Timosin α1 pada penyakit hati: hasil pada hepatitis, sirosis, karsinoma hepatoseluler, dan gagal hati

Deskripsi efek potensial Thymosin α1 berdasarkan literatur. (Ini bukan deskripsi produk, penafian di bagian bawah halaman)

Timosin α1 (Tα1) adalah peptida yang terdiri dari 28 asam amino, yang telah lama digunakan dengan aman dan memiliki efek imunomodulator yang telah diketahui dengan baik. Timosin α1 dalam penyakit hati menjadi subjek berbagai penelitian mengenai hepatitis virus kronis tipe B dan C, sirosis hati, kanker hepatoseluler (HCC), serta gagal hati akut. Yang penting, zat ini telah disetujui di 35 negara berkembang untuk pengobatan hepatitis virus kronis tipe B dan C, dengan menunjukkan efek antivirus dan pendukung sistem kekebalan tubuhnya yang telah diakui. 

Untuk hepatitis B dan C (HBV/HCV), uji coba acak dan meta-analisis menunjukkan bahwa penambahan Tα1 dapat meningkatkan respons virologis dan biokimiawi selama pengobatan, terutama bila dikombinasikan dengan pengobatan standar. Selain itu, beberapa penelitian menunjukkan bahwa Tα1 dapat membantu mempertahankan kontrol virus setelah pengobatan, sekaligus ditoleransi dengan lebih baik daripada interferon saja. Tα1 telah diuji bersama rejimen berbasis interferon, di mana Tα1 mengurangi kekambuhan dan meningkatkan respons virologi pada akhir pengobatan atau mempertahankan respons virologi pada beberapa pasien yang sulit diobati. Untuk sirosis terkait HBV, kombinasi Tα1 dengan analog nukleosida seperti entecavir tampaknya aman, dapat mempercepat penghambatan awal replikasi virus dan mungkin sedikit mengurangi risiko jangka pendek HCC, meskipun hasil jangka panjang sering konsisten dengan terapi antivirus saja.

Selain hepatitis kronis, Tα1 juga telah dipelajari sebagai tambahan pada HCC dan ACLF. Studi klinis awal menunjukkan bahwa pemberian Tα1 pada periode perioperatif atau selama kemoembolisasi arteri (TACE) dapat mempercepat pemulihan kekebalan tubuh dini dan menunda kekambuhan tumor atau meningkatkan kelangsungan hidup. Selain itu, ACLF terkait HBV Tα1 dikaitkan dengan kelangsungan hidup bebas cangkok yang lebih tinggi dan lebih sedikit infeksi. Yang penting, hasil keamanan tetap baik di seluruh kondisi. Secara keseluruhan, bukti menunjukkan bahwa Tα1 adalah penambah kekebalan yang umumnya dapat ditoleransi dengan baik yang, jika dikombinasikan dengan terapi standar, dapat meningkatkan atau menstabilkan efek antivirus dan antitumor. Namun, manfaatnya bervariasi tergantung pada stadium penyakit, rejimen pengobatan, dan durasi tindak lanjut.

Timosin α1 pada penyakit hati yang berkaitan dengan sirosis

Timosin α1 (Tα1) adalah peptida peningkat kekebalan tubuh yang kadang-kadang dikombinasikan dengan obat antivirus entecavir (ETV) untuk mengobati sirosis terkait hepatitis B. Dalam analisis gabungan dari tujuh uji coba acak yang melibatkan 1144 pasien, Peng et al (2020) menemukan bahwa penambahan Tα1 ke ETV meningkatkan beberapa hasil pengobatan awal: lebih banyak pasien yang mencapai respons klinis yang lengkap, lebih banyak yang memiliki tingkat DNA HBV yang tidak terdeteksi setelah 24 minggu, dan lebih banyak yang mencapai kehilangan HBeAg pada saat ini. Namun, ketika terapi berlanjut hingga 48-52 minggu, perbedaan dalam hasil virologi berkurang dan kehilangan HBsAg tetap serupa pada kedua kelompok. Beberapa perbaikan pada tes fungsi hati dan skor fibrosis diamati dengan terapi kombinasi, walaupun besarnya manfaat bervariasi antar penelitian. Yang penting, efek samping lebih jarang terjadi pada kombinasi ETV + Tα1 dibandingkan dengan ETV saja, yang mengindikasikan toleransi yang baik. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan penghambatan awal replikasi virus yang lebih cepat dan manfaat potensial bagi kesehatan hati, tetapi masih belum pasti apakah manfaat jangka pendek ini diterjemahkan ke dalam manfaat klinis jangka panjang yang jelas [1].

Bukti lebih lanjut berasal dari penelitian multisenter besar oleh Wu et al (2018) pada pasien dengan sirosis kompensasi. Penelitian ini membandingkan monoterapi ETV dengan ETV yang dikombinasikan dengan Tα1 (1,6 mg yang diberikan secara subkutan dua kali seminggu selama 52 minggu). Selama periode tindak lanjut rata-rata 38,2 bulan, hasil gabungan dari dekompensasi fungsi hati, karsinoma hepatoseluler (HCC) atau kematian serupa pada kedua kelompok. Pada satu tahun terapi Tα1, kejadian HCC sedikit lebih rendah pada kelompok kombinasi (1,7% vs 2,1%), dan tidak ada kasus HCC baru yang dilaporkan pada kelompok ini antara minggu ke-39 dan ke-77, yang menunjukkan adanya efek perlindungan potensial. Pada minggu ke-104, hasil penekanan virus, biomarker darah dan fungsi hati sebanding pada kedua kelompok pengobatan. Keamanannya baik dan kedua rejimen dapat ditoleransi dengan baik. Secara keseluruhan, Tα1 yang dikombinasikan dengan ETV tampaknya aman dan mungkin sedikit mengurangi risiko HCC dalam waktu dekat [2].

Timosin α1 (Tα1) dan pengobatan hepatitis C

Penambahan timosin α1 (Tα1) pada terapi hepatitis C standar dapat mengurangi risiko kekambuhan dan mendukung pemeliharaan respons virologis pada pasien yang pengobatan sebelumnya gagal. Ciancio dkk (2012) melakukan uji coba terkontrol secara acak besar yang melibatkan 552 partisipan yang gagal merespons rejimen pengobatan antivirus sebelumnya. Pasien menerima Tα1 1,6 mg subkutan dua kali seminggu bersama dengan peginterferon alfa-2a dan ribavirin standar selama 48 minggu. Dalam analisis keseluruhan, pembersihan virus jangka panjang - yang diukur sebagai tanggapan virologi berkelanjutan (SVR) - serupa pada kelompok Tα1 dan kelompok kontrol (12,7% vs 10,5%; p = 0,407). Namun, di antara pasien yang menyelesaikan pengobatan penuh, tingkat SVR secara signifikan lebih tinggi untuk Tα1 (41,0% vs 26,3%; p = 0,048). Yang penting, ini berarti bahwa meskipun Tα1 tidak mempercepat pembersihan virus awal, tampaknya membantu mempertahankan penekanan virus dan mengurangi risiko kambuh setelah terapi. Efek samping sebanding pada kedua kelompok, menunjukkan bahwa penambahan Tα1 aman dan dapat ditoleransi dengan baik [3].

