Tirozina α1 în bolile hepatice: rezultate în hepatită, ciroză, carcinom hepatocelular și insuficiență hepatică

Descrierea efectelor potențiale ale Thymosin α1 pe baza literaturii de specialitate. (Aceasta nu este o descriere a produsului, avertisment în partea de jos a paginii)

Timozina α1 (Tα1) este un peptid format din 28 de aminoacizi, utilizat de mult timp în condiții de siguranță și cu o acțiune imunomodulatoare bine cunoscută. Timozina α1 în bolile hepatice este subiectul a numeroase studii privind hepatita virală cronică de tip B și C, ciroza hepatică, cancerul hepatocelular (HCC) și insuficiența hepatică acută. Important este faptul că a obținut aprobarea în 35 de țări în curs de dezvoltare pentru tratamentul hepatitei virale cronice de tip B și C, demonstrându-și acțiunea antivirală și de susținere a sistemului imunitar. 

Pentru hepatita B și C (VHB/VHC), studiile randomizate și meta-analizele arată că adăugarea de Tα1 poate îmbunătăți răspunsurile virusologice și biochimice în timpul tratamentului, în special atunci când este combinat cu tratamentul standard. În plus, mai multe studii sugerează că Tα1 poate ajuta la menținerea controlului viral după tratament, fiind în același timp mai bine tolerat decât interferonul singur. Tα1 a fost testat alături de regimurile pe bază de interferon, unde a redus recidivele și a îmbunătățit răspunsul virusologic la sfârșitul tratamentului sau răspunsul virusologic susținut la unii pacienți greu de tratat. Pentru ciroza legată de VHB, combinația de Tα1 cu analogi nucleozidici precum entecavir pare sigură, poate accelera inhibarea timpurie a replicării virale și poate reduce ușor riscul pe termen scurt de CHC, deși rezultatele pe termen lung sunt adesea compatibile cu terapia antivirală singură.

În plus față de hepatita cronică, Tα1 a fost, de asemenea, studiat ca adjuvant în HCC și ACLF. Primele studii clinice indică faptul că administrarea de Tα1 în perioada perioperatorie sau în timpul chimioembolizării arteriale (TACE) poate accelera recuperarea imunitară timpurie și poate întârzia recurența tumorală sau poate îmbunătăți supraviețuirea. În plus, ACLF asociată cu HBV Tα1 este asociată cu o supraviețuire mai mare fără grefă și cu mai puține infecții. În mod important, rezultatele privind siguranța au rămas favorabile în toate condițiile. În general, dovezile sugerează că Tα1 este un potențator imun în general bine tolerat care, atunci când este combinat cu terapia standard, poate spori sau stabiliza efectele antivirale și antitumorale. Cu toate acestea, beneficiile sale variază în funcție de stadiul bolii, regimul de tratament și durata de urmărire.

Timozina α1 în afecțiunile hepatice asociate cu ciroza

Timozina α1 (Tα1) este o peptidă care îmbunătățește imunitatea, uneori combinată cu medicamentul antiviral entecavir (ETV) pentru a trata ciroza asociată hepatitei B. Într-o analiză grupată a șapte studii randomizate la care au participat 1144 de pacienți, Peng et al. (2020) au constatat că adăugarea Tα1 la ETV a îmbunătățit mai multe rezultate timpurii ale tratamentului: mai mulți pacienți au obținut un răspuns clinic complet, mai mulți au prezentat niveluri nedetectabile de ADN VHB după 24 de săptămâni și mai mulți au obținut pierderea AgHBe la acest moment. Cu toate acestea, pe măsură ce tratamentul a continuat până la 48-52 săptămâni, diferențele în rezultatele virusologice s-au diminuat, iar pierderea AgHBe a rămas similară în ambele grupuri. O anumită îmbunătățire a testelor funcției hepatice și a scorurilor fibrozei a fost observată cu terapia combinată, deși amploarea beneficiului a variat de la un studiu la altul. Este important faptul că efectele adverse au apărut mai rar cu combinația ETV + Tα1 decât cu ETV singur, indicând o tolerabilitate bună. În general, aceste rezultate sugerează o inhibare precoce mai rapidă a replicării virale și un beneficiu potențial pentru sănătatea ficatului, dar rămâne incert dacă aceste beneficii pe termen scurt se traduc în beneficii clinice clare pe termen lung [1].

Dovezi suplimentare provin dintr-un studiu multicentric amplu efectuat de Wu et al (2018) la pacienții cu ciroză compensată. Acesta a comparat monoterapia ETV cu ETV în asociere cu Tα1 (1,6 mg administrat subcutanat de două ori pe săptămână timp de 52 de săptămâni). Pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 38,2 luni, rezultatul combinat de decompensare a funcției hepatice, carcinom hepatocelular (HCC) sau deces a fost similar în ambele grupuri. La un an de tratament cu Tα1, incidența HCC a fost ușor mai scăzută în grupul cu tratament combinat (1,7% vs. 2,1%) și nu au fost raportate cazuri noi de HCC în acest grup între săptămânile 39 și 77, sugerând un potențial efect protector. La săptămâna 104, rezultatele pentru supresia virală, biomarkerii sanguini și funcția hepatică au fost comparabile în ambele grupuri de tratament. Siguranța a fost favorabilă și ambele regimuri au fost bine tolerate. În general, Tα1 în asociere cu ETV pare sigur și poate reduce ușor riscul de HCC în viitorul apropiat [2].

Timosina α1 (Tα1) și tratamentul hepatitei C

Adăugarea thymosin α1 (Tα1) la tratamentul standard al hepatitei C poate reduce riscul de recidivă și poate sprijini menținerea răspunsului virusologic la pacienții la care tratamentul anterior a eșuat. Ciancio și colab. (2012) au efectuat un studiu controlat randomizat de mari dimensiuni care a implicat 552 de participanți care nu au răspuns la regimurile anterioare de tratament antiviral. Pacienții au primit Tα1 1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână împreună cu peginterferon alfa-2a și ribavirină standard timp de 48 de săptămâni. În analiza generală, clearance-ul viral pe termen lung - măsurat ca răspuns virologic susținut (SVR) - a fost similar în grupul Tα1 și în grupul de control (12,7% vs 10,5%; p = 0,407). Cu toate acestea, în rândul pacienților care au finalizat un curs complet de tratament, ratele SVR au fost semnificativ mai mari pentru Tα1 (41,0% vs 26,3%; p = 0,048). În mod important, acest lucru înseamnă că, deși Tα1 nu a accelerat clearance-ul viral timpuriu, pare să ajute la menținerea supresiei virale și la reducerea riscului de recidivă după tratament. Efectele secundare au fost comparabile în ambele grupuri, indicând că adăugarea de Tα1 a fost sigură și bine tolerată [3].

