Thymosin α1 u onemocnění jater: výsledky u hepatitidy, cirhózy, hepatocelulárního karcinomu a jaterního selhání

Popis možných účinků thymosinu α1 na základě literatury. (Nejedná se o popis produktu, zřeknutí se odpovědnosti je uvedeno na konci stránky)

Tymozin α1 (Tα1) je peptid složený z 28 aminokyselin, který je již dlouho bezpečně používán a má dobře známé imunomodulační účinky. Tymozin α1 u jaterních onemocnění je předmětem četných studií týkajících se chronické virové hepatitidy B a C, cirhózy jater, hepatocelulárního karcinomu (HCC) a akutního jaterního selhání. Důležité je, že získal schválení ve 35 rozvojových zemích pro léčbu chronické virové hepatitidy B a C, čímž prokázal své uznávané antivirové a imunitu podporující účinky. 

U hepatitidy B a C (HBV/HCV) randomizované studie a metaanalýzy ukazují, že přidání Tα1 může zvýšit virologickou a biochemickou odpověď během léčby, zejména v kombinaci se standardní léčbou. Několik studií navíc naznačuje, že Tα1 může pomoci udržet virovou kontrolu po ukončení léčby, přičemž je lépe snášen než samotný interferon. Přípravek Tα1 byl testován spolu s režimy založenými na interferonu, kde snížil počet relapsů a zlepšil virologickou odpověď na konci léčby nebo trvalou virologickou odpověď u některých obtížně léčitelných pacientů. U cirhózy související s HBV se kombinace Tα1 s nukleosidovými analogy, jako je entekavir, jeví jako bezpečná, může urychlit časnou inhibici virové replikace a může mírně snížit krátkodobé riziko HCC, ačkoli dlouhodobé výsledky často odpovídají samotné antivirové léčbě.

Kromě chronické hepatitidy byl Tα1 studován také jako pomocný lék u HCC a ACLF. První klinické studie naznačují, že podávání Tα1 v perioperačním období nebo během arteriální chemoembolizace (TACE) může urychlit časné obnovení imunity a oddálit recidivu nádoru nebo zlepšit přežití. Kromě toho je ACLF spojená s HBV Tα1 spojena s vyšším přežitím bez štěpu a menším počtem infekcí. Důležité je, že bezpečnostní výsledky zůstaly příznivé za všech podmínek. Celkově důkazy naznačují, že Tα1 je obecně dobře snášený posilovač imunity, který v kombinaci se standardní léčbou může zvýšit nebo stabilizovat protivirové a protinádorové účinky. Jeho přínos se však liší v závislosti na stadiu onemocnění, léčebném režimu a délce sledování.

Tymozyna α1 u chorobách jater spojených s cirhózou

Thymosin α1 (Tα1) je peptid posilující imunitu, který se někdy kombinuje s antivirotikem entekavirem (ETV) k léčbě cirhózy související s hepatitidou B. V souhrnné analýze sedmi randomizovaných studií zahrnujících 1144 pacientů Peng et al (2020) zjistili, že přidání Tα1 k ETV zlepšilo několik časných výsledků léčby: více pacientů dosáhlo kompletní klinické odpovědi, více jich mělo po 24 týdnech nedetekovatelné hladiny HBV DNA a více jich dosáhlo v tomto okamžiku ztráty HBeAg. Při pokračování léčby do 48-52 týdnů se však rozdíly ve virologických výsledcích zmenšily a ztráta HBsAg zůstala v obou skupinách podobná. Při kombinované léčbě bylo pozorováno určité zlepšení jaterních funkčních testů a skóre fibrózy, ačkoli velikost přínosu se v jednotlivých studiích lišila. Důležité je, že nežádoucí účinky se u kombinace ETV + Tα1 vyskytovaly méně často než u samotné ETV, což svědčí o dobré snášenlivosti. Celkově tyto výsledky naznačují rychlejší časnou inhibici virové replikace a potenciální přínos pro zdraví jater, ale zůstává nejisté, zda se tyto krátkodobé výhody promítnou do jasných dlouhodobých klinických přínosů [1].