Dalam penelitian lain, kombinasi Tα1 dengan interferon menunjukkan hasil yang lebih menjanjikan. Dalam sebuah penelitian label terbuka yang berlangsung selama 52 minggu, Kullavanuaya dkk (2001) mengobati 12 pasien dengan interferon alfa-2a (3 juta unit tiga kali seminggu) yang dikombinasikan dengan Tα1 (1,6 mg dua kali seminggu). Pada minggu ke-24, sepertiga (33,3%) pasien bebas virus dan 41,7% memiliki kadar enzim hati yang normal. Pada minggu ke-48, hampir separuh pasien (45,5%) telah mencapai eliminasi virus dan normalisasi kadar ALT. Menariknya, empat dari lima pasien yang belum pernah diobati sebelumnya mencapai respons yang lengkap, sementara pasien yang pernah diobati sebelumnya menunjukkan lebih sedikit manfaat. Hasil laboratorium (AST, ALT dan HCV RNA) menurun secara signifikan dibandingkan dengan nilai awal (p <0,05). Efek samping sebagian besar ringan, seperti nyeri otot dan sedikit penipisan rambut. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat meningkatkan terapi interferon, terutama pada pasien yang sebelumnya tidak diobati, meskipun tindak lanjut yang lebih lama diperlukan [4]. Selain itu, uji coba acak awal juga menunjukkan bahwa menambahkan timalfascin (nama lain untuk Tα1) ke dalam peginterferon dapat membantu pasien yang pengobatan sebelumnya gagal. Rustgi (2004) merangkum uji coba acak di mana hasil awal mendukung kombinasi dengan peginterferon dibandingkan peginterferon saja dan menunjukkan profil keamanan yang dapat diterima [5]. Berdasarkan hasil ini, Tα1 yang dikombinasikan dengan terapi berbasis interferon dapat mengurangi risiko kekambuhan dan meningkatkan respons pada akhir pengobatan pada beberapa pasien hepatitis C, terutama pada mereka yang sulit diobati.

Selain itu, penelitian menunjukkan bahwa penambahan timosin-α1 (Tα1) dapat meningkatkan respons awal terhadap pengobatan, meskipun tingkat kesembuhan jangka panjang tidak selalu membaik. Moscarella et al (1998) mempelajari pasien yang belum pernah menerima pengobatan sebelumnya. Satu kelompok diberi interferon-α2b (3 juta unit, tiga kali seminggu) ditambah Tα1 (1 mg, dua kali seminggu) selama enam bulan. Kelompok lainnya menerima interferon saja. Pada akhir pengobatan, kelompok yang menerima Tα1 memiliki hasil awal yang lebih baik. Lebih banyak pasien menunjukkan perbaikan dalam tes enzim hati (ALT) dan pembersihan RNA virus hepatitis C (p <0,05). Namun, setelah pasien ditindaklanjuti selama 12 bulan lebih lanjut, tingkat kesembuhan jangka panjang hanya sedikit lebih tinggi untuk Tα1 [6]. Analisis lebih lanjut menunjukkan tidak ada manfaat yang jelas pada pasien dengan HCV-1b, tetapi pasien dengan HCV-2c tampaknya merespons pengobatan dengan lebih baik. Pengobatan dapat ditoleransi dengan baik dan tidak ada efek samping yang tidak diharapkan. Penelitian lain telah menguji rejimen pengobatan Tα1 yang lebih pendek. Andreone dkk (2004) melakukan penelitian percontohan dengan pasien yang tidak diobati menggunakan interferon-α2b dengan atau tanpa Tα1 (900 µg/m², dua kali seminggu) selama enam bulan dan kemudian mengamati pasien selama enam bulan berikutnya. Penambahan Tα1 secara signifikan meningkatkan jumlah pasien yang virusnya tereliminasi pada akhir pengobatan (p = 0,03). Namun, enam bulan setelah akhir terapi, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam penyembuhan yang berkelanjutan atau peningkatan enzim hati di antara kelompok-kelompok tersebut. Kedua obat dapat ditoleransi dengan baik [7]. Para penulis menyarankan bahwa dosis Tα1 yang lebih tinggi, penggunaan yang lebih lama atau kombinasi dengan interferon pegilasi mungkin diperlukan untuk mengubah manfaat awal menjadi penyembuhan yang tahan lama.

Untuk pasien yang sulit diobati, terutama yang memiliki infeksi genotipe 1, terapi tiga kali lipat termasuk timalfascin (bentuk Tα1) telah menunjukkan hasil jangka panjang yang lebih menjanjikan. Poo et al (2008) merawat 40 pasien asal Hispanik yang tidak merespons pengobatan sebelumnya. Pasien menerima timalfascin (1,6 mg dua kali seminggu), peginterferon-α2a (180 μg setiap minggu) dan ribavirin (800-1000 mg/hari) selama 48 minggu dan ditindaklanjuti hingga minggu ke-72. Respons virologi awal terjadi pada 52,51% pasien TP21T pada minggu ke-12 dan pada 501% pasien TP21T pada minggu ke-24. Pada akhir pengobatan, 52,6% pasien (menurut protokol) telah melepaskan virus mereka dan mengalami peningkatan kadar enzim hati. Yang penting, 21,1% mencapai tanggapan virologi berkelanjutan (SVR) pada minggu ke-72, termasuk 23,5% pasien dengan genotipe 1. Beberapa pasien memerlukan penyesuaian dosis peginterferon atau ribavirin, tetapi timofasin saja dapat ditoleransi dengan baik [8]. Penelitian terkontrol awal juga mengkonfirmasi bahwa Tα1 meningkatkan efek hati dan virus dari interferon, meskipun efek jangka panjangnya tetap moderat. Sherman dkk (1998) melakukan uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang membandingkan Tα1 (1,6 mg dua kali seminggu) yang dikombinasikan dengan interferon-α (3 juta unit tiga kali seminggu) dengan interferon saja atau plasebo. Kombinasi obat ini meningkatkan normalisasi enzim hati (37.1% vs 16.2%), pembersihan virus (37.1% vs 18.9%) dan kesehatan jaringan hati (penurunan yang lebih besar dalam indeks aktivitas histologis). Tingkat virus menurun secara signifikan pada minggu ke 8, 16 dan 24 hanya pada kelompok Tα1. Namun demikian, jumlah pasien yang mengalami pemulihan setelah terapi tetap rendah (14,2% vs 8,1%). Keamanannya baik, tanpa ada efek samping yang tidak diharapkan yang dilaporkan [9].

Selain itu, timalfasmin (nama lain dari timosin α1, Tα1) yang dikombinasikan dengan peginterferon dan ribavirin dapat membantu menurunkan kadar virus dengan lebih cepat pada orang dengan hepatitis C yang sulit diobati. Dalam sebuah penelitian percontohan selama 24 minggu, Poo et al (2004) membuat 23 pasien, yang terapi sebelumnya gagal, melakukan terapi tiga kali lipat dengan peginterferon α-2a, ribavirin dan timofasiklin. Pada minggu ke-12, 60,81 pasien TB P21T menunjukkan penurunan titer virus dan pada minggu ke-24, 47,81 pasien TB P21T mempertahankan tanggapan ini. Pengobatan ini secara umum aman dan dapat ditoleransi dengan baik. Hasil awal ini menunjukkan bahwa timalfascin dapat meningkatkan aktivitas antivirus selama pengobatan pada kasus hepatitis C yang sulit diobati, meskipun penelitian yang lebih besar dan lebih lama masih diperlukan untuk memastikan manfaat yang berkelanjutan [10].