Într-un alt studiu, combinația de Tα1 cu interferon a prezentat rezultate mai promițătoare. Într-un studiu deschis cu durata de 52 de săptămâni, Kullavanuaya et al (2001) au tratat 12 pacienți cu interferon alfa-2a (3 milioane de unități de trei ori pe săptămână) în asociere cu Tα1 (1,6 mg de două ori pe săptămână). La săptămâna 24, o treime (33,3%) dintre pacienți erau liberi de virus și 41,7% aveau niveluri normale ale enzimelor hepatice. La săptămâna 48, aproape jumătate dintre pacienți (45,5%) au obținut atât eliminarea virusului, cât și normalizarea nivelurilor ALT. În mod interesant, patru din cinci pacienți care nu fuseseră tratați niciodată înainte au obținut un răspuns complet, în timp ce pacienții tratați anterior au prezentat beneficii mai reduse. Rezultatele de laborator (AST, ALT și ARN VHC) au scăzut semnificativ comparativ cu valorile inițiale (p < 0,05). Efectele secundare au fost în mare parte ușoare, cum ar fi dureri musculare și subțierea ușoară a părului. Aceste rezultate sugerează că Tα1 poate îmbunătăți terapia cu interferon, în special la pacienții netratați anterior, deși este necesară o urmărire mai lungă [4]. În plus, primele studii randomizate au sugerat, de asemenea, că adăugarea thymalfascin (un alt nume pentru Tα1) la peginterferon poate ajuta pacienții la care tratamentul anterior a eșuat. Rustgi (2004) a rezumat un studiu randomizat în care rezultatele preliminare au favorizat combinația cu peginterferon față de peginterferon singur și au arătat un profil de siguranță acceptabil [5]. Pe baza acestor rezultate, Tα1 în asociere cu terapia pe bază de interferon poate reduce riscul de recidivă și îmbunătăți răspunsul la sfârșitul tratamentului la unii pacienți cu hepatită C, în special la cei care sunt dificil de tratat.

În plus, studiile arată că adăugarea de thymosin-α1 (Tα1) poate spori răspunsul precoce la tratament, deși ratele de vindecare pe termen lung nu sunt întotdeauna îmbunătățite. Moscarella et al (1998) au studiat pacienți care nu primiseră niciodată tratament înainte. Unui grup i s-a administrat interferon-α2b (3 milioane de unități, de trei ori pe săptămână) plus Tα1 (1 mg, de două ori pe săptămână) timp de șase luni. Celălalt grup a primit doar interferon. La sfârșitul tratamentului, grupul care a primit Tα1 a avut rezultate timpurii mai bune. Mai mulți pacienți au prezentat o îmbunătățire a testelor enzimatice hepatice (ALT) și a eliminării ARN-ului virusului hepatitei C (p < 0,05). Cu toate acestea, după urmărirea pacienților timp de încă 12 luni, ratele de vindecare pe termen lung au fost doar ușor mai mari pentru Tα1 [6]. O analiză suplimentară nu a arătat niciun beneficiu clar la pacienții cu VHC-1b, dar pacienții cu VHC-2c păreau să răspundă mai bine la tratament. Tratamentul a fost bine tolerat și nu au existat efecte secundare neașteptate. Alte studii au testat regimuri de tratament cu Tα1 mai scurte. Andreone și colab. (2004) au efectuat un studiu pilot cu pacienți netratați care au utilizat interferon-α2b cu sau fără Tα1 (900 µg/m², de două ori pe săptămână) timp de șase luni și apoi au observat pacienții timp de încă șase luni. Adăugarea de Tα1 a crescut semnificativ numărul de pacienți la care virusul a fost eliminat până la sfârșitul tratamentului (p = 0,03). Cu toate acestea, la șase luni după încheierea tratamentului, nu a existat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește vindecarea susținută sau îmbunătățirea enzimelor hepatice. Ambele medicamente au fost bine tolerate [7]. Autorii sugerează că pot fi necesare doze mai mari de Tα1, o utilizare mai îndelungată sau o asociere cu interferoni pegilați pentru a transforma beneficiul timpuriu într-o vindecare durabilă.

Pentru pacienții dificil de tratat, în special cei cu infecție de genotip 1, tripla terapie care include thymalfascin (forma Tα1) a prezentat rezultate mai promițătoare pe termen lung. Poo et al (2008) au tratat 40 de pacienți de origine hispanică care nu au răspuns la tratamentul anterior. Pacienții au primit thymalfascin (1,6 mg de două ori pe săptămână), peginterferon-α2a (180 μg pe săptămână) și ribavirină (800-1000 mg/zi) timp de 48 de săptămâni și au fost urmăriți până la săptămâna 72. Un răspuns virusologic timpuriu a apărut la 52,51 paciențiTP21T la săptămâna 12 și la 501 paciențiTP21T la săptămâna 24. La sfârșitul tratamentului, 52,6% pacienți (conform protocolului) și-au eliminat virusul și au prezentat o îmbunătățire a nivelului enzimelor hepatice. Important este faptul că 21,1% au obținut răspuns virologic susținut (SVR) la săptămâna 72, inclusiv 23,5% pacienți cu genotip 1. Unii pacienți au necesitat ajustarea dozei de peginterferon sau ribavirină, dar thymalfasin singur a fost bine tolerat [8]. Primele studii controlate confirmă, de asemenea, că Tα1 sporește efectele hepatice și virale ale interferonului, deși efectul său pe termen lung rămâne moderat. Sherman și colab. (1998) au efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, comparând Tα1 (1,6 mg de două ori pe săptămână) în asociere cu interferon-α (3 milioane de unități de trei ori pe săptămână) cu interferon singur sau placebo. Asocierea acestor medicamente a îmbunătățit normalizarea enzimelor hepatice (37,1% vs 16,2%), clearance-ul viral (37,1% vs 18,9%) și sănătatea țesutului hepatic (scăderea mai mare a indicelui de activitate histologică). Nivelurile virale au scăzut semnificativ la săptămânile 8, 16 și 24 numai în grupul Tα1. Cu toate acestea, numărul de pacienți cu recuperare susținută după tratament a rămas scăzut (14,2% vs 8,1%). Siguranța a fost bună, nefiind raportate evenimente adverse neașteptate [9].