Další důkazy pocházejí z rozsáhlé multicentrické studie Wu et al (2018) u pacientů s kompenzovanou cirhózou. Ta srovnávala monoterapii ETV s ETV v kombinaci s Tα1 (1,6 mg podávaných subkutánně dvakrát týdně po dobu 52 týdnů). Během střední doby sledování 38,2 měsíce byl kombinovaný výsledek dekompenzace jaterních funkcí, hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo úmrtí v obou skupinách podobný. Po jednom roce léčby Tα1 byl výskyt HCC v kombinované skupině mírně nižší (1,7% vs. 2,1%) a v této skupině nebyl mezi 39. a 77. týdnem hlášen žádný nový případ HCC, což naznačuje potenciální ochranný účinek. Ve 104. týdnu byly výsledky virové suprese, krevních biomarkerů a jaterních funkcí srovnatelné v obou léčených skupinách. Bezpečnost byla příznivá a oba režimy byly dobře tolerovány. Celkově se Tα1 v kombinaci s ETV jeví jako bezpečný a může v blízké budoucnosti mírně snížit riziko HCC [2].

Thymosin α1 (Tα1) a léčba hepatitidy C

Přidání thymosinu α1 (Tα1) ke standardní léčbě hepatitidy C může snížit riziko recidivy a podpořit udržení virologické odpovědi u pacientů, u nichž předchozí léčba selhala. Ciancio et al (2012) provedli rozsáhlou randomizovanou kontrolovanou studii zahrnující 552 účastníků, u nichž selhala odpověď na předchozí režimy antivirové léčby. Pacienti dostávali Tα1 1,6 mg subkutánně dvakrát týdně spolu se standardním peginterferonem alfa-2a a ribavirinem po dobu 48 týdnů. V celkové analýze byla dlouhodobá virová clearance - měřená jako setrvalá virologická odpověď (SVR) - ve skupině Tα1 a kontrolní skupině podobná (12,7% vs 10,5%; p = 0,407). Mezi pacienty, kteří dokončili celý cyklus léčby, však byla míra SVR významně vyšší u skupiny Tα1 (41,0% vs 26,3%; p = 0,048). Důležité je, že to znamená, že ačkoli Tα1 neurychlil časnou virovou clearance, zdá se, že pomohl udržet virovou supresi a snížit riziko relapsu po léčbě. Nežádoucí účinky byly v obou skupinách srovnatelné, což naznačuje, že přidání Tα1 bylo bezpečné a dobře snášené [3].

V jiné studii vykazovala kombinace Tα1 s interferonem slibnější výsledky. V otevřené studii trvající 52 týdnů Kullavanuaya et al (2001) léčili 12 pacientů interferonem alfa-2a (3 miliony jednotek třikrát týdně) v kombinaci s Tα1 (1,6 mg dvakrát týdně). Ve 24. týdnu byla třetina (33,3%) pacientů bez viru a 41,7% mělo normální hladiny jaterních enzymů. Ve 48. týdnu dosáhla téměř polovina pacientů (45,5%) jak eliminace viru, tak normalizace hladin ALT. Zajímavé je, že čtyři z pěti pacientů, kteří nikdy předtím nebyli léčeni, dosáhli kompletní odpovědi, zatímco dříve léčení pacienti vykazovali menší přínos. Laboratorní výsledky (AST, ALT a HCV RNA) se ve srovnání s výchozími hodnotami významně snížily (p < 0,05). Nežádoucí účinky byly většinou mírné, například bolesti svalů a mírné řídnutí vlasů. Tyto výsledky naznačují, že Tα1 může zlepšit léčbu interferonem, zejména u dříve neléčených pacientů, i když je třeba delšího sledování [4]. Kromě toho první randomizované studie také naznačily, že přidání thymalfascinu (jiný název pro Tα1) k peginterferonu může pomoci pacientům, u nichž předchozí léčba selhala. Rustgi (2004) shrnul randomizovanou studii, v níž předběžné výsledky upřednostnily kombinaci s peginterferonem před samotným peginterferonem a ukázaly přijatelný bezpečnostní profil [5]. Na základě těchto výsledků může Tα1 v kombinaci s léčbou založenou na interferonu snížit riziko relapsu a zlepšit odpověď na konci léčby u některých pacientů s hepatitidou C, zejména u těch, kteří jsou obtížně léčitelní.