Timosin α1 (Tα1) dan pengobatan hepatitis B

Pengobatan selama enam bulan dengan timosin α1 (Tα1) dapat memberikan perbaikan yang lebih berkelanjutan setelah pengobatan dibandingkan dengan interferon, meskipun tingkat respons secara keseluruhan tetap moderat. You dkk (2006) melakukan uji coba terkontrol secara acak yang melibatkan 62 pasien yang positif terhadap antigen virus hepatitis B e (HBeAg) dan DNA HBV. Peserta menerima Tα1 dengan dosis 1,6 mg dua kali seminggu atau interferon α selama enam bulan, dan hasilnya juga dibandingkan dengan kelompok kontrol yang tidak diobati. Pada akhir terapi, respons lengkap, yang didefinisikan sebagai normalisasi ALT bersama dengan hilangnya DNA HBV dan HBeAg, adalah 31,0% dengan Tα1 dan 45,5% dengan interferon (perbedaannya tidak signifikan secara statistik). Namun, setelah enam bulan masa tindak lanjut, respons keseluruhan meningkat menjadi 48,3% pada kelompok Tα1 dibandingkan dengan 27,3% pada kelompok interferon (masih tidak signifikan secara statistik). Peningkatan yang berkelanjutan pada ALT dan DNA HBV hampir tiga kali lebih mungkin terjadi pada Tα1. Baik Tα1 dan interferon berkinerja lebih baik dibandingkan dengan kelompok kontrol yang tidak diobati. Yang penting, Tα1 dapat ditoleransi dengan baik dan tidak ada efek samping yang dilaporkan, sedangkan interferon menyebabkan gejala khas seperti flu dan efek samping lain yang diharapkan. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat membantu mempertahankan manfaat jangka panjang setelah pengobatan, meskipun terapi kombinasi mungkin diperlukan untuk meningkatkan tingkat respons secara keseluruhan [11].

Patut dicatat bahwa kombinasi timosin α1 (Tα1) dengan interferon memberikan hasil jangka panjang yang jauh lebih baik secara signifikan dalam hal penekanan virus dan normalisasi enzim hati dibandingkan interferon saja atau interferon yang dikombinasikan dengan lamivudine pada hepatitis B kronis dengan HBeAg negatif. Saruc dkk (2003) melakukan penelitian dengan 52 pasien yang dibagi menjadi tiga kelompok pengobatan: Tα1 yang dikombinasikan dengan interferon-α2b diikuti dengan pengobatan pemeliharaan interferon, interferon saja atau interferon yang dikombinasikan dengan lamivudine yang diikuti dengan pengobatan pemeliharaan lamivudine. Pada masa tindak lanjut 12 bulan, respons yang berkelanjutan, yang didefinisikan sebagai normalisasi ALT dengan penekanan DNA HBV, adalah 70,3% pada kelompok Tα1 plus interferon, dibandingkan dengan 20,0% dengan interferon saja dan 26,6% dengan interferon yang dikombinasikan dengan lamivudine (p = 0,036). Setelah 18 bulan masa tindak lanjut, tanggapan yang berkelanjutan tetap tinggi yaitu 71,4% untuk Tα1 yang dikombinasikan dengan interferon, tetapi menurun tajam menjadi 10% dan 20% pada kelompok lain (p = 0,0003). Kombinasi Tα1 dapat ditoleransi dengan baik dan tidak ada masalah keamanan yang tidak terduga yang dilaporkan [12]. Secara keseluruhan, penggunaan Tα1 dalam kombinasi dengan interferon memberikan kontrol virus dan enzim hati yang secara signifikan lebih kuat dan lebih lama pada hepatitis B kronis HBeAg-negatif dengan profil keamanan yang baik.

Timosin α1 (Tα1) dapat membantu memulai kembali pertahanan antivirus tubuh pada pasien hepatitis B dengan HBeAg-positif dengan meningkatkan sinyal kekebalan yang penting. Dalam uji coba secara acak, Jiang dkk (2010) menugaskan 25 pasien ke dalam kelompok yang menerima 1,6 mg atau 3,2 mg Tα1 rekombinan selama 52 minggu. Seiring waktu, Tα1 meningkatkan kadar sitokin utama, termasuk IFN-γ, IL-2, TNF-α dan IL-4. Hal ini juga meningkatkan jumlah sel kekebalan yang memproduksi sinyal perlindungan ini, sering kali memulihkan dan kadang-kadang melebihi tingkat yang diamati pada subjek yang sehat. Dosis yang lebih tinggi yaitu 3,2 mg menimbulkan respons imun yang lebih kuat daripada dosis 1,6 mg [13]. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 meningkatkan kekebalan antivirus dengan cara yang bergantung pada dosis, menjadikannya terapi kekebalan yang menjanjikan untuk HBV kronis. Selain itu, penggunaan interferon dosis rendah bersama dengan Tα1 juga membantu pasien yang sebelumnya gagal dengan terapi interferon, menunjukkan peningkatan kontrol virus, peningkatan enzim hati dan regenerasi jaringan. Rasi et al (1996) merawat 15 pasien dengan infeksi HBV DNA-positif kronis, termasuk 11 pasien yang sebelumnya gagal merespons interferon. Rejimen pengobatan dimulai dengan Tα1 (1 mg setiap hari selama empat hari) yang dikombinasikan dengan limfoblastik interferon-α dosis rendah (3 MU), diikuti dengan pemberian Tα1 dua kali seminggu dan interferon selama 25 minggu. Sebanyak 601 pasien dengan T21T (9/15) mengalami eliminasi DNA HBV dan normalisasi kadar enzim hati (ALT). Di antara pasien yang sebelumnya gagal merespons pengobatan, 55% membaik dan enam pasien benar-benar kehilangan HBsAg. Biopsi juga menunjukkan perbaikan pada jaringan hati (indeks Knodell yang lebih rendah). Pengobatan ini dapat ditoleransi dengan baik tanpa masalah keamanan yang tak terduga [14]. Hasil ini menunjukkan bahwa penambahan Tα1 ke interferon dosis rendah dapat membantu mencapai respons pada kasus HBV yang sulit diobati.