În plus, thymalfascina (un alt nume pentru thymosin α1, Tα1) în asociere cu peginterferon și ribavirină poate contribui la reducerea mai rapidă a nivelului de virus la persoanele cu hepatită C greu de tratat. Într-un studiu pilot de 24 de săptămâni, Poo et al. (2004) au supus 23 de pacienți, la care terapia anterioară eșuase, la tripla terapie cu peginterferon α-2a, ribavirină și thymalfascin. La săptămâna 12, 60,8% pacienți au prezentat o scădere a titrului viral, iar la săptămâna 24, 47,8% pacienți au menținut acest răspuns. Tratamentul a fost în general sigur și bine tolerat. Aceste rezultate preliminare sugerează că thymalfascin poate spori activitatea antivirală în timpul tratamentului în cazurile dificil de tratat de hepatită C, deși sunt încă necesare studii mai ample și mai lungi pentru a confirma un beneficiu susținut [10].

Timosina α1 (Tα1) și tratamentul hepatitei B

Tratamentul de șase luni cu thymosin α1 (Tα1) poate oferi o ameliorare mai susținută după tratament decât interferonul, deși ratele globale de răspuns rămân moderate. You et al (2006) au efectuat un studiu controlat randomizat la care au participat 62 de pacienți care erau pozitivi pentru antigenul e al virusului hepatitei B (HBeAg) și ADN-ul VHB. Participanții au primit Tα1 în doză de 1,6 mg de două ori pe săptămână sau interferon α timp de șase luni, iar rezultatele au fost comparate și cu un grup de control istoric netratat. La sfârșitul terapiei, răspunsul complet, definit ca normalizare a ALT împreună cu pierderea ADN VHB și HBeAg, a fost de 31,0% cu Tα1 și 45,5% cu interferon (diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic). Cu toate acestea, după șase luni de urmărire, răspunsul global a crescut la 48,3% în grupul Tα1 comparativ cu 27,3% în grupul interferon (încă nesemnificativ din punct de vedere statistic). Îmbunătățirea susținută a ALT și a ADN VHB a fost de aproape trei ori mai probabilă cu Tα1. Atât Tα1, cât și interferonul au avut performanțe mai bune decât grupul de control netratat. În mod important, Tα1 a fost bine tolerat și nu au fost raportate efecte secundare, în timp ce interferonul a provocat simptome tipice de gripă și alte efecte secundare așteptate. Aceste rezultate sugerează că Tα1 poate contribui la menținerea beneficiilor pe termen lung după tratament, deși poate fi necesară o terapie combinată pentru a crește rata generală de răspuns [11].

Este demn de remarcat faptul că asocierea thymosin α1 (Tα1) cu interferon a produs rezultate pe termen lung semnificativ mai bune în ceea ce privește suprimarea virală și normalizarea enzimelor hepatice decât interferonul singur sau interferonul combinat cu lamivudină în hepatita cronică B HBeAg-negativă. Saruc și colab. (2003) au efectuat un studiu cu 52 de pacienți împărțiți în trei grupuri de tratament: Tα1 în asociere cu interferon-α2b urmat de tratament de întreținere cu interferon, interferon singur sau interferon în asociere cu lamivudină urmat de tratament de întreținere cu lamivudină. La 12 luni de urmărire, răspunsul susținut, definit ca normalizare a ALT cu suprimarea ADN VHB, a fost de 70,3% în grupul Tα1 plus interferon, comparativ cu 20,0% cu interferon singur și 26,6% cu interferon combinat cu lamivudină (p = 0,036). După 18 luni de urmărire, răspunsul susținut a rămas ridicat la 71,4% pentru Tα1 în asociere cu interferon, dar a scăzut brusc la 10% și 20% în celelalte grupuri (p = 0,0003). Combinația Tα1 a fost bine tolerată și nu au fost raportate probleme de siguranță neașteptate [12]. În general, utilizarea Tα1 în asociere cu interferonul a oferit un control viral și al enzimelor hepatice semnificativ mai puternic și mai îndelungat în hepatita cronică B HBeAg-negativă, cu un profil de siguranță favorabil.

Timozina α1 (Tα1) poate ajuta la repornirea apărării antivirale a organismului la pacienții cu hepatită B HBeAg-pozitivi prin intensificarea semnalelor imunitare importante. În cadrul unui studiu randomizat, Jiang et al (2010) au repartizat 25 de pacienți în grupuri care au primit 1,6 mg sau 3,2 mg de Tα1 recombinant timp de 52 de săptămâni. În timp, Tα1 a crescut nivelurile citokinelor cheie, inclusiv IFN-γ, IL-2, TNF-α și IL-4. De asemenea, a crescut numărul de celule imunitare care produc aceste semnale de protecție, adesea restabilind și uneori depășind nivelurile observate la subiecții sănătoși. Doza mai mare de 3,2 mg a provocat un răspuns imun mai puternic decât doza de 1,6 mg [13]. Aceste rezultate arată că Tα1 sporește imunitatea antivirală într-o manieră dependentă de doză, ceea ce o face o terapie imună promițătoare pentru VHB cronic. În plus, utilizarea dozelor mici de interferon împreună cu Tα1 a ajutat și pacienții la care terapia cu interferon eșuase anterior, prezentând un control viral îmbunătățit, ameliorarea enzimelor hepatice și regenerarea țesuturilor. Rasi et al. (1996) au tratat 15 pacienți cu infecție cronică cu ADN VHB pozitiv, dintre care 11 care nu răspunseseră anterior la interferon. Regimul de tratament a început cu Tα1 (1 mg zilnic timp de patru zile) combinat cu interferon-α limfoblastic în doză mică (3 MU), urmat de administrarea de două ori pe săptămână de Tα1 și interferon timp de 25 de săptămâni. Un total de 60% (9/15) pacienți au prezentat eliminarea ADN-ului VHB și normalizarea nivelului enzimelor hepatice (ALT). Dintre pacienții care nu răspunseseră anterior la tratament, 55% s-au îmbunătățit și șase pacienți au pierdut complet AgHBs. Biopsia a arătat, de asemenea, îmbunătățirea țesutului hepatic (indice Knodell mai scăzut). Tratamentul a fost bine tolerat, fără probleme de siguranță neașteptate [14]. Aceste rezultate sugerează că adăugarea de Tα1 la interferonul în doze mici poate ajuta la obținerea unui răspuns în cazurile de VHB dificil de tratat.

