze significative tra i due farmaci in termini di tassi di risposta virale, biochimica o cumulativa. Tuttavia, al follow-up di sei mesi, Tα1 ha fornito una maggiore probabilità di soppressione virale sostenuta (OR 3,71), normalizzazione degli enzimi epatici (OR 3,12) e risposta completa (OR 2,69) rispetto all'interferone. Poiché la maggior parte degli studi inclusi ha coinvolto pazienti HBeAg-negativi, questo beneficio sembra essere più forte in questo gruppo [16]. Questi risultati indicano che il Tα1 sembra promuovere un controllo duraturo del virus dopo la terapia, rendendolo una valida opzione per l'immunoterapia a lungo termine dell'HBV cronico.

Inoltre, la timosina α1 (Tα1) in combinazione con l'interferone può migliorare i risultati a breve e lungo termine nei pazienti con epatite B HBeAg-positivi, senza aumentare gli effetti collaterali. Mao e Shi (2011) hanno analizzato sette studi randomizzati che hanno coinvolto 535 pazienti. Hanno riscontrato che il Tα1 in combinazione con l'interferone ha ottenuto risultati migliori rispetto al solo interferone al termine della terapia e durante il follow-up. Un maggior numero di pazienti con la combinazione è diventato HBV-DNA negativo (54,9% contro 36,3% alla fine del trattamento; 58,6% contro 30,7% durante il follow-up). Anche la normalizzazione dell'ALT è stata maggiore (74,5% contro 60,9% alla fine del trattamento; 74,0% contro 55,6% durante il follow-up). La perdita di HBeAg (56,9% contro 36,7% alla fine del trattamento; 62,2% contro 33,2% durante il follow-up) e la sieroconversione (40,1% contro 29,0% alla fine del trattamento; 47,0% contro 29,5% durante il follow-up) si sono verificate più frequentemente con Tα1. Inoltre, la perdita di HBsAg durante il follow-up è stata maggiore con Tα1 (9,8% contro 3,7%). È importante notare che la sicurezza è stata simile in entrambi i gruppi. Nel complesso, questa combinazione ha fornito miglioramenti più forti e duraturi del virus, degli enzimi epatici e dei marcatori immunitari [17].

Anche la timosina α1 (Tα1) da sola può aiutare i pazienti con epatite cronica B, e dosi più elevate sembrano essere particolarmente utili per quelli con fibrosi epatica avanzata. Iino et al. (2005) hanno assegnato in modo casuale 316 pazienti giapponesi a un gruppo che riceveva Tα1 alla dose di 0,8 mg o 1,6 mg due volte alla settimana per 24 settimane, seguendoli poi per 12 mesi. Al termine della terapia, i livelli di ALT si sono normalizzati in circa 36% pazienti che hanno ricevuto la dose maggiore di 1,6 mg, con percentuali simili alla dose di 0,8 mg. La clearance dell'HBV DNA ha raggiunto circa 30% nel test bDNA e 15% nel test TMA, mentre l'HBeAg è stato eliminato in 22,8% pazienti. È interessante notare che i pazienti con fibrosi epatica più grave hanno risposto meglio alla dose più alta di 1,6 mg. Gli effetti collaterali sono stati lievi e comparabili per entrambe le dosi. Questi risultati dimostrano che Tα1 fornisce un significativo miglioramento epatico e virale con un buon profilo di sicurezza e che dosi più elevate possono essere utili per i pazienti con malattia avanzata [18]. Nella pratica clinica quotidiana, la timosina α1 (Tα1) appare sicura e può fornire un beneficio moderato ma duraturo, anche nei pazienti in cui la terapia con interferone ha fallito. Amarapurkar e Das (2002) hanno studiato 20 pazienti indiani, 15 con epatite cronica e cinque con cirrosi. Tutti hanno ricevuto Tα1 alla dose di 1,6 mg due volte alla settimana per sei mesi. Al termine del trattamento, quattro pazienti avevano risposto alla terapia; altri due hanno ottenuto una risposta ritardata entro sei mesi dalla fine della terapia; un paziente ha avuto una ricaduta dopo un anno. Complessivamente, la risposta sostenuta è stata di 25% (5/20). Sebbene nessun paziente abbia avuto una risoluzione dell'HBsAg, i livelli di ALT sono diminuiti in modo significativo e sono rimasti a livelli migliori dopo un anno. Non sono stati osservati effetti collaterali gravi. Sebbene l'efficacia sia stata moderata, il Tα1 ha mostrato una buona sicurezza e ha fornito un miglioramento stabile dello stato epatico, anche nei pazienti che non hanno risposto all'interferone [19].