Dibandingkan dengan interferon-α, timosin α1 (Tα1) dapat memberikan kontrol virus pasca-terapi yang lebih lama, dengan toleransi yang lebih baik. You et al (2005) secara acak mengalokasikan 56 pasien anti-HBe positif dan HBV DNA positif ke dalam kelompok yang menerima Tα1 (1,6 mg dua kali seminggu) atau interferon-α selama enam bulan dan membandingkan kedua kelompok tersebut dengan 30 pasien yang tidak diobati. Pada akhir pengobatan, respons keseluruhan, yang didefinisikan sebagai normalisasi ALT dan hilangnya DNA HBV, adalah 30,8% dengan Tα1 dan 46,7% dengan interferon (perbedaan yang tidak signifikan secara statistik). Enam bulan kemudian, situasinya telah berubah: 42,3% pasien yang diobati dengan Tα1 mempertahankan tanggapan yang lengkap dibandingkan dengan 23,3% pasien yang diobati dengan interferon. Kedua kelompok berkinerja lebih baik daripada kelompok kontrol yang tidak diobati (3,3%, p <0,0001). Yang penting, respons virus yang tertunda secara signifikan lebih sering terjadi pada Tα1 (42.9% dibandingkan 0% dengan interferon). Pasien yang diobati dengan interferon mengalami lebih banyak kekambuhan, sedangkan Tα1 ditoleransi dengan lebih baik [15]. Singkatnya, Tα1 memberikan kontrol virus yang lebih lama setelah terapi dan menyebabkan lebih sedikit efek samping. Dalam sejumlah uji coba acak, timosin α1 (Tα1) tidak lebih unggul daripada interferon selama pengobatan aktif, tetapi mencapai hasil pasca terapi yang lebih baik, terutama untuk hepatitis B dengan HBeAg-negatif. Yang et al (2008) melakukan meta-analisis terhadap empat uji coba terkontrol secara acak (n = 199) yang membandingkan Tα1 dengan interferon-α. Setelah enam bulan pengobatan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua obat tersebut dalam hal tingkat respons virus, biokimia, atau kumulatif. Namun, pada masa tindak lanjut enam bulan, Tα1 memberikan probabilitas yang lebih tinggi untuk penekanan virus yang berkelanjutan (OR 3,71), normalisasi enzim hati (OR 3,12) dan respons lengkap (OR 2,69) dibandingkan dengan interferon. Karena sebagian besar penelitian yang disertakan melibatkan pasien dengan HBeAg-negatif, manfaat ini tampaknya paling kuat pada kelompok ini [16]. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 tampaknya mendorong pengendalian virus yang berkelanjutan setelah terapi, menjadikannya pilihan yang berharga untuk imunoterapi jangka panjang untuk HBV kronis.

Selain itu, timosin α1 (Tα1) yang dikombinasikan dengan interferon dapat meningkatkan hasil jangka pendek dan jangka panjang pada pasien hepatitis B dengan HBeAg positif, tanpa meningkatkan efek samping. Mao dan Shi (2011) menganalisis tujuh uji coba acak yang melibatkan 535 pasien. Mereka menemukan bahwa Tα1 yang dikombinasikan dengan interferon mencapai hasil yang lebih baik dibandingkan interferon saja pada akhir terapi dan selama masa tindak lanjut. Lebih banyak pasien yang menggunakan kombinasi tersebut menjadi negatif HBV-DNA (54,9% berbanding 36,3% pada akhir pengobatan; 58,6% berbanding 30,7% selama masa tindak lanjut). Normalisasi ALT juga lebih tinggi (74.5% versus 60.9% pada akhir pengobatan; 74.0% versus 55.6% selama masa tindak lanjut). Kehilangan HBeAg (56,9% vs 36,7% pada akhir pengobatan; 62,2% vs 33,2% selama masa tindak lanjut) dan serokonversi (40,1% vs 29,0% pada akhir pengobatan; 47,0% vs 29,5% selama masa tindak lanjut) lebih sering terjadi dengan Tα1. Selain itu, kehilangan HBsAg selama masa tindak lanjut lebih besar dengan Tα1 (9,8% vs 3,7%). Yang penting, keamanan serupa pada kedua kelompok. Secara keseluruhan, kombinasi ini memberikan perbaikan yang lebih kuat dan lebih berkelanjutan pada virus, enzim hati dan penanda kekebalan tubuh [17].

Timosin α1 (Tα1) saja juga dapat membantu pasien dengan hepatitis B kronis, dan dosis yang lebih tinggi tampaknya sangat berguna bagi mereka yang mengalami fibrosis hati stadium lanjut. Iino et al (2005) secara acak menugaskan 316 pasien Jepang ke dalam kelompok yang menerima Tα1 dengan dosis 0,8 mg atau 1,6 mg dua kali seminggu selama 24 minggu, dan kemudian mengikutinya selama 12 bulan. Pada akhir terapi, kadar ALT menjadi normal pada sekitar 361 pasienTP21T yang menerima dosis 1,6 mg yang lebih tinggi, dengan tingkat yang sama pada dosis 0,8 mg. Pembersihan DNA HBV mencapai sekitar 30% dalam tes bDNA dan 15% dalam tes TMA, sementara HBeAg dibersihkan pada 22,8% pasien. Menariknya, pasien dengan fibrosis hati yang lebih parah merespons lebih baik terhadap dosis yang lebih tinggi yaitu 1,6 mg. Efek sampingnya ringan dan sebanding untuk kedua dosis. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 memberikan perbaikan hati dan virus yang signifikan dengan profil keamanan yang baik, dan bahwa dosis yang lebih tinggi mungkin bermanfaat bagi pasien dengan penyakit lanjut [18]. Dalam praktik klinis sehari-hari, timosin α1 (Tα1) tampaknya aman dan dapat memberikan manfaat yang moderat tetapi berkelanjutan, bahkan untuk pasien yang terapi interferonnya gagal. Amarapurkar dan Das (2002) mempelajari 20 pasien dari India, 15 dengan hepatitis kronis dan lima dengan sirosis. Semua menerima Tα1 dengan dosis 1,6 mg dua kali seminggu selama enam bulan. Pada akhir pengobatan, empat pasien telah merespons terapi; dua lagi mencapai respons yang tertunda dalam waktu enam bulan setelah akhir terapi; satu pasien kambuh setelah satu tahun. Secara keseluruhan, respons yang berkelanjutan adalah 25% (5/20). Meskipun tidak ada pasien yang mengalami resolusi HBsAg, tingkat ALT menurun secara signifikan dan tetap pada tingkat yang lebih baik setelah satu tahun. Tidak ada efek samping serius yang diamati. Meskipun kemanjurannya moderat, Tα1 menunjukkan keamanan yang baik dan memberikan perbaikan status hati yang stabil, bahkan pada pasien yang tidak merespons interferon [19].

Studi awal terkontrol plasebo juga mendukung potensi timosin α1 (Tα1) dalam memulihkan kendali kekebalan tubuh dan mendorong remisi jangka panjang. Mutchnick et al (1991) secara acak menugaskan 12 pasien dengan HBV kronis untuk menerima timosin (fraksi 5 atau Tα1) atau plasebo dua kali seminggu selama enam bulan. Setelah satu tahun, pasien yang diobati dengan timosin menunjukkan peningkatan yang lebih besar pada ALT dan pembersihan HBV-DNA yang secara signifikan lebih tinggi (86% [6/7] vs 20% [1/5], p <0,04). Biopsi hati menunjukkan penurunan replikasi DNA HBV (1/7 vs 4/5, p <0,04). Aktivitas kekebalan tubuh juga membaik, dengan peningkatan jumlah limfosit, sel CD3/CD4 dan produksi interferon-γ. Manfaatnya bertahan selama rata-rata 26 bulan dan tidak ada efek samping yang signifikan. Hasil ini menunjukkan bahwa timosin dapat meningkatkan kekebalan antivirus, mengurangi replikasi virus dan mempertahankan remisi jangka panjang tanpa mengorbankan keamanan [20].