Comparativ cu interferonul-α, thymosin α1 (Tα1) poate oferi un control viral post-terapie mai lung, cu o tolerabilitate mai bună. You et al (2005) au alocat aleatoriu 56 de pacienți anti-HBe pozitivi și cu ADN VHB pozitiv unui grup care a primit Tα1 (1,6 mg de două ori pe săptămână) sau interferon-α timp de șase luni și au comparat cele două grupuri cu 30 de pacienți netratați. La sfârșitul tratamentului, răspunsul global, definit ca normalizare a ALT și pierderea ADN-ului VHB, a fost de 30,8% cu Tα1 și 46,7% cu interferon (o diferență nesemnificativă din punct de vedere statistic). Șase luni mai târziu, situația s-a schimbat: 42,3% dintre pacienții tratați cu Tα1 au menținut un răspuns complet, comparativ cu 23,3% dintre pacienții tratați cu interferon. Ambele grupuri au performat mai bine decât grupul de control netratat (3,3%, p < 0,0001). În mod important, răspunsurile virale întârziate au fost semnificativ mai frecvente cu Tα1 (42,9% față de 0% cu interferon). Pacienții tratați cu interferon au prezentat mai multe recidive, în timp ce Tα1 a fost mai bine tolerat [15]. Pe scurt, Tα1 a oferit un control viral mai îndelungat după tratament și a provocat mai puține efecte secundare. Într-o serie de studii randomizate, thymosin α1 (Tα1) nu este superioară interferonului în timpul tratamentului activ, dar obține rezultate mai bune după tratament, în special pentru hepatita B HBeAg-negativă. Yang et al (2008) au efectuat o meta-analiză a patru studii controlate randomizate (n = 199) care au comparat Tα1 cu interferon-α. După șase luni de tratament, nu au existat diferențe semnificative între cele două medicamente în ceea ce privește ratele de răspuns viral, biochimic sau cumulativ. Cu toate acestea, la șase luni de urmărire, Tα1 a oferit o probabilitate mai mare de supresie virală susținută (OR 3,71), de normalizare a enzimelor hepatice (OR 3,12) și de răspuns complet (OR 2,69) comparativ cu interferonul. Deoarece majoritatea studiilor incluse au implicat pacienți HBeAg-negativi, acest beneficiu pare să fie cel mai puternic în acest grup [16]. Aceste rezultate indică faptul că Tα1 pare să promoveze un control susținut al virusului după terapie, ceea ce îl face o opțiune valoroasă pentru imunoterapia pe termen lung a VHB cronic.

În plus, thymosin α1 (Tα1) în asociere cu interferonul poate îmbunătăți rezultatele pe termen scurt și lung la pacienții cu hepatită B HBeAg-pozitivi, fără a crește efectele secundare. Mao și Shi (2011) au analizat șapte studii randomizate care au implicat 535 de pacienți. Ei au constatat că Tα1 în combinație cu interferonul a obținut rezultate mai bune decât interferonul singur la sfârșitul tratamentului și în timpul urmăririi. Un număr mai mare de pacienți care au utilizat combinația au devenit negativi pentru ADN-VHB (54,9% versus 36,3% la sfârșitul tratamentului; 58,6% versus 30,7% în timpul urmăririi). Normalizarea ALT a fost, de asemenea, mai mare (74,5% versus 60,9% la sfârșitul tratamentului; 74,0% versus 55,6% în timpul urmăririi). Pierderea HBeAg (56,9% vs. 36,7% la sfârșitul tratamentului; 62,2% vs. 33,2% în timpul urmăririi) și seroconversia (40,1% vs. 29,0% la sfârșitul tratamentului; 47,0% vs. 29,5% în timpul urmăririi) au apărut mai frecvent cu Tα1. În plus, pierderea HBsAg în timpul urmăririi a fost mai mare cu Tα1 (9,8% vs. 3,7%). În mod important, siguranța a fost similară în ambele grupuri. În general, această combinație a oferit îmbunătățiri mai puternice și mai susținute în ceea ce privește virusul, enzimele hepatice și markerii imuni [17].

Timosina α1 (Tα1) singură poate ajuta, de asemenea, pacienții cu hepatită cronică B, iar dozele mai mari par să fie deosebit de utile pentru cei cu fibroză hepatică avansată. Iino et al (2005) au repartizat aleatoriu 316 pacienți japonezi într-un grup care a primit Tα1 în doză de 0,8 mg sau 1,6 mg de două ori pe săptămână timp de 24 de săptămâni și apoi i-au urmărit timp de 12 luni. La sfârșitul tratamentului, nivelurile ALT s-au normalizat la aproximativ 36% pacienți care au primit doza mai mare de 1,6 mg, cu rate similare la doza de 0,8 mg. Clearance-ul ADN VHB a atins aproximativ 30% în testul bDNA și 15% în testul TMA, în timp ce HBeAg a fost eliminat la 22,8% pacienți. În mod interesant, pacienții cu fibroză hepatică mai severă au răspuns mai bine la doza mai mare de 1,6 mg. Efectele secundare au fost ușoare și comparabile pentru ambele doze. Aceste rezultate arată că Tα1 asigură o ameliorare hepatică și virală semnificativă, cu un profil de siguranță bun, și că dozele mai mari pot fi benefice pentru pacienții cu boală avansată [18]. În practica clinică zilnică, thymosin α1 (Tα1) pare sigură și poate oferi beneficii moderate, dar susținute, chiar și pentru pacienții la care terapia cu interferon a eșuat. Amarapurkar și Das (2002) au studiat 20 de pacienți din India, 15 cu hepatită cronică și cinci cu ciroză. Toți au primit Tα1 la o doză de 1,6 mg de două ori pe săptămână timp de șase luni. La sfârșitul tratamentului, patru pacienți au răspuns la terapie; alți doi au obținut un răspuns întârziat în termen de șase luni de la sfârșitul tratamentului; un pacient a avut o recidivă după un an. În general, răspunsul susținut a fost de 25% (5/20). Deși niciun pacient nu a prezentat rezoluție HBsAg, nivelurile ALT au scăzut semnificativ și au rămas la niveluri îmbunătățite după un an. Nu au fost observate efecte secundare grave. Deși eficacitatea a fost moderată, Tα1 a prezentat o siguranță bună și a oferit o îmbunătățire stabilă a statusului hepatic, chiar și la pacienții care nu au răspuns la interferon [19].

Studiile timpurii controlate cu placebo susțin, de asemenea, potențialul thymosin α1 (Tα1) în restabilirea controlului imunitar și promovarea remisiunii pe termen lung. Mutchnick și colab. (1991) au repartizat aleatoriu 12 pacienți cu VHB cronic pentru a primi thymosin (fracția 5 sau Tα1) sau placebo de două ori pe săptămână timp de șase luni. După un an, pacienții tratați cu thymosin au prezentat o îmbunătățire mai mare a ALT și o eliminare semnificativ mai mare a ADN-VHB (86% [6/7] vs 20% [1/5], p < 0,04). Biopsiile hepatice au arătat o reducere a ADN VHB replicativ (1/7 vs 4/5, p < 0,04). Activitatea imunitară s-a îmbunătățit, de asemenea, cu creșteri ale numărului de limfocite, ale celulelor CD3/CD4 și ale producției de interferon-γ. Beneficiile au persistat timp de o medie de 26 de luni și nu au existat efecte secundare semnificative. Aceste rezultate indică faptul că thymosin poate spori imunitatea antivirală, reduce replicarea virală și menține remisia pe termen lung fără a compromite siguranța [20].