I primi studi controllati con placebo supportano anche il potenziale della timosina α1 (Tα1) nel ripristinare il controllo immunitario e promuovere la remissione a lungo termine. Mutchnick et al. (1991) hanno assegnato in modo casuale 12 pazienti con HBV cronico a ricevere timosina (frazione 5 o Tα1) o placebo due volte a settimana per sei mesi. Dopo un anno, i pazienti trattati con timosina hanno mostrato un maggiore miglioramento dell'ALT e una clearance dell'HBV-DNA significativamente più elevata (86% [6/7] contro 20% [1/5], p < 0,04). Le biopsie epatiche hanno mostrato una riduzione dell'HBV DNA replicativo (1/7 vs 4/5, p < 0,04). Anche l'attività immunitaria è migliorata, con un aumento della conta dei linfociti, delle cellule CD3/CD4 e della produzione di interferoneγ. I benefici si sono protratti per una media di 26 mesi e non si sono verificati effetti collaterali significativi. Questi risultati indicano che la timosina può potenziare l'immunità antivirale, ridurre la replicazione virale e mantenere la remissione a lungo termine senza compromettere la sicurezza [20].

La timosina α1 (Tα1) in combinazione con l'interferone può aumentare la perdita dell'antigene e del virus dell'epatite B (HBeAg), ma il beneficio complessivo rispetto al solo interferone rimane incerto. Lim et al. (2006) hanno condotto uno studio in doppio cieco su 98 pazienti HBeAg-positivi senza alcun trattamento precedente. Tutti i partecipanti hanno ricevuto interferone; la metà ha ricevuto anche Tα1 (1,6 mg tre volte alla settimana) per 24 settimane. Alla settimana 72, la perdita di HBeAg è stata maggiore con la combinazione (45,8% vs 28,0%). Tuttavia, questa differenza (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) non ha raggiunto la significatività statistica. Gli altri risultati, tra cui la sieroconversione dell'HBeAg, la normalizzazione dell'ALT, la clearance dell'HBV DNA e l'istologia epatica, sono stati simili in entrambi i gruppi. Il regime di trattamento è stato ben tollerato. In conclusione, il Tα1 ha mostrato una tendenza favorevole alla perdita dell'HBeAg, ma non ha mostrato un vantaggio globale significativo [21]. Il Tα1 può anche favorire un controllo virale più lungo e un migliore miglioramento dei risultati di laboratorio rispetto all'interferone, con minori effetti collaterali. You et al (2001) hanno assegnato in modo casuale 81 pazienti con epatite cronica B a ricevere Tα1 (1,6 mg due volte a settimana per sei mesi), interferone-α (regime standard di sei mesi) o un gruppo di controllo storico non trattato. Al termine del trattamento, la clearance dell'HBV DNA è stata di 55,6% per il Tα1, 66,7% per l'interferone e 6,7% per nessun trattamento. Dopo sei mesi di follow-up, il gruppo Tα1 ha mostrato un ulteriore miglioramento e la clearance dell'HBV DNA è aumentata a 72,2%, superando il gruppo interferone (39,4%) e il gruppo di controllo (6,7%). La sieroconversione dell'HBeAg dopo il periodo di osservazione è stata di 55,6% per Tα1, 27,3% per l'interferone e 3,3% nel gruppo di controllo. La normalizzazione di ALT ha raggiunto 61,1% per Tα1, 30,3% per l'interferone e 10% nel gruppo di controllo. Anche la risposta completa (normalizzazione di ALT e perdita di HBV DNA e HBeAg) è stata maggiore con Tα1 (55,6%) rispetto all'interferone (27,3%). Il Tα1 ha causato solo un lieve fastidio nel sito di iniezione, mentre l'interferone ha indotto sintomi simil-influenzali. Complessivamente, Tα1 ha fornito una risposta più forte e duratura con una migliore tollerabilità [22].