Timosin α1 (Tα1) yang dikombinasikan dengan interferon dapat meningkatkan kehilangan antigen virus hepatitis B (HBeAg), tetapi manfaat keseluruhan di luar interferon saja masih belum dapat dipastikan. Lim et al (2006) melakukan penelitian double-blind yang melibatkan 98 pasien dengan HBeAg-positif tanpa pengobatan sebelumnya. Semua peserta menerima interferon; setengahnya juga menerima Tα1 (1,6 mg tiga kali seminggu) selama 24 minggu. Pada minggu ke-72, kehilangan HBeAg lebih besar dengan kombinasi (45,8% vs 28,0%). Namun, perbedaan ini (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) tidak mencapai signifikansi secara statistik. Hasil lain - termasuk serokonversi HBeAg, normalisasi ALT, pembersihan DNA HBV dan histologi hati - serupa pada kedua kelompok. Rejimen pengobatan dapat ditoleransi dengan baik. Kesimpulannya, Tα1 menunjukkan tren yang menguntungkan untuk kehilangan HBeAg, tetapi tidak menunjukkan keuntungan keseluruhan yang signifikan [21]. Tα1 mungkin juga mendukung pengendalian virus yang lebih lama dan peningkatan yang lebih baik pada hasil laboratorium dibandingkan dengan interferon, dengan efek samping yang lebih sedikit. You et al (2001) secara acak menugaskan 81 pasien dengan hepatitis B kronis untuk menerima Tα1 (1,6 mg dua kali seminggu selama enam bulan), interferon-α (rejimen standar enam bulan) atau kelompok kontrol yang tidak diobati. Pada akhir pengobatan, pembersihan DNA HBV adalah 55,6% untuk Tα1, 66,7% untuk interferon dan 6,7% tanpa pengobatan. Setelah enam bulan masa tindak lanjut, kelompok Tα1 menunjukkan peningkatan lebih lanjut dan pembersihan DNA HBV meningkat menjadi 72,2%, mengungguli interferon (39,4%) dan kelompok kontrol (6,7%). Serokonversi HBeAg setelah periode pengamatan adalah 55,6% untuk Tα1, 27,3% untuk interferon dan 3,3% pada kelompok kontrol. Normalisasi ALT mencapai 61.1% untuk Tα1, 30.3% untuk interferon dan 10% pada kelompok kontrol. Tanggapan lengkap (normalisasi ALT dan hilangnya DNA HBV dan HBeAg) juga lebih tinggi dengan Tα1 (55,6%) dibandingkan dengan interferon (27,3%). Tα1 hanya menyebabkan ketidaknyamanan ringan di tempat suntikan, sementara interferon menyebabkan gejala seperti flu. Secara keseluruhan, Tα1 memberikan respons yang lebih kuat dan lebih tahan lama dengan toleransi yang lebih baik [22].

Siklus pendek pengobatan timosin α1 (Tα1) dapat membantu beberapa pasien dengan hepatitis B, terutama mereka yang memiliki titer virus awal yang lebih rendah atau peningkatan sementara ALT selama pengobatan. Arase dkk (2003) melakukan studi percontohan acak dengan 16 pasien. Mereka membandingkan dua strategi dosis: 0,8 mg vs 1,6 mg Tα1 (diberikan secara intensif selama dua minggu, kemudian dua kali seminggu hingga 24 minggu). Setelah 24 bulan, 37,5% telah mencapai respons yang lengkap (pembersihan HBeAg, negatifitas DNA HBV dan normalisasi ALT). Pasien yang mengalami peningkatan ALT sementara di atas 300 IU/l selama terapi lebih mungkin untuk mencapai tanggapan (p = 0,0029). Pasien yang memulai pengobatan dengan tingkat DNA HBV yang lebih rendah (<100 Meq/ml) juga memiliki hasil yang lebih baik (p = 0,0063). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua dosis Tα1 (p = 0,608). Pengobatan ini dapat ditoleransi dengan baik. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 mungkin paling efektif pada pasien dengan profil awal tertentu dan aktivitas kekebalan selama terapi [23]. 

Polimer asam nukleat (NAP) dapat secara signifikan menghambat virus hepatitis B dan dapat bekerja lebih baik lagi jika dikombinasikan dengan timosin α1 (Tα1). Al-Mahtab et al (2016) mempublikasikan hasil dari dua penelitian pada pasien dengan HBeAg-positif yang sebelumnya tidak diobati. Monoterapi REP-2055 (n = 8) dan monoterapi REP-2139-Ca (n = 12) secara signifikan mengurangi kadar antigen permukaan virus hepatitis B (HBsAg) sebanyak 2-7 log dan DNA HBV sebanyak 3-9 log, sambil menginduksi produksi antibodi anti-HBs (10-1712 mIU/ml). Sembilan pasien kemudian menerima terapi imun jangka pendek dengan interferon pegilasi atau Tα1. Setelah penambahan agen imunologi ini, 8 dari 9 pasien kehilangan HBsAg, dan semuanya mengalami peningkatan yang kuat dalam antibodi anti-HBs sebelum akhir pengobatan. Persistensi bervariasi: pada beberapa orang, tingkat DNA HBV yang sangat rendah bertahan selama 52-290 minggu, sementara yang lain kambuh dalam waktu 12-123 minggu. REP-2139-Ca ditoleransi dengan lebih baik dibandingkan REP-2055, meskipun efek samping seperti rambut rontok, kesulitan menelan dan perubahan rasa dilaporkan. Singkatnya, hasil ini menunjukkan bahwa NAPs menyebabkan penurunan yang signifikan dalam tingkat protein dan DNA virus, dan menggabungkannya dengan Tα1 atau interferon pegilasi lebih lanjut meningkatkan eliminasi HBsAg dan respons antibodi [24]. 