Timosina α1 (Tα1) în asociere cu interferonul poate crește pierderea antigenului e al virusului hepatitei B (HBeAg), dar beneficiul global dincolo de interferon singur rămâne incert. Lim et al. (2006) au efectuat un studiu dublu-orb care a implicat 98 de pacienți HBeAg-pozitivi fără tratament anterior. Toți participanții au primit interferon; jumătate au primit și Tα1 (1,6 mg de trei ori pe săptămână) timp de 24 de săptămâni. La săptămâna 72, pierderea HBeAg a fost mai mare cu combinația (45,8% vs 28,0%). Cu toate acestea, această diferență (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) nu a atins semnificația statistică. Alte rezultate - inclusiv seroconversia HBeAg, normalizarea ALT, eliminarea ADN VHB și histologia hepatică - au fost similare în ambele grupuri. Regimul de tratament a fost bine tolerat. În concluzie, Tα1 a arătat o tendință favorabilă pentru pierderea HBeAg, dar nu a prezentat un avantaj general semnificativ [21]. Tα1 poate favoriza, de asemenea, un control viral mai lung și o îmbunătățire mai bună a rezultatelor de laborator comparativ cu interferonul, cu mai puține efecte secundare. You et al (2001) au repartizat aleatoriu 81 de pacienți cu hepatită cronică B pentru a primi Tα1 (1,6 mg de două ori pe săptămână timp de șase luni), interferon-α (regim standard de șase luni) sau un grup de control istoric netratat. La sfârșitul tratamentului, clearance-ul ADN HBV a fost de 55,6% pentru Tα1, 66,7% pentru interferon și 6,7% pentru lipsa tratamentului. După șase luni de urmărire, grupul Tα1 a prezentat o îmbunătățire suplimentară, iar clearance-ul ADN HBV a crescut la 72,2%, depășind interferonul (39,4%) și grupul de control (6,7%). Seroconversia HBeAg după perioada de observație a fost de 55,6% pentru Tα1, 27,3% pentru interferon și 3,3% în grupul de control. Normalizarea ALT a atins 61,1% pentru Tα1, 30,3% pentru interferon și 10% în grupul de control. Răspunsul complet (normalizarea ALT și pierderea ADN VHB și HBeAg) a fost, de asemenea, mai mare cu Tα1 (55,6%) decât cu interferon (27,3%). Tα1 a provocat doar un disconfort ușor la locul injecției, în timp ce interferonul a indus simptome asemănătoare gripei. În general, Tα1 a oferit un răspuns mai puternic și mai de durată, cu o tolerabilitate mai bună [22].

Ciclurile scurte de tratament cu thymosin α1 (Tα1) pot ajuta unii pacienți cu hepatită B, în special pe cei cu un titru viral inițial mai scăzut sau o creștere tranzitorie a ALT în timpul tratamentului. Arase et al (2003) au efectuat un studiu pilot randomizat cu 16 pacienți. Ei au comparat două strategii de dozare: 0,8 mg vs 1,6 mg Tα1 (administrat intensiv timp de două săptămâni, apoi de două ori pe săptămână timp de până la 24 de săptămâni). După 24 de luni, 37,5% au obținut un răspuns complet (clearance HBeAg, negativitate ADN VHB și normalizare ALT). Pacienții care au avut o creștere temporară a ALT peste 300 UI/l în timpul tratamentului au fost mai susceptibili de a obține un răspuns (p = 0,0029). Pacienții care au început tratamentul cu niveluri mai scăzute de ADN VHB (<100 Meq/ml) au avut, de asemenea, rezultate mai bune (p = 0,0063). Nu au existat diferențe semnificative între cele două doze de Tα1 (p = 0,608). Tratamentul a fost bine tolerat. Aceste rezultate sugerează că Tα1 poate fi mai eficient la pacienții cu un anumit profil de bază și activitate imună în timpul tratamentului [23]. 

Polimerii de acid nucleic (NAP) pot inhiba semnificativ virusul hepatitei B și pot funcționa chiar mai bine în combinație cu thymosin α1 (Tα1). Al-Mahtab și colab. (2016) au publicat rezultatele a două studii la pacienții HBeAg-pozitivi, netratați anterior. Monoterapia REP-2055 (n = 8) și monoterapia REP-2139-Ca (n = 12) au redus semnificativ nivelul antigenului de suprafață al virusului hepatitei B (AgHBs) cu 2-7 log și ADN-ul VHB cu 3-9 log, inducând în același timp producția de anticorpi anti-HBs (10-1712 mIU/ml). Nouă pacienți au primit ulterior terapie imunologică pe termen scurt cu interferon pegilat sau Tα1. După adăugarea acestor agenți imunologici, 8 din 9 pacienți au pierdut HBsAg și toți au prezentat o creștere puternică a anticorpilor anti-HBs înainte de sfârșitul tratamentului. Persistența a variat: la unii, nivelurile foarte scăzute ale ADN HBV au persistat timp de 52-290 săptămâni, în timp ce alții au recidivat în 12-123 săptămâni. REP-2139-Ca a fost mai bine tolerat decât REP-2055, deși au fost raportate efecte secundare precum căderea părului, dificultăți de înghițire și modificări ale gustului. În rezumat, aceste rezultate arată că PAN determină o reducere semnificativă a proteinelor virale și a nivelurilor de ADN, iar combinarea lor cu Tα1 sau interferon pegilat îmbunătățește și mai mult eliminarea AgHBs și răspunsul anticorpilor [24]. 