Studie dále ukazují, že přidání thymosinu-α1 (Tα1) může zlepšit časnou odpověď na léčbu, i když dlouhodobá míra vyléčení není vždy lepší. Moscarella et al (1998) studovali pacienty, kteří nikdy předtím nebyli léčeni. Jedna skupina dostávala interferon-α2b (3 miliony jednotek, třikrát týdně) plus Tα1 (1 mg, dvakrát týdně) po dobu šesti měsíců. Druhá skupina dostávala samotný interferon. Na konci léčby měla skupina dostávající Tα1 lepší časné výsledky. U více pacientů došlo ke zlepšení testů jaterních enzymů (ALT) a clearance RNA viru hepatitidy C (p < 0,05). Po sledování pacientů po dobu dalších 12 měsíců však byla míra dlouhodobého vyléčení jen mírně vyšší u skupiny Tα1 [6]. Další analýza neprokázala jasný přínos u pacientů s HCV-1b, ale zdálo se, že pacienti s HCV-2c reagují na léčbu lépe. Léčba byla dobře tolerována a nevyskytly se žádné neočekávané vedlejší účinky. Jiné studie testovaly kratší režimy léčby Tα1. Andreone et al (2004) provedli pilotní studii s neléčenými pacienty, kteří používali interferon-α2b s nebo bez Tα1 (900 µg/m², dvakrát týdně) po dobu šesti měsíců a poté pacienty pozorovali dalších šest měsíců. Přidání Tα1 významně zvýšilo počet pacientů, u nichž byl virus na konci léčby eliminován (p = 0,03). Šest měsíců po ukončení léčby však nebyl mezi skupinami významný rozdíl v trvalém vyléčení nebo zlepšení jaterních enzymů. Oba léky byly dobře snášeny [7]. Autoři naznačují, že k přeměně časného přínosu v trvalé vyléčení mohou být nutné vyšší dávky Tα1, delší užívání nebo kombinace s pegylovanými interferony.

U obtížně léčitelných pacientů, zejména u pacientů s infekcí genotypu 1, vykazuje dlouhodobě slibnější výsledky trojitá léčba zahrnující thymalfascin (forma Tα1). Poo et al (2008) léčili 40 pacientů hispánského původu, kteří nereagovali na předchozí léčbu. Pacienti dostávali thymalfascin (1,6 mg dvakrát týdně), peginterferon-α2a (180 μg týdně) a ribavirin (800-1000 mg/den) po dobu 48 týdnů a byli sledováni až do 72. týdne. Časná virologická odpověď se objevila u 52,51 pacientůTP21T ve 12. týdnu a u 501 pacientůTP21T ve 24. týdnu. Na konci léčby se 52,61 pacientůTP21T (podle protokolu) zbavilo viru a došlo u nich ke zlepšení hladin jaterních enzymů. Důležité je, že 21,1% dosáhlo setrvalé virologické odpovědi (SVR) v 72. týdnu, včetně 23,5% pacientů s genotypem 1. Někteří pacienti vyžadovali úpravu dávky peginterferonu nebo ribavirinu, ale samotný thymalfasin byl dobře tolerován [8]. Časné kontrolované studie také potvrzují, že Tα1 zvyšuje jaterní a virové účinky interferonu, i když jeho dlouhodobý účinek zůstává mírný. Sherman et al (1998) provedli randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii srovnávající Tα1 (1,6 mg dvakrát týdně) v kombinaci s interferonem-α (3 miliony jednotek třikrát týdně) se samotným interferonem nebo placebem. Kombinace zlepšila normalizaci jaterních enzymů (37,1% vs 16,2%), virovou clearance (37,1% vs 18,9%) a stav jaterní tkáně (větší pokles indexu histologické aktivity). Hladiny viru se významně snížily v týdnech 8, 16 a 24 pouze ve skupině Tα1. Přesto zůstal počet pacientů s trvalým uzdravením po léčbě nízký (14,2% vs 8,1%). Bezpečnost byla dobrá, nebyly hlášeny žádné neočekávané nežádoucí příhody [9].