Selain itu, timosin α1 (Tα1) dapat menyamai efek jangka pendek dari interferon dan dapat mempertahankan efeknya lebih lama, sehingga menyebabkan lebih sedikit efek samping. Andreone et al (1996) secara acak menugaskan 33 pasien hepatitis B kronis dengan antigen HBe dan HBV-DNA ke dalam kelompok yang menerima Tα1 atau interferon-α (IFN-α) selama enam bulan. Lima belas pasien yang tidak diobati merupakan kelompok kontrol. Pada akhir terapi, respons lengkap, yang didefinisikan sebagai tingkat ALT normal dan hilangnya HBV-DNA, adalah 29,4% untuk Tα1 dan 43,8% untuk IFN-α. Setelah enam bulan masa tindak lanjut, ketekunan lebih baik untuk Tα1, di mana 41,2% pasien mempertahankan tanggapan lengkap dibandingkan dengan 25% untuk IFN-α. Kedua obat aktif mencapai hasil yang lebih baik dibandingkan tanpa terapi. Efek sampingnya juga berbeda: IFN-α menyebabkan gejala khas seperti flu, sedangkan Tα1 dapat ditoleransi dengan baik, hanya menyebabkan ketidaknyamanan ringan di tempat suntikan. Berdasarkan hasil penelitian, Tα1 memberikan pengobatan yang lebih aman dan kontrol pasca pengobatan yang lebih tahan lama [25]. Selain itu, penggunaan timosin α1 (Tα1) bersama dengan famcyclovir dapat membantu pasien dengan toleransi kekebalan untuk mencapai kontrol kekebalan. Lau et al (2002) secara acak menugaskan 96 pasien HBeAg-positif dalam fase toleransi kekebalan ke kelompok yang menerima Tα1 bersama dengan famcyclovir, famcyclovir saja atau tanpa pengobatan selama 26 minggu dan kemudian ditindaklanjuti hingga 52 minggu. Pada minggu ke-26, tingkat HBV-DNA turun lebih banyak dengan pengobatan kombinasi (-0,94 log10) dibandingkan dengan famciclovir saja (-0,70 log10; p <0,001). Pada minggu ke-52, serokonversi HBeAg terjadi pada 15,61 pasien TP21T yang menerima pengobatan kombinasi, dibandingkan dengan pasien TP21T yang menerima famciclovir saja atau tanpa pengobatan (p = 0,053, tren kuat). Pasien yang merespons pengobatan juga menunjukkan aktivitas sel T CD4⁺ (Th1) spesifik HBV yang lebih kuat, yang mengindikasikan peningkatan fungsi kekebalan tubuh. Keamanan serupa pada semua kelompok. Secara keseluruhan, Tα1 yang dikombinasikan dengan famcyclovir menghasilkan penghambatan yang lebih mendalam terhadap replikasi virus dan serokonversi awal melalui reaktivasi respons imun [26].

Dalam sebuah studi penelitian, beberapa pasien dengan hepatitis B merespons lebih baik terhadap terapi timosin α1 (Tα1). Chien et al (2006) secara acak menugaskan 98 pasien dengan HBV kronis untuk menerima Tα1 selama 26 minggu (T6), Tα1 selama 52 minggu (T12) atau tanpa pengobatan. Tanggapan yang lengkap (tingkat ALT normal dengan pembersihan HBeAg dan HBV-DNA) sangat terkait dengan penggunaan Tα1 (OR 12,05), genotipe B dibandingkan genotipe C (OR 3,75) dan mutasi prekursor (OR 6,29). Pasien dengan genotipe B merespons lebih baik dibandingkan pasien dengan genotipe C (52% vs 24%; p = 0,036). Kasus dengan mutasi prekursor juga menunjukkan respons yang lebih baik daripada kasus wild-type (64% vs 19%; p = 0,002). Namun, perpanjangan penggunaan Tα1 dari 26 hingga 52 minggu ( ) tidak menghasilkan keuntungan yang signifikan terhadap genotipe atau status mutasi. Hasil ini menunjukkan bahwa memilih pasien berdasarkan genotipe dan mutasi virus dapat meningkatkan hasil pengobatan Tα1 [27]. Selain itu, pengobatan selama 26 minggu dengan timosin α1 (Tα1) dapat menghasilkan perbaikan yang tertunda dan berkelanjutan namun tetap aman. Chien et al (1998) secara acak menugaskan 98 pasien dengan HBV kronis ke kelompok yang menerima Tα1 selama 26 minggu (T6), Tα1 selama 52 minggu (T12) atau ke kelompok observasi. Setelah 18 bulan, respons virologi secara keseluruhan, yang didefinisikan sebagai pembersihan HBV-DNA dan HBeAg, adalah 40,6% untuk T6, 26,5% untuk T12 dan 9,4% tanpa pengobatan. Perbedaan antara T6 dan kelompok kontrol secara statistik signifikan (p = 0,004), sementara tren yang kuat diamati untuk T12 (p = 0,068). Respons ini bertahan setelah pengobatan, menunjukkan pemulihan kekebalan secara bertahap. Biopsi hati menunjukkan perbaikan dalam peradangan, terutama pada lobulus, meskipun ada sedikit pengurangan fibrosis. Tidak ada pembersihan HBsAg. Keamanan sangat baik, tanpa ada efek samping yang serius yang dilaporkan. Secara keseluruhan, Tα1 efektif, dapat ditoleransi dengan baik dan tampaknya membantu sistem kekebalan tubuh untuk mengendalikan virus bahkan setelah akhir terapi [28].

Timosin α1 (Tα1) pada kanker hati dan hepatitis B berat

Yang penting, penggunaan timosin α1 bersama dengan lamivudine setelah hepatektomi dapat menghambat virus hepatitis B dan memperlambat kambuhnya kanker hati. Cheng et al (2006) mengikuti 33 pasien dengan karsinoma hepatoseluler terkait virus hepatitis B (HCC) setelah pembedahan, membandingkan pembedahan saja dengan pembedahan yang dikombinasikan dengan lamivudine dan Tα1. Setelah satu tahun, kombinasi ini mencapai penghambatan 100% HBV-DNA dibandingkan dengan hanya 6% pada kelompok pembedahan saja (p = 0,0016). Selain itu, serokonversi HBeAg lebih tinggi (62,5% vs 5,9%, p = 0,0157). Kekambuhan tumor juga terjadi lebih lambat setelah pengobatan (median 7,0 vs 5,0 bulan, p = 0,0052). Selain itu, median waktu kelangsungan hidup keseluruhan lebih tinggi (10,0 vs 7,0 bulan, p = 0,1005), menunjukkan manfaat kelangsungan hidup potensial yang layak untuk diteliti lebih lanjut [29]. Demikian pula, uji coba acak lainnya mengkonfirmasi manfaat ini. Cheng et al (2005) sekali lagi membandingkan pembedahan saja dengan pembedahan yang dikombinasikan dengan lamivudine dan Tα1 pada 33 pasien dengan HCC terkait HBV aktif. Setelah satu tahun, terapi kombinasi mencapai penekanan 100% terhadap HBV-DNA dibandingkan dengan 6% untuk pembedahan saja (p <0,01), dan serokonversi HBeAg mencapai 62,5% dibandingkan dengan 5,9% (p <0,05). Selain itu, tumor lebih jarang kambuh (81,3% vs 95,5%) dan lebih lambat (median 7,0 vs 5,0 bulan, p <0,01). Hasilnya, kelangsungan hidup meningkat dari 7,0 menjadi 10,0 bulan (p <0,01). Hasil ini mendukung penambahan terapi antivirus dan imunomodulator setelah operasi untuk menekan HBV, menunda kekambuhan dan memperpanjang kelangsungan hidup [30].