Brevi cicli di trattamento con timosina α1 (Tα1) possono aiutare alcuni pazienti affetti da epatite B, soprattutto quelli con un titolo virale basale più basso o un aumento transitorio di ALT durante il trattamento. Arase et al. (2003) hanno condotto uno studio pilota randomizzato su 16 pazienti. Hanno confrontato due strategie di dosaggio: 0,8 mg vs 1,6 mg di Tα1 (somministrato in modo intensivo per due settimane, poi due volte a settimana per un massimo di 24 settimane). Dopo 24 mesi, il 37,5% aveva ottenuto una risposta completa (clearance dell'HBeAg, negatività dell'HBV DNA e normalizzazione dell'ALT). I pazienti che hanno sperimentato un innalzamento temporaneo dell'ALT al di sopra di 300 UI/l durante la terapia avevano maggiori probabilità di ottenere una risposta (p = 0,0029). Anche i pazienti che hanno iniziato il trattamento con livelli di HBV DNA più bassi (<100 Meq/ml) hanno ottenuto risultati migliori (p = 0,0063). Non vi è stata alcuna differenza significativa tra le due dosi di Tα1 (p = 0,608). Il trattamento è stato ben tollerato. Questi risultati suggeriscono che il Tα1 può essere più efficace in pazienti con un determinato profilo di base e attività immunitaria durante la terapia [23]. 

I polimeri di acido nucleico (NAP) possono inibire significativamente il virus dell'epatite B e possono funzionare ancora meglio in combinazione con la timosina α1 (Tα1). Al-Mahtab et al (2016) hanno pubblicato i risultati di due studi in pazienti HBeAg-positivi, precedentemente non trattati. La monoterapia con REP-2055 (n = 8) e REP-2139-Ca (n = 12) ha ridotto significativamente i livelli di antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) di 2-7 log e l'HBV DNA di 3-9 log, inducendo al contempo la produzione di anticorpi anti-HBs (10-1712 mIU/ml). Nove pazienti hanno successivamente ricevuto una terapia immunitaria a breve termine con interferone pegilato o Tα1. In seguito all'aggiunta di questi agenti immunologici, 8 dei 9 pazienti hanno perso l'HBsAg e tutti hanno avuto un forte aumento degli anticorpi anti-HBs prima della fine del trattamento. La persistenza variava: in alcuni, i livelli molto bassi di HBV DNA persistevano per 52-290 settimane, mentre altri recidivavano entro 12-123 settimane. REP-2139-Ca è stato meglio tollerato di REP-2055, anche se sono stati segnalati effetti collaterali come perdita di capelli, difficoltà di deglutizione e alterazioni del gusto. In sintesi, questi risultati dimostrano che i NAP causano una riduzione significativa dei livelli di proteine e DNA virali e che la loro combinazione con Tα1 o interferone pegilato migliora ulteriormente l'eliminazione dell'HBsAg e la risposta anticorpale [24]. 

Inoltre, la timosina α1 (Tα1) può eguagliare gli effetti a breve termine dell'interferone e può mantenerli più a lungo, causando meno effetti collaterali. Andreone et al. (1996) hanno assegnato in modo casuale 33 pazienti affetti da epatite cronica B con antigene HBe e HBV-DNA a un gruppo che riceveva Tα1 o interferone-α (IFN-α) per sei mesi. Quindici pazienti non trattati costituivano il gruppo di controllo. Al termine della terapia, la risposta complessiva, definita come livelli normali di ALT e perdita di HBV-DNA, è stata di 29,4% per Tα1 e 43,8% per IFN-α. Dopo sei mesi di follow-up, la persistenza è stata più favorevole per Tα1, dove 41,2% di pazienti hanno mantenuto una risposta completa rispetto a 25% per IFN-α. Entrambi i farmaci attivi hanno ottenuto risultati migliori rispetto all'assenza di terapia. Anche gli effetti collaterali sono stati diversi: l'IFN-α ha causato sintomi tipici dell'influenza, mentre il Tα1 è stato ben tollerato, causando solo un lieve fastidio nel sito di iniezione. Sulla base dei risultati, Tα1 ha fornito un trattamento più sicuro e un controllo post-trattamento più duraturo [25]. Inoltre, l'uso della timosina α1 (Tα1) insieme al famciclovir può aiutare i pazienti con tolleranza immunitaria a raggiungere il controllo immunitario. Lau et al. (2002) hanno assegnato in modo casuale 96 pazienti HBeAg-positivi in fase di tolleranza immunitaria a un gruppo che riceveva Tα1 insieme a famciclovir, famciclovir da solo o nessun trattamento per 26 settimane e poi seguiti fino a 52 settimane. Alla settimana 26, i livelli di HBV-DNA si sono ridotti maggiormente con il trattamento combinato (-0,94 log10) rispetto al solo famciclovir (-0,70 log10; p < 0,001). Alla settimana 52, la sieroconversione dell'HBeAg si è verificata in 15,61 pazientiTP21T che hanno ricevuto il trattamento di combinazione, rispetto a 0% che hanno ricevuto famciclovir da solo o nessun trattamento (p = 0,053, forte tendenza). I pazienti che hanno risposto al trattamento hanno anche mostrato una maggiore attività delle cellule T CD4⁺ (Th1) specifiche per l'HBV, indicando un miglioramento della funzione immunitaria. La sicurezza è stata simile in tutti i gruppi. Nel complesso, il Tα1 in combinazione con il famciclovir ha determinato un'inibizione più profonda della replicazione virale e una sieroconversione precoce attraverso la riattivazione della risposta immunitaria [26].