Kromě toho může thymalfascin (jiný název pro thymosin α1, Tα1) v kombinaci s peginterferonem a ribavirinem pomoci rychleji snížit hladinu viru u osob s obtížně léčitelnou hepatitidou C. V pilotní studii trvající 24 týdnů podrobili Poo et al (2004) 23 pacientů, u nichž předchozí léčba selhala, trojité terapii peginterferonem α-2a, ribavirinem a thymalfascinem. Ve 12. týdnu došlo u 60,81 pacientů s TP21T k poklesu virového titru a ve 24. týdnu si tuto odpověď udrželo 47,81 pacientů s TP21T. Léčba byla obecně bezpečná a dobře snášená. Tyto předběžné výsledky naznačují, že thymalfascin může během léčby u obtížně léčitelných případů hepatitidy C zvýšit protivirovou aktivitu, ačkoli k potvrzení trvalého přínosu jsou ještě zapotřebí rozsáhlejší a delší studie [10].

Thymosin α1 (Tα1) a léčba hepatitidy B

Šestiměsíční léčba thymosinem α1 (Tα1) může přinést trvalejší zlepšení po léčbě než interferon, i když celková míra odpovědi zůstává mírná. You et al (2006) provedli randomizovanou kontrolovanou studii zahrnující 62 pacientů, kteří byli pozitivní na antigen e viru hepatitidy B (HBeAg) a HBV DNA. Účastníci dostávali Tα1 v dávce 1,6 mg dvakrát týdně nebo interferon α po dobu šesti měsíců a výsledky byly rovněž porovnány s historickou kontrolní skupinou bez léčby. Na konci léčby byla kompletní odpověď, definovaná jako normalizace ALT spolu se ztrátou HBV DNA a HBeAg, 31,0% u Tα1 a 45,5% u interferonu (rozdíl nebyl statisticky významný). Po šesti měsících sledování se však celková odpověď zvýšila na 48,3% ve skupině s Tα1 ve srovnání s 27,3% ve skupině s interferonem (stále statisticky nevýznamné). Trvalé zlepšení ALT a HBV DNA bylo téměř třikrát pravděpodobnější u Tα1. Jak Tα1, tak interferon vykazovaly lepší výsledky než neléčená kontrolní skupina. Důležité je, že Tα1 byl dobře snášen a nebyly zaznamenány žádné vedlejší účinky, zatímco interferon vyvolával typické příznaky podobné chřipce a další očekávané vedlejší účinky. Tyto výsledky naznačují, že Tα1 může přispět k udržení dlouhodobých výhod po léčbě, ačkoli ke zvýšení celkové míry odpovědi může být nutná kombinovaná léčba [11].