Perlu dicatat bahwa penambahan timosin-α1 setelah kemoembolisasi transkateter (TACE) dapat meningkatkan regenerasi kekebalan jangka pendek pada HCC stadium lanjut. Fang et al (2017) secara acak menugaskan 30 pasien untuk menerima TACE saja atau TACE yang dikombinasikan dengan Tα1 (1,6 mg subkutan dua kali seminggu selama empat minggu). Dibandingkan dengan TACE saja, kombinasi terapi ini meningkatkan kadar sel kekebalan tubuh. Setelah empat minggu, jumlah sel T CD4⁺ lebih tinggi daripada p u (43,2% vs 31,2%, p <0,05), dan jumlah sel T CD3⁺ dan CD8⁺ juga meningkat. Selain itu, penanda autophagy (Beclin-1 dan LC3) meningkat di awal, tetapi kembali ke tingkat awal setelah tiga bulan. Yang penting, tidak ada masalah keamanan baru yang dilaporkan, yang menegaskan bahwa Tα1 adalah pengobatan yang aman untuk pemulihan kekebalan tubuh awal setelah TACE [31]. Selain itu, penggunaan timosin-α1 bersama dengan TACE dapat meningkatkan hasil jangka panjang dengan meningkatkan aktivasi sistem kekebalan tubuh. Stefanini et al (1998) mempelajari 12 pasien dengan HCC stadium lanjut yang diobati dengan Tα1 (900 μg/m² dua kali seminggu selama enam bulan) yang dikombinasikan dengan TACE dan membandingkannya dengan kelompok kontrol yang diobati dengan TACE saja. Kombinasi ini dapat ditoleransi dengan baik dan meningkatkan waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan, dengan manfaat yang signifikan sejak bulan ketujuh dan seterusnya (p <0,05). Selain itu, analisis imunologi menunjukkan peningkatan sel T CD3⁺ dan CD8⁺ setelah tiga bulan dan tingkat sel NK yang lebih tinggi (CD16⁺ / CD56⁺) setelah satu bulan, yang menunjukkan aktivasi yang lebih kuat dari sistem kekebalan tubuh dalam kombinasi dengan TACE [32].

Timosin-α1 dapat mempercepat pemulihan dan mengurangi komplikasi pada gagal hati akut yang mengancam jiwa yang terkait dengan hepatitis B kronis (ACLF). Chen et al (2022) secara acak menugaskan 120 pasien untuk menerima perawatan standar atau perawatan standar yang dikombinasikan dengan Tα1 (1,6 mg setiap hari selama satu minggu, kemudian dua kali seminggu hingga minggu ke-12). Setelah 90 hari, kelangsungan hidup bebas transplantasi lebih tinggi dengan Tα1 (75,0% vs 53,4%, p = 0,030). Selain itu, infeksi baru lebih jarang terjadi (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), seperti halnya ensefalopati hepatik (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) dan kematian akibat infeksi (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). Yang penting, pengobatan dapat ditoleransi dengan baik, menegaskan bahwa Tα1 adalah penguat kekebalan yang berharga untuk gagal hati berat terkait HBV [33].

Dosis klinis khas timosin α1 (Tα1)

Sebagian besar uji klinis timosin-α1 (Tα1) menggunakan dosis subkutan (SC) 1,6 mg dua kali seminggu, biasanya selama 24-52 minggu. Beberapa penelitian telah menguji dosis 0,8 mg SC dua kali seminggu atau dosis berdasarkan luas permukaan tubuh (sekitar 900 µg/m² SC dua kali seminggu). Regimen 'pembebanan' pendek (dosis harian selama 1 minggu sebelum beralih ke dosis dua kali seminggu) telah dilaporkan pada kasus-kasus akut tertentu, seperti gagal hati terkait HBV.

Pada hepatitis B kronis (HBV), pasien dengan HBeAg-positif dan HBeAg-negatif biasanya diobati dengan dosis 1,6 mg SC dua kali seminggu selama 6-12 bulan; sebuah penelitian di Jepang menunjukkan respons yang lebih baik pada dosis 1,6 mg dibandingkan dengan dosis 0,8 mg. Terapi kombinasi dengan obat antivirus (misalnya entecavir, famciclovir, interferon) juga cenderung menggunakan dosis 1,6 mg dua kali seminggu. Untuk sirosis yang diinduksi HBV dalam penelitian besar, dosis 1,6 mg subkutan dua kali seminggu selama kurang lebih 52 minggu ditambahkan pada terapi analog nukleosida standar (t). Untuk gagal hati akut terkait HBV (ACLF), dosis 1,6 mg setiap hari untuk minggu pertama dan kemudian dua kali seminggu sampai minggu ke-12 diberikan dalam satu penelitian. Setelah operasi hati atau kemoembolisasi transkateter (TACE) untuk karsinoma hepatoseluler terkait HBV (HCC), Tα1 juga diberikan dengan dosis 1,6 mg subkutan dua kali seminggu, sementara beberapa penelitian sebelumnya menggunakan dosis 900 µg/m² subkutan dua kali seminggu.

Pada hepatitis C kronis (HCV), Tα1 dikombinasikan dengan terapi berbasis interferon dengan dosis 1-1,6 mg subkutan dua kali seminggu selama 24-48 minggu; monoterapi dengan dosis 900 µg/m² dua kali seminggu selama 6 bulan tidak efektif. Studi dosis-respons telah menunjukkan efek kekebalan yang lebih kuat pada dosis 3,2 mg subkutan dua kali seminggu dibandingkan dengan 1,6 mg, tetapi rejimen dosis 1,6 mg tetap menjadi yang paling umum digunakan.

Kesimpulan praktis

Untuk hepatitis B dan C, rejimen yang paling sering digunakan dan paling baik dipelajari adalah dosis 1,6 mg subkutan dua kali seminggu selama 24 hingga 52 minggu. Penyesuaian tergantung pada kondisi pasien:

• Setiap hari selama 1 minggu dan kemudian dua kali seminggu untuk gagal hati berat terkait HBV (ACLF).
• Siklus pendek dua kali seminggu setelah TACE untuk kanker hati.
• Dosis berdasarkan luas permukaan tubuh (~900 µg/m²) pada penelitian terdahulu.

Secara umum, 1,6 mg dua kali seminggu adalah dasar standar untuk sebagian besar aplikasi klinis.

Penafian

Artikel ini ditulis untuk tujuan pendidikan dan dimaksudkan untuk meningkatkan kesadaran akan substansi yang dibahas. Penting untuk dicatat bahwa artikel ini membahas tentang substansi secara umum - ini bukan deskripsi produk tertentu (reagen kimia). Kami tidak menyarankan penggunaan reagen kimia pada manusia - hal ini dilarang oleh hukum, karena suatu produk yang akan digunakan untuk pengobatan harus terdaftar sebagai obat. Informasi yang terkandung dalam teks ini didasarkan pada penelitian ilmiah yang tersedia dan tidak dimaksudkan sebagai saran medis atau untuk mempromosikan pengobatan sendiri. Pembaca harus berkonsultasi dengan ahli kesehatan yang berkualifikasi untuk semua keputusan kesehatan dan pengobatan.