În plus, thymosin α1 (Tα1) poate egala efectele pe termen scurt ale interferonului și poate menține efectele mai mult timp, cauzând mai puține efecte secundare. Andreone et al (1996) au repartizat aleatoriu 33 de pacienți cu hepatită cronică B cu antigen HBe și ADN-VHB într-un grup care a primit Tα1 sau interferon-α (IFN-α) timp de șase luni. Cincisprezece pacienți netratați au constituit grupul de control. La sfârșitul tratamentului, răspunsul complet, definit ca niveluri normale de ALT și pierderea ADN-VHB, a fost de 29,4% pentru Tα1 și 43,8% pentru IFN-α. După șase luni de urmărire, persistența a fost mai favorabilă pentru Tα1, unde 41,2% pacienți au menținut un răspuns complet comparativ cu 25% pentru IFN-α. Ambele medicamente active au obținut rezultate mai bune decât lipsa terapiei. Efectele secundare au fost, de asemenea, diferite: IFN-α a provocat simptome tipice de gripă, în timp ce Tα1 a fost bine tolerat, provocând doar un disconfort ușor la locul injecției. Pe baza rezultatelor, Tα1 a oferit un tratament mai sigur și un control post-tratament mai durabil [25]. În plus, utilizarea thymosin α1 (Tα1) împreună cu famciclovir poate ajuta pacienții cu toleranță imună să obțină un control imun. Lau et al (2002) au repartizat aleatoriu 96 de pacienți HBeAg-pozitivi aflați în faza de toleranță imună într-un grup care a primit Tα1 împreună cu famciclovir, famciclovir singur sau niciun tratament timp de 26 de săptămâni și apoi au fost urmăriți până la 52 de săptămâni. La săptămâna 26, nivelul ADN-VHB a scăzut mai mult cu tratamentul combinat (-0,94 log10) decât cu famciclovirul singur (-0,70 log10; p < 0,001). La săptămâna 52, seroconversia HBeAg a apărut la 15,61 paciențiTP21T care au primit tratamentul combinat, comparativ cu 01 paciențiTP21T care au primit famciclovir singur sau niciun tratament (p = 0,053, tendință puternică). Pacienții care au răspuns la tratament au prezentat, de asemenea, o activitate mai puternică a celulelor T CD4⁺ (Th1) specifice VHB, indicând îmbunătățirea funcției imunitare. Siguranța a fost similară în toate grupurile. În general, Tα1 în asociere cu famciclovir a dus la o inhibare mai profundă a replicării virale și la seroconversie precoce prin reactivarea răspunsului imun [26].

Într-un studiu de cercetare, unii pacienți cu hepatită B au răspuns mai bine la terapia cu thymosin α1 (Tα1). Chien et al (2006) au repartizat aleatoriu 98 de pacienți cu VHB cronic pentru a primi Tα1 timp de 26 de săptămâni (T6), Tα1 timp de 52 de săptămâni (T12) sau niciun tratament. Răspunsul complet (niveluri normale ale ALT cu eliminarea HBeAg și ADN-VHB) a fost puternic asociat cu utilizarea Tα1 (OR 12,05), genotipul B versus genotipul C (OR 3,75) și mutațiile precore (OR 6,29). Pacienții cu genotipul B au răspuns mai bine decât pacienții cu genotipul C (52% vs 24%; p = 0,036). Cazurile cu mutația precore au prezentat, de asemenea, un răspuns mai bun decât cazurile de tip sălbatic (64% vs 19%; p = 0,002). Cu toate acestea, extinderea utilizării Tα1 de la 26 la 52 de săptămâni ( ) nu a dus la un avantaj semnificativ în raport cu genotipul sau statutul mutației. Aceste rezultate arată că selectarea pacienților pe baza genotipului viral și a mutației poate îmbunătăți rezultatele tratamentului cu Tα1 [27]. În plus, un tratament de 26 de săptămâni cu thymosin α1 (Tα1) poate produce ameliorări întârziate și susținute, rămânând în același timp sigur. Chien et al (1998) au repartizat aleatoriu 98 de pacienți cu VHB cronic într-un grup care a primit Tα1 timp de 26 de săptămâni (T6), Tα1 timp de 52 de săptămâni (T12) sau într-un grup de observație. După 18 luni, răspunsul virologic global, definit ca eliminare a ADN-VHB și a AgHBe, a fost de 40,6% pentru T6, 26,5% pentru T12 și 9,4% pentru lipsa tratamentului. Diferența dintre T6 și grupul de control a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,004), în timp ce o tendință puternică a fost observată pentru T12 (p = 0,068). Răspunsul a persistat după tratament, sugerând o restaurare treptată a imunității. Biopsiile hepatice au arătat o îmbunătățire a inflamației, în special în lobuli, deși a existat o reducere mai mică a fibrozei. Nu a existat clearance al HBsAg. Siguranța a fost excelentă, nefiind raportate evenimente adverse grave. În general, Tα1 a fost eficient, bine tolerat și a părut să ajute sistemul imunitar să controleze virusul chiar și după încheierea tratamentului [28].

Timosina α1 (Tα1) în cancerul hepatic și hepatita B severă

Este important de menționat faptul că utilizarea thymosin α1 împreună cu lamivudină după hepatectomie poate inhiba virusul hepatitei B și încetini recidiva cancerului hepatic. Cheng și colab. (2006) au urmărit 33 de pacienți cu carcinom hepatocelular (CHC) asociat virusului hepatitei B după intervenția chirurgicală, comparând intervenția chirurgicală singură cu intervenția chirurgicală în combinație cu lamivudină și Tα1. După un an, combinația a obținut o inhibare de 100% a ADN-VHB comparativ cu doar 6% în grupul cu intervenție chirurgicală singură (p = 0,0016). În plus, seroconversia HBeAg a fost mai mare (62,5% vs 5,9%, p = 0,0157). Recurența tumorală a apărut, de asemenea, mai târziu cu tratamentul (mediana 7,0 vs 5,0 luni, p = 0,0052). În plus, durata mediană a supraviețuirii globale a fost mai mare (10,0 vs 7,0 luni, p = 0,1005), sugerând un potențial beneficiu de supraviețuire demn de studii suplimentare [29]. În mod similar, un alt studiu randomizat a confirmat acest beneficiu. Cheng et al (2005) au comparat din nou chirurgia singură cu chirurgia în asociere cu lamivudină și Tα1 la 33 de pacienți cu CHC activ legat de VHB. După un an, terapia combinată a obținut 100% de suprimare a ADN-VHB comparativ cu 6% pentru chirurgia singură (p < 0,01), iar seroconversia HBeAg a atins 62,5% comparativ cu 5,9% (p < 0,05). În plus, tumorile au recidivat mai rar (81,3% vs 95,5%) și mai târziu (mediana 7,0 vs 5,0 luni, p < 0,01). Ca urmare, supraviețuirea s-a îmbunătățit de la 7,0 la 10,0 luni (p < 0,01). Aceste rezultate susțin adăugarea terapiei antivirale și imunomodulatoare după intervenția chirurgicală pentru suprimarea VHB, întârzierea recurenței și prelungirea supraviețuirii [30].