Je pozoruhodné, že kombinace thymosinu α1 (Tα1) s interferonem přináší u HBeAg negativní chronické hepatitidy B významně lepší dlouhodobé výsledky, pokud jde o virovou supresi a normalizaci jaterních enzymů, než samotný interferon nebo interferon v kombinaci s lamivudinem. Saruc et al (2003) provedli studii s 52 pacienty rozdělenými do tří léčebných skupin: Tα1 v kombinaci s interferonem-α2b s následnou udržovací léčbou interferonem, samotný interferon nebo interferon v kombinaci s lamivudinem s následnou udržovací léčbou lamivudinem. Po 12 měsících sledování byla trvalá odpověď, definovaná jako normalizace ALT se supresí HBV DNA, 70,3% ve skupině Tα1 plus interferon ve srovnání s 20,0% u samotného interferonu a 26,6% u interferonu v kombinaci s lamivudinem (p = 0,036). Po 18 měsících sledování zůstala trvalá odpověď vysoká, 71,4% u Tα1 v kombinaci s interferonem, ale prudce klesla na 10% a 20% v ostatních skupinách (p = 0,0003). Kombinace Tα1 byla dobře tolerována a nebyly hlášeny žádné neočekávané bezpečnostní problémy [12]. Celkově lze říci, že použití Tα1 v kombinaci s interferonem poskytlo u HBeAg negativní chronické hepatitidy B významně silnější a delší kontrolu viru a jaterních enzymů s příznivým bezpečnostním profilem.

Thymosin α1 (Tα1) může u pacientů s hepatitidou B pozitivních na HBeAg pomoci znovu nastartovat protivirovou obranu organismu tím, že posiluje důležité imunitní signály. V randomizované studii Jiang et al (2010) rozdělili 25 pacientů do skupin, které dostávaly 1,6 mg nebo 3,2 mg rekombinantního Tα1 po dobu 52 týdnů. V průběhu času Tα1 zvýšil hladiny klíčových cytokinů, včetně IFN-γ, IL-2, TNF-α a IL-4. Zvýšil také počet imunitních buněk produkujících tyto ochranné signály, často obnovil a někdy i překročil hladiny pozorované u zdravých osob. Vyšší dávka 3,2 mg vyvolala silnější imunitní odpověď než dávka 1,6 mg [13]. Tyto výsledky ukazují, že Tα1 zvyšuje protivirovou imunitu v závislosti na dávce, což z něj činí slibnou imunitní terapii chronického HBV. Použití nízkých dávek interferonu spolu s Tα1 navíc pomohlo i pacientům, u nichž léčba interferonem dříve selhala, a prokázalo zlepšení virové kontroly, zlepšení jaterních enzymů a regeneraci tkání. Rasi et al (1996) léčili 15 pacientů s chronickou infekcí HBV DNA pozitivní, včetně 11 pacientů, kteří dříve nereagovali na interferon. Léčebný režim začal podáváním Tα1 (1 mg denně po dobu čtyř dnů) v kombinaci s nízkou dávkou interferonu-α lymfoblastického (3 MU), následovalo podávání Tα1 a interferonu dvakrát týdně po dobu 25 týdnů. Celkem u 60% (9/15) pacientů došlo k eliminaci HBV DNA a normalizaci hladin jaterních enzymů (ALT). Mezi pacienty, kteří dříve nereagovali na léčbu, došlo ke zlepšení u 55% a u šesti pacientů došlo k úplné ztrátě HBsAg. Biopsie rovněž prokázala zlepšení jaterní tkáně (nižší Knodellův index). Léčba byla dobře tolerována bez neočekávaných bezpečnostních problémů [14]. Tyto výsledky naznačují, že přidání Tα1 k nízkým dávkám interferonu může pomoci dosáhnout odpovědi u obtížně léčitelných případů HBV.