In uno studio di ricerca, alcuni pazienti con epatite B hanno risposto meglio alla terapia con timosina α1 (Tα1). Chien et al. (2006) hanno assegnato in modo casuale 98 pazienti con HBV cronico a ricevere Tα1 per 26 settimane (T6), Tα1 per 52 settimane (T12) o nessun trattamento. La risposta completa (livelli normali di ALT con HBeAg e clearance dell'HBV-DNA) era fortemente associata all'uso di Tα1 (OR 12,05), al genotipo B rispetto al genotipo C (OR 3,75) e alle mutazioni precore (OR 6,29). I pazienti con genotipo B hanno risposto meglio di quelli con genotipo C (52% vs 24%; p = 0,036). Anche i casi con la mutazione precore hanno mostrato una risposta migliore rispetto ai casi wild-type (64% vs 19%; p = 0,002). Tuttavia, l'estensione dell'uso di Tα1 da 26 a 52 settimane ( ) non ha comportato un vantaggio significativo rispetto al genotipo o allo stato di mutazione. Questi risultati mostrano che la selezione dei pazienti in base al genotipo virale e alla mutazione può migliorare i risultati del trattamento con Tα1 [27]. Inoltre, un trattamento di 26 settimane con timosina α1 (Tα1) può produrre miglioramenti ritardati e sostenuti rimanendo sicuro. Chien et al. (1998) hanno assegnato in modo casuale 98 pazienti con HBV cronico a un gruppo che riceveva Tα1 per 26 settimane (T6), Tα1 per 52 settimane (T12) o a un gruppo di osservazione. Dopo 18 mesi, la risposta virologica complessiva, definita come clearance dell'HBV-DNA e dell'HBeAg, era di 40,6% per il T6, 26,5% per il T12 e 9,4% per l'assenza di trattamento. La differenza tra il gruppo T6 e il gruppo di controllo era statisticamente significativa (p = 0,004), mentre una forte tendenza è stata osservata per il gruppo T12 (p = 0,068). La risposta è persistita dopo il trattamento, suggerendo un graduale ripristino dell'immunità. Le biopsie epatiche hanno mostrato un miglioramento dell'infiammazione, soprattutto nei lobuli, anche se la riduzione della fibrosi è stata minore. Non si è verificata alcuna eliminazione dell'HBsAg. La sicurezza è stata eccellente, senza eventi avversi gravi. Nel complesso, il Tα1 è risultato efficace, ben tollerato e sembra aiutare il sistema immunitario a controllare il virus anche dopo la fine della terapia [28].