Referensi

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. and Chen, JH (2020). Kemanjuran klinis dan efek samping terapi kombinasi entecavir dan timosin alfa-1 dibandingkan dengan monoterapi entecavir pada sirosis terkait HBV: tinjauan sistematis dan meta-analisis. BMC Gastroenterologi, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. and You, H. (2018). Kombinasi entecavir dengan timosin alfa-1 pada sirosis terkait HBV terkompensasi: penelitian label terbuka prospektif, multisenter, acak. Pendapat Ahli tentang Terapi Biologis, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. and Rizzetto, M. (2012). Timosin alfa-1 dengan peginterferon alfa-2a/ribavirin dalam pengobatan hepatitis C kronis yang tidak sensitif terhadap IFN/ribavirin: peran adjuvan? Jurnal Hepatitis Virus, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. dan Suwanagool, P. (2001). Pengobatan kombinasi dengan interferon alfa-2a dan timosin alfa 1 pada hepatitis C kronis: hasil setelah 48 minggu pengobatan. Jurnal Asosiasi Medis Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Pengobatan kombinasi dengan timalfascin (timosin alfa-1) dan peginterferon alfa-2a pada pasien dengan hepatitis C kronis yang tidak memberikan respons terhadap pengobatan standar. Jurnal Gastroenterologi dan Hepatologi, 19(Suplemen 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. and Zignego, A. L. (1998). Terapi kombinasi dengan interferon dan timosin pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan hepatitis C kronis: hasil awal. Hati, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Timosin alfa 1 dalam kombinasi dengan interferon alfa pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan hepatitis C kronis: hasil studi percontohan terkontrol secara acak. Jurnal Hepatitis Virus, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. dan Uribe, M. (2008). Efikasi terapi tiga kali lipat dengan timalfasin, peginterferon alfa-2a dan ribavirin pada pengobatan pasien Spanyol yang tidak berespon terhadap hepatitis C kronis. Annals of Hepatology, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, KE, Sjogren, M., Creager, RL, Damiano, MA, Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, FL, Ishak, K. G. dan Goodman, ZD (1998). Terapi kombinasi dengan timosin alfa1 dan interferon untuk pengobatan hepatitis C kronis: studi acak, terkontrol plasebo, dan tersamar ganda. Hepatologi, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. dan Uribe, M. (2004). Kombinasi tiga kali lipat timalfascin, peginterferon alfa-2a dan ribavirin pada pasien dengan hepatitis C kronis yang pengobatan sebelumnya dengan interferon dan ribavirin gagal: Hasil antara 24 minggu dari sebuah penelitian percontohan. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi: 10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. dan Wu, R. X. (2006). Khasiat timosin alfa-1 dan interferon alfa dalam pengobatan hepatitis B kronis: uji coba terkontrol secara acak. Jurnal Gastroenterologi Dunia, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. dan Yuceyar, H. (2003). Hasil jangka panjang terapi kombinasi dengan timosin alfa 1 dan interferon alfa-2b pada pasien dengan hepatitis B kronis tanpa antigen HBeAg. Jurnal Ilmu Farmasi, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. dan Niu, J. Q. (2010). Efek timosin-α1 terhadap sintesis sitokin sel T helper 1 dan sel T helper 2 pada pasien hepatitis B kronik dengan tes antigen virus hepatitis B e positif. Jurnal Penelitian Medis Internasional, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, MG, Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. and Garaci, E. (1996). Pengobatan hepatitis B kronis dengan kombinasi interferon limfoblastik dosis rendah dan timosin alfa 1. Jurnal Hepatitis Virus, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. dan Wu, R. X. (2005). Uji klinis terkontrol secara acak yang membandingkan timosin alfa-1 dengan interferon alfa pada pasien dengan hepatitis B kronis tanpa HBeAg di Cina. Jurnal Asosiasi Medis Tiongkok, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. dan Huang, P. (2008). Perbandingan kemanjuran timosin alfa-1 dan interferon alfa dalam pengobatan hepatitis B kronis: meta-analisis. Penelitian Antiviral, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. dan Shi, T. D. (2011). [Pengobatan dengan interferon dan alfa-1 timosin versus monoterapi interferon untuk hepatitis B kronis dengan HBeAg positif: sebuah meta-analisis]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. dan Martins, E. B. (2005). Khasiat dan keamanan timosin alfa-1 pada pasien Jepang dengan hepatitis B kronis; hasil uji klinis acak. Jurnal Hepatitis Virus, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. dan Das, HS (2002). Timosin alfa dalam pengobatan hepatitis B kronis: studi label terbuka yang tidak terkontrol. Jurnal Gastroenterologi India, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, MG, Appelman, HD, Chung, HT, Aragona, E., Gupta, TP, Cummings, GD, Waggoner, JG, Hoofnagle, JH, & Shafritz, DA (1991). Pengobatan hepatitis B kronis dengan timosin: studi percontohan terkontrol plasebo. Hepatologi, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, SG, Wai, CT, Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C.C., Fock, K.M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. dan Ishaque, S.M. (2006). Uji coba acak terkontrol plasebo terhadap timosin alfa-1 dan interferon limfoblastik dalam pengobatan hepatitis B kronis dengan HBeAg positif. Terapi Antiviral, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. dan Yan, S. M. (2001). Uji klinis terkontrol secara acak terhadap pengobatan dengan timosin-α1 versus interferon-α pada pasien dengan hepatitis B. Jurnal Gastroenterologi Dunia, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. and Kumada, H. (2003). Studi percontohan terapi timosin alfa-1 pada pasien dengan hepatitis B kronis. Penyakit Dalam, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. dan Vaillant, A. (2016). Keamanan dan kemanjuran polimer asam nukleat dalam monoterapi dan dalam kombinasi dengan imunoterapi pada pasien Bangladesh yang sebelumnya tidak diobati dengan HBeAg+ hepatitis B kronis. PLoS Satu, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, JS, Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. dan Gasbarrini, G. (1996). Uji coba terkontrol secara acak yang membandingkan pengobatan timosin alfa-1 dengan pengobatan interferon alfa pada pasien dengan hepatitis B kronis dengan antibodi terhadap antigen virus hepatitis B e dan DNA virus hepatitis B. Hepatologi, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. dan Lam, S.-K. (2002). Terapi kombinasi dengan timosin alfa-1 dan famcyclovir mengaktifkan respons sel T pada pasien dengan infeksi virus hepatitis B kronis pada fase toleransi imun. Jurnal Hepatitis Virus, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. dan Liaw, Y.-F. (2006). Virus hepatitis B genotipe B dikaitkan dengan respons yang lebih baik terhadap terapi timosin alfa1 daripada genotipe C. Jurnal Hepatitis Virus, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T.C., Yeh, C.T. dan Sheen, I.S. (1998). Khasiat timosin alfa1 pada pasien dengan hepatitis B kronis: uji coba terkontrol secara acak. Hepatologi, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. dan Wang, P. (2006). Terapi antivirus dengan lamivudine dan timosin alfa1 untuk karsinoma hepatoseluler yang hidup berdampingan dengan infeksi virus hepatitis B kronis. Hepatogastroenterologi, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. dan Wang, P. (2005). Terapi antivirus dengan lamivudine dan timosin sangat membantu dalam mencegah kambuhnya karsinoma hepatoseluler dengan hepatitis B aktif yang hidup berdampingan. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. and Ji, J. S. (2017). [Efek kemoembolisasi arteri transkateter yang dikombinasikan dengan timosin alfa 1 pada autofagi sel imun pada karsinoma hepatoseluler stadium lanjut]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, GF, Foschi, GF, Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, DH dan Gasbarrini, G. (1998). Alpha-1-thymosin dan kemoembolisasi arteri transkateter pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler: pengalaman awal. Hepatogastroenterologi, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. dan Lin, B. L. (2022). Keamanan dan kemanjuran timosin α1 dalam pengobatan gagal hati akut terkait virus hepatitis B: uji coba terkontrol secara acak. Hepatologi Internasional, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/