Ve srovnání s interferonem-α může thymosin α1 (Tα1) zajistit delší kontrolu viru po léčbě a lepší snášenlivost. You et al (2005) náhodně rozdělili 56 anti-HBe pozitivních a HBV DNA pozitivních pacientů do skupiny, která dostávala Tα1 (1,6 mg dvakrát týdně) nebo interferon-α po dobu šesti měsíců, a porovnali obě skupiny s 30 neléčenými pacienty. Na konci léčby byla celková odpověď definovaná jako normalizace ALT a ztráta HBV DNA 30,8% u Tα1 a 46,7% u interferonu (statisticky nevýznamný rozdíl). O šest měsíců později se situace změnila: 42,3% pacientů léčených Tα1 si udrželo kompletní odpověď ve srovnání s 23,3% pacientů léčených interferonem. Obě skupiny dosáhly lepších výsledků než kontrolní skupina bez léčby (3,3%, p < 0,0001). Důležité je, že opožděné virové odpovědi byly významně častější u Tα1 (42,9% oproti 0% u interferonu). U pacientů léčených interferonem se vyskytlo více relapsů, zatímco Tα1 byl lépe tolerován [15]. Stručně řečeno, Tα1 poskytoval delší kontrolu viru po léčbě a způsoboval méně nežádoucích účinků. V řadě randomizovaných studií není thymosin α1 (Tα1) lepší než interferon během aktivní léčby, ale dosahuje lepších výsledků po ukončení léčby, zejména u HBeAg negativní hepatitidy B. Yang et al (2008) provedli metaanalýzu čtyř randomizovaných kontrolovaných studií (n = 199) srovnávajících Tα1 s interferonem-α. Po šesti měsících léčby nebyly mezi oběma léky zjištěny žádné významné rozdíly, pokud jde o míru virové, biochemické nebo kumulativní odpovědi. Při šestiměsíčním sledování však Tα1 poskytoval vyšší pravděpodobnost trvalé virové suprese (OR 3,71), normalizace jaterních enzymů (OR 3,12) a úplné odpovědi (OR 2,69) ve srovnání s interferonem. Vzhledem k tomu, že většina zahrnutých studií zahrnovala HBeAg negativní pacienty, zdá se, že tento přínos je v této skupině nejsilnější [16]. Tyto výsledky naznačují, že Tα1 zřejmě podporuje trvalou kontrolu viru po ukončení léčby, což z něj činí cennou možnost dlouhodobé imunoterapie chronického HBV.

Kromě toho může thymosin α1 (Tα1) v kombinaci s interferonem zlepšit krátkodobé i dlouhodobé výsledky u HBeAg pozitivních pacientů s hepatitidou B, aniž by se zvýšily vedlejší účinky. Mao a Shi (2011) analyzovali sedm randomizovaných studií zahrnujících 535 pacientů. Zjistili, že Tα1 v kombinaci s interferonem dosahuje lepších výsledků než samotný interferon na konci léčby a během sledování. Více pacientů užívajících kombinaci se stalo HBV-DNA negativními (54,9% oproti 36,3% na konci léčby; 58,6% oproti 30,7% během sledování). Normalizace ALT byla rovněž vyšší (74,5% oproti 60,9% na konci léčby; 74,0% oproti 55,6% během sledování). Ke ztrátě HBeAg (56,9% vs. 36,7% na konci léčby; 62,2% vs. 33,2% během sledování) a sérokonverzi (40,1% vs. 29,0% na konci léčby; 47,0% vs. 29,5% během sledování) docházelo častěji u Tα1. Kromě toho byla ztráta HBsAg během sledování větší u Tα1 (9,8% vs. 3,7%). Důležité je, že bezpečnost byla v obou skupinách podobná. Celkově tato kombinace poskytla výraznější a trvalejší zlepšení stavu viru, jaterních enzymů a imunitních markerů [17].