Timosina α1 (Tα1) nel cancro del fegato e nell'epatite B grave

È importante notare che l'uso della timosina α1 insieme alla lamivudina dopo l'epatectomia può inibire il virus dell'epatite B e rallentare la recidiva del cancro al fegato. Cheng et al. (2006) hanno seguito 33 pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) associato al virus dell'epatite B dopo l'intervento chirurgico, confrontando la chirurgia da sola con quella in combinazione con lamivudina e Tα1. Dopo un anno, la combinazione ha ottenuto un'inibizione dell'HBV-DNA pari a 100% rispetto a solo 6% nel gruppo della sola chirurgia (p = 0,0016). Inoltre, la sieroconversione dell'HBeAg è stata maggiore (62,5% contro 5,9%, p = 0,0157). Anche la recidiva del tumore si è verificata più tardi con il trattamento (mediana 7,0 vs 5,0 mesi, p = 0,0052). Inoltre, il tempo di sopravvivenza globale mediano era più alto (10,0 vs 7,0 mesi, p = 0,1005), suggerendo un potenziale beneficio in termini di sopravvivenza che merita ulteriori studi [29]. Analogamente, un altro studio randomizzato ha confermato questo beneficio. Cheng et al. (2005) hanno nuovamente confrontato la sola chirurgia con la chirurgia in combinazione con lamivudina e Tα1 in 33 pazienti con HCC attivo HBV-correlato. Dopo un anno, la terapia combinata ha ottenuto una soppressione dell'HBV-DNA pari a 100% rispetto a 6% per la sola chirurgia (p < 0,01), e la sieroconversione dell'HBeAg ha raggiunto 62,5% rispetto a 5,9% (p < 0,05). Inoltre, i tumori si sono ripresentati meno frequentemente (81,3% vs 95,5%) e più tardi (mediana 7,0 vs 5,0 mesi, p < 0,01). Di conseguenza, la sopravvivenza è migliorata da 7,0 a 10,0 mesi (p < 0,01). Questi risultati supportano l'aggiunta di una terapia antivirale e immunomodulante dopo l'intervento chirurgico per sopprimere l'HBV, ritardare la recidiva e prolungare la sopravvivenza [30].

Vale la pena notare che l'aggiunta di timosina-α1 dopo la chemioembolizzazione transcatetere (TACE) può migliorare la rigenerazione immunitaria a breve termine nell'HCC avanzato. Fang et al. (2017) hanno assegnato in modo casuale 30 pazienti a ricevere la sola TACE o la TACE in combinazione con Tα1 (1,6 mg per via sottocutanea due volte a settimana per quattro settimane). Rispetto alla sola TACE, la combinazione di queste terapie ha aumentato i livelli di cellule immunitarie. Dopo quattro settimane, la conta delle cellule T CD4⁺ era superiore a quella di p u (43,2% vs 31,2%, p < 0,05) e anche le conte delle cellule T CD3⁺ e CD8⁺ sono aumentate. Inoltre, i marcatori di autofagia (Beclin-1 e LC3) sono aumentati all'inizio, ma sono tornati ai livelli basali dopo tre mesi. È importante notare che non sono stati segnalati nuovi problemi di sicurezza, confermando che Tα1 è un trattamento sicuro per il recupero immunitario precoce dopo la TACE [31]. Inoltre, l'uso della timosina-α1 insieme alla TACE può migliorare i risultati a lungo termine, potenziando l'attivazione del sistema immunitario. Stefanini et al. (1998) hanno studiato 12 pazienti con HCC avanzato trattati con Tα1 (900 μg/m² due volte a settimana per sei mesi) in combinazione con la TACE e li hanno confrontati con un gruppo di controllo appaiato trattato con la sola TACE. La combinazione è stata ben tollerata e ha migliorato il tempo di sopravvivenza globale, con benefici che sono diventati significativi a partire dal settimo mese (p < 0,05). Inoltre, l'analisi immunologica ha mostrato un aumento delle cellule T CD3⁺ e CD8⁺ dopo tre mesi e livelli più elevati di cellule NK (CD16⁺/CD56⁺) dopo un mese, indicando una maggiore attivazione del sistema immunitario in combinazione con la TACE [32].

La timosina-α1 può accelerare il recupero e ridurre le complicanze nell'insufficienza epatica acuta pericolosa per la vita associata all'epatite cronica B (ACLF). Chen et al. (2022) hanno assegnato in modo casuale 120 pazienti a ricevere cure standard o cure standard combinate con Tα1 (1,6 mg al giorno per una settimana, poi due volte a settimana fino alla 12a settimana). Dopo 90 giorni, la sopravvivenza libera da trapianto è risultata più elevata con Tα1 (75,0% vs 53,4%, p = 0,030). Inoltre, le nuove infezioni si sono verificate meno frequentemente (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), così come l'encefalopatia epatica (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) e i decessi correlati all'infezione (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). È importante notare che il trattamento è stato ben tollerato, confermando che il Tα1 è un valido booster immunitario per l'insufficienza epatica grave correlata all'HBV [33].