Este demn de remarcat faptul că adăugarea de thymosin-α1 după chemoembolizarea transcateter (TACE) poate spori regenerarea imună pe termen scurt în HCC avansat. Fang et al (2017) au repartizat aleatoriu 30 de pacienți pentru a primi TACE singur sau TACE în combinație cu Tα1 (1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână timp de patru săptămâni). Comparativ cu TACE singur, combinația acestor terapii a crescut nivelul celulelor imune. După patru săptămâni, numărul de celule T CD4⁺ a fost mai mare decât p u (43,2% vs 31,2%, p < 0,05), iar numărul de celule T CD3⁺ și CD8⁺ a crescut, de asemenea. În plus, markerii autofagiei (Beclin-1 și LC3) au crescut la început, dar au revenit la nivelurile inițiale după trei luni. În mod important, nu au fost raportate noi probleme de siguranță, confirmând faptul că Tα1 este un tratament sigur pentru recuperarea imună timpurie după TACE [31]. În plus, utilizarea thymosin-α1 împreună cu TACE poate îmbunătăți rezultatele pe termen lung prin creșterea activării sistemului imunitar. Stefanini și colab. (1998) au studiat 12 pacienți cu HCC avansat tratați cu Tα1 (900 μg/m² de două ori pe săptămână timp de șase luni) în asociere cu TACE și i-au comparat cu un grup de control compatibil tratat numai cu TACE. Combinația a fost bine tolerată și a îmbunătățit timpul de supraviețuire globală, beneficiile devenind semnificative începând cu luna a șaptea (p < 0,05). În plus, analiza imunologică a arătat o creștere a celulelor T CD3⁺ și CD8⁺ după trei luni și niveluri mai ridicate de celule NK (CD16⁺/CD56⁺) după o lună, indicând o activare mai puternică a sistemului imunitar în combinație cu TACE [32].

Timosina-α1 poate accelera recuperarea și reduce complicațiile în insuficiența hepatică acută amenințătoare de viață asociată cu hepatita cronică B (ACLF). Chen et al (2022) au repartizat aleatoriu 120 de pacienți pentru a primi îngrijire standard sau îngrijire standard combinată cu Tα1 (1,6 mg zilnic timp de o săptămână, apoi de două ori pe săptămână până în săptămâna 12). După 90 de zile, supraviețuirea fără transplant a fost mai mare cu Tα1 (75,0% vs 53,4%, p = 0,030). În plus, infecțiile noi au apărut mai rar (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), la fel ca encefalopatia hepatică (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) și decesele legate de infecții (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). În mod important, tratamentul a fost bine tolerat, confirmând că Tα1 este un stimulent imunitar valoros pentru insuficiența hepatică severă legată de HBV [33].

Doza clinică tipică de thymosin α1 (Tα1)

Majoritatea studiilor clinice privind thymosin-α1 (Tα1) au utilizat o doză subcutanată (SC) de 1,6 mg de două ori pe săptămână, de obicei timp de 24-52 săptămâni. Unele studii au testat o doză de 0,8 mg SC de două ori pe săptămână sau o doză bazată pe suprafața corporală (aproximativ 900 µg/m² SC de două ori pe săptămână). Au fost raportate regimuri scurte de "încărcare" (administrare zilnică timp de 1 săptămână înainte de trecerea la administrarea de două ori pe săptămână) în cazuri acute selectate, cum ar fi insuficiența hepatică legată de VHB.

În hepatita cronică B (VHB), atât pacienții HBeAg-pozitivi, cât și cei HBeAg-negativi au fost tratați de obicei cu o doză de 1,6 mg SC de două ori pe săptămână timp de 6-12 luni; un studiu japonez a arătat un răspuns mai bun la doza de 1,6 mg decât la doza de 0,8 mg. Terapia combinată cu medicamente antivirale (de exemplu, entecavir, famciclovir, interferon) a tins, de asemenea, să utilizeze o doză de 1,6 mg de două ori pe săptămână. Pentru ciroza indusă de VHB, o doză de 1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână timp de aproximativ 52 de săptămâni a fost adăugată la terapia standard cu analogi nucleozidici (t) în cadrul unor studii ample. Pentru insuficiența hepatică acută asociată VHB (ACLF), într-un studiu a fost administrată o doză de 1,6 mg zilnic în prima săptămână și apoi de două ori pe săptămână până în săptămâna 12. După chirurgia hepatică sau chimioembolizarea transcateter (TACE) pentru carcinomul hepatocelular (CHC) asociat cu VHB, Tα1 a fost, de asemenea, administrat în doză de 1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână, în timp ce unele studii anterioare au utilizat o doză de 900 µg/m² subcutanat de două ori pe săptămână.

În hepatita cronică C (VHC), Tα1 a fost combinat cu terapia pe bază de interferon la o doză de 1-1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână timp de 24-48 săptămâni; monoterapia la 900 µg/m² de două ori pe săptămână timp de 6 luni a fost ineficientă. Studiile doză-răspuns au arătat un efect imunitar mai puternic la o doză de 3,2 mg subcutanat de două ori pe săptămână comparativ cu 1,6 mg, dar schema de dozare de 1,6 mg rămâne cea mai frecvent utilizată.

Concluzii practice

Pentru hepatita B și C, regimul cel mai frecvent utilizat și cel mai bine studiat este o doză de 1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână timp de 24 până la 52 de săptămâni. Ajustările depind de starea pacientului:

• Zilnic timp de 1 săptămână și apoi de două ori pe săptămână pentru insuficiența hepatică severă legată de VHB (ACLF).
• Cicluri scurte de două ori pe săptămână după TACE pentru cancerul hepatic.
• Dozaj bazat pe suprafața corporală (~900 µg/m²) în studiile mai vechi.

În general, 1,6 mg de două ori pe săptămână este baza standard pentru majoritatea aplicațiilor clinice.

Disclaimer

Acest articol a fost redactat în scopuri educative și are ca scop sensibilizarea cu privire la substanța în discuție. Este important să rețineți că articolul se referă la substanță în general - nu este o descriere a unui produs specific (reactiv chimic). Nu sugerăm utilizarea reactivilor chimici pe oameni - acest lucru este interzis prin lege, pentru ca un produs să fie utilizat pentru tratament trebuie să fie înregistrat ca medicament. Informațiile conținute în text se bazează pe studiile științifice disponibile și nu sunt destinate să constituie sfaturi medicale sau să promoveze automedicația. Cititorul trebuie să se consulte cu un profesionist calificat în domeniul sănătății pentru toate deciziile legate de sănătate și tratament.