Dosaggio clinico tipico della timosina α1 (Tα1)

La maggior parte degli studi clinici sulla timosina-α1 (Tα1) ha utilizzato una dose sottocutanea (SC) di 1,6 mg due volte alla settimana., di solito per 24-52 settimane. Alcuni studi hanno testato una dose di 0,8 mg SC due volte alla settimana o una dose basata sulla superficie corporea (circa 900 µg/m² SC due volte alla settimana). Sono stati riportati brevi regimi di "carico" (dosaggio giornaliero per 1 settimana prima di passare al dosaggio bisettimanale) in casi acuti selezionati, come l'insufficienza epatica legata all'HBV.

Nell'epatite cronica B (HBV), sia i pazienti HBeAg-positivi che quelli HBeAg-negativi sono stati solitamente trattati con una dose di 1,6 mg SC due volte alla settimana per 6-12 mesi; uno studio giapponese ha dimostrato una migliore risposta alla dose di 1,6 mg rispetto alla dose di 0,8 mg. Anche la terapia di combinazione con farmaci antivirali (ad es. entecavir, famciclovir, interferone) tende a utilizzare una dose di 1,6 mg due volte alla settimana. Per la cirrosi indotta da HBV, una dose di 1,6 mg per via sottocutanea due volte alla settimana per circa 52 settimane è stata aggiunta alla terapia standard con analoghi nucleosidici (t) in studi di grandi dimensioni. Per l'insufficienza epatica acuta associata all'HBV (ACLF), in uno studio è stata somministrata una dose di 1,6 mg al giorno per la prima settimana e poi due volte alla settimana fino alla 12a settimana. Dopo la chirurgia epatica o la chemioembolizzazione transcatetere (TACE) per il carcinoma epatocellulare (HCC) associato all'HBV, è stato somministrato anche Tα1 alla dose di 1,6 mg per via sottocutanea due volte alla settimana, mentre alcuni studi precedenti hanno utilizzato una dose di 900 µg/m² per via sottocutanea due volte alla settimana.

Nell'epatite cronica C (HCV), il Tα1 è stato combinato con una terapia a base di interferone alla dose di 1-1,6 mg per via sottocutanea due volte alla settimana per 24-48 settimane; la monoterapia a 900 µg/m² due volte alla settimana per 6 mesi è risultata inefficace. Gli studi dose-risposta hanno dimostrato un effetto immunitario più forte alla dose di 3,2 mg per via sottocutanea due volte alla settimana rispetto a 1,6 mg, ma il regime di dosaggio di 1,6 mg rimane il più comunemente utilizzato.

Conclusioni pratiche

Per l'epatite B e C, il regime più comunemente usato e meglio studiato è una dose di 1,6 mg per via sottocutanea due volte alla settimana per 24-52 settimane. Gli aggiustamenti dipendono dalle condizioni del paziente:

• Giornalmente per 1 settimana e poi due volte alla settimana per l'insufficienza epatica grave HBV-correlata (ACLF).
• Cicli brevi due volte alla settimana dopo la TACE per il cancro al fegato.
• Dosaggio basato sull'area della superficie corporea (~900 µg/m²) negli studi più vecchi.

In generale, 1,6 mg due volte alla settimana è la base standard per la maggior parte delle applicazioni cliniche.

Esclusione di responsabilità

Questo articolo è stato scritto a scopo didattico e ha lo scopo di far conoscere la sostanza in questione. È importante notare che l'articolo riguarda la sostanza in generale, non è una descrizione di un prodotto specifico (reagente chimico). Non stiamo suggerendo l'uso di reagenti chimici sull'uomo - questo è vietato dalla legge, perché un prodotto per essere usato per il trattamento deve essere registrato come farmaco. Le informazioni contenute nel testo si basano sulla ricerca scientifica disponibile e non sono intese come consigli medici o per promuovere l'automedicazione. Il lettore deve consultare un professionista qualificato per tutte le decisioni relative alla salute e al trattamento.

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