Referințe

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. și Chen, J. H. (2020). Eficacitatea clinică și efectele adverse ale terapiei combinate cu entecavir și thymosin alfa-1 comparativ cu monoterapia cu entecavir în ciroza legată de VHB: o revizuire sistematică și o meta-analiză. BMC Gastroenterologie, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. și You, H. (2018). Combinația de entecavir cu thymosin alfa-1 în ciroza compensată legată de VHB: un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, deschis. Avizul experților privind terapia biologică, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. și Rizzetto, M. (2012). Timosina alfa-1 cu peginterferon alfa-2a/ribavirină în tratamentul hepatitei cronice C insensibile la IFN/ribavirină: rolul unui adjuvant? Jurnalul Hepatitei Virale, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. și Suwanagool, P. (2001). Tratamentul combinat cu interferon alfa-2a și thymosin alfa 1 în hepatita cronică C: rezultate după 48 de săptămâni de tratament. Journal of the Medical Association of Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Tratamentul combinat cu thymalfascin (thymosin alfa-1) și peginterferon alfa-2a la pacienții cu hepatită cronică C care nu au răspuns la tratamentul standard. Jurnalul de gastroenterologie și hepatologie, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. și Zignego, A. L. (1998). Terapia combinată cu interferon și thymosin la pacienții cu hepatită cronică C netratați anterior: rezultate preliminare. Ficat, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Timozina alfa 1 în asociere cu interferonul alfa la pacienții cu hepatită cronică C netratați anterior: rezultatele unui studiu pilot controlat randomizat. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. și Uribe, M. (2008). Eficacitatea triplei terapii cu thymalfascin, peginterferon alfa-2a și ribavirină în tratamentul pacienților spanioli nerespondenți la hepatita cronică C. Analele de hepatologie, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. și Goodman, Z. D. (1998). Terapia combinată cu thymosin alfa1 și interferon pentru tratamentul hepatitei cronice C: un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb. Hepatologie, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. și Uribe, M. (2004). Combinație triplă de thymalfascin, peginterferon alfa-2a și ribavirină la pacienții cu hepatită cronică C la care tratamentul anterior cu interferon și ribavirină a eșuat: Rezultatele intermediare la 24 de săptămâni ale unui studiu pilot. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. și Wu, R. X. (2006). Eficacitatea thymosin alfa-1 și interferon alfa în tratamentul hepatitei cronice B: un studiu controlat randomizat. Jurnalul mondial de gastroenterologie, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. și Yuceyar, H. (2003). Rezultatele pe termen lung ale terapiei combinate cu thymosin alfa 1 și interferon alfa-2b la pacienții cu hepatită cronică B fără antigen HBeAg. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. și Niu, J. Q. (2010). Efectele thymosin-α1 asupra sintezei citokinelor din celulele T helper 1 și celulele T helper 2 la pacienții cu hepatită cronică B cu test pozitiv pentru antigenul e al virusului hepatitei B. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. și Garaci, E. (1996). Tratamentul hepatitei cronice B cu o combinație de interferon limfoblastic în doză mică și thymosin alfa 1. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. și Wu, R. X. (2005). Studiu clinic controlat randomizat comparând thymosin alfa-1 cu interferon alfa la pacienții cu hepatită cronică B fără HBeAg în China. Journal of the Chinese Medical Association, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. și Huang, P. (2008). Compararea eficacității thymosin alfa-1 și interferon alfa în tratamentul hepatitei cronice B: o meta-analiză. Antiviral Research, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. și Shi, T. D. (2011). [Tratamentul cu interferon și alfa-1 thymosin versus monoterapia cu interferon pentru hepatita cronică B HBeAg-pozitivă: o meta-analiză]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. și Martins, E. B. (2005). Eficacitatea și siguranța thymosin alfa-1 la pacienții japonezi cu hepatită cronică B; rezultatele unui studiu clinic randomizat. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. și Das, H. S. (2002). Timosina alfa în tratamentul hepatitei cronice B: un studiu deschis necontrolat. Jurnalul Indian de Gastroenterologie, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Tratamentul hepatitei cronice B cu thymosin: un studiu pilot controlat cu placebo. Hepatologie, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. și Ishaque, S. M. (2006). Studiu randomizat, controlat cu placebo, al thymosin alfa-1 și al interferonului limfoblastic în tratamentul hepatitei cronice B HBeAg-pozitive. Terapia antivirală, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. și Yan, S. M. (2001). Studiu clinic controlat randomizat al tratamentului cu thymosin-α1 versus interferon-α la pacienții cu hepatită B. Jurnalul mondial de gastroenterologie, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. și Kumada, H. (2003). Studiu pilot privind terapia cu thymosin alfa-1 la pacienții cu hepatită cronică B. Medicină internă, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. și Vaillant, A. (2016). Siguranța și eficacitatea polimerilor de acid nucleic în monoterapie și în asociere cu imunoterapia la pacienții din Bangladesh netratați anterior cu hepatită cronică B HBeAg + . PLoS Unu, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. și Gasbarrini, G. (1996). Studiu controlat randomizat care compară tratamentul cu thymosin alfa-1 cu tratamentul cu interferon alfa la pacienții cu hepatită cronică B cu anticorpi la antigenul e al virusului hepatitei B și ADN al virusului hepatitei B. Hepatologie, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. și Lam, S.-K. (2002). Terapia combinată cu thymosin alfa-1 și famciclovir activează răspunsurile celulelor T la pacienții cu infecție cronică cu virusul hepatitei B în faza de toleranță imună. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. și Liaw, Y.-F. (2006). Genotipul B al virusului hepatitei B este asociat cu un răspuns mai bun la terapia cu thymosin alfa1 decât genotipul C. Jurnalul Hepatitei Virale, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. și Sheen, I. S. (1998). Eficacitatea thymosin alfa1 la pacienții cu hepatită cronică B: un studiu controlat randomizat. Hepatologie, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. și Wang, P. (2006). Terapia antivirală cu lamivudină și thymosin alfa1 pentru carcinomul hepatocelular coexistent cu infecția cronică cu virusul hepatitei B. Hepatogastroenterologie, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. și Wang, P. (2005). Terapia antivirală cu lamivudină și thymosin este utilă în prevenirea recidivei carcinomului hepatocelular cu hepatită B activă coexistentă. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. și Ji, J. S. (2017). [Efectele chimioembolizării arteriale transcateter combinate cu thymosin alfa 1 asupra autofagiei celulelor imune în carcinomul hepatocelular avansat]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. și Gasbarrini, G. (1998). Alfa-1-timosina și chemoembolizarea arterială transcateter la pacienții cu carcinom hepatocelular: experiență preliminară. Hepatogastroenterologie, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. și Lin, B. L. (2022). Siguranța și eficacitatea thymosin α1 în tratamentul insuficienței hepatice acute legate de virusul hepatitei B: un studiu controlat randomizat. Hepatologie internațională, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/