Samotný thymosin α1 (Tα1) může také pomoci pacientům s chronickou hepatitidou B a zdá se, že vyšší dávky jsou užitečné zejména pro pacienty s pokročilou jaterní fibrózou. Iino et al (2005) náhodně zařadili 316 japonských pacientů do skupiny, která dostávala Tα1 v dávce 0,8 mg nebo 1,6 mg dvakrát týdně po dobu 24 týdnů, a poté je sledovali po dobu 12 měsíců. Na konci léčby došlo k normalizaci hladin ALT přibližně u 361 pacientů s TP21T, kteří dostávali vyšší dávku 1,6 mg, přičemž u dávky 0,8 mg byla míra normalizace podobná. Clearance HBV DNA dosáhla přibližně 30% v testu bDNA a 15% v testu TMA, zatímco HBeAg se vyčistil u 22,8% pacientů. Je zajímavé, že pacienti s těžší jaterní fibrózou lépe reagovali na vyšší dávku 1,6 mg. Nežádoucí účinky byly mírné a srovnatelné u obou dávek. Tyto výsledky ukazují, že Tα1 poskytuje významné zlepšení jaterních a virových funkcí s dobrým bezpečnostním profilem a že vyšší dávky mohou být prospěšné pro pacienty s pokročilým onemocněním [18]. V každodenní klinické praxi se thymosin α1 (Tα1) jeví jako bezpečný a může poskytovat mírný, ale trvalý přínos, a to i u pacientů, u nichž selhala léčba interferonem. Amarapurkar a Das (2002) studovali 20 pacientů z Indie, 15 s chronickou hepatitidou a 5 s cirhózou. Všichni dostávali Tα1 v dávce 1,6 mg dvakrát týdně po dobu šesti měsíců. Na konci léčby čtyři pacienti odpověděli na léčbu; další dva dosáhli opožděné odpovědi během šesti měsíců po ukončení léčby; u jednoho pacienta došlo po jednom roce k relapsu. Celkově byla trvalá odpověď 25% (5/20). Ačkoli u žádného pacienta nedošlo k vymizení HBsAg, hladiny ALT se významně snížily a po jednom roce zůstaly na zlepšených hodnotách. Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky. Ačkoli účinnost byla mírná, Tα1 vykazoval dobrou bezpečnost a poskytoval stabilní zlepšení stavu jater, a to i u pacientů, kteří neodpovídali na interferon [19].

Časné placebem kontrolované studie rovněž podporují potenciál thymosinu α1 (Tα1) při obnově imunitní kontroly a podpoře dlouhodobé remise. Mutchnick et al (1991) náhodně přiřadili 12 pacientům s chronickou HBV thymosin (frakce 5 nebo Tα1) nebo placebo dvakrát týdně po dobu šesti měsíců. Po jednom roce pacienti léčení thymosinem vykazovali větší zlepšení ALT a významně vyšší clearance HBV-DNA (86% [6/7] vs 20% [1/5], p < 0,04). Jaterní biopsie prokázaly snížení replikační HBV DNA (1/7 vs 4/5, p < 0,04). Zlepšila se také imunitní aktivita, přičemž se zvýšil počet lymfocytů, buněk CD3/CD4 a produkce interferonu-γ. Přínosy přetrvávaly v průměru 26 měsíců a nevyskytly se žádné významné vedlejší účinky. Tyto výsledky naznačují, že thymosin může posílit protivirovou imunitu, snížit replikaci viru a udržet dlouhodobou remisi bez ohrožení bezpečnosti [20].

Thymosin α1 (Tα1) v kombinaci s interferonem může zvýšit ztrátu antigenu e viru hepatitidy B (HBeAg), ale celkový přínos nad rámec samotného interferonu zůstává nejistý. Lim et al (2006) provedli dvojitě zaslepenou studii zahrnující 98 HBeAg pozitivních pacientů bez předchozí léčby. Všichni účastníci dostávali interferon; polovina z nich dostávala také Tα1 (1,6 mg třikrát týdně) po dobu 24 týdnů. V 72. týdnu byl úbytek HBeAg větší při kombinaci (45,8% oproti 28,0%). Tento rozdíl (17,8%, 95% CI -1,2%-35,3%; p = 0,067) však nedosáhl statistické významnosti. Ostatní výsledky - včetně sérokonverze HBeAg, normalizace ALT, clearance HBV DNA a histologie jater - byly v obou skupinách podobné. Léčebný režim byl dobře tolerován. Závěrem lze říci, že Tα1 vykazoval příznivý trend pro ztrátu HBeAg, ale nevykazoval významnou celkovou výhodu [21]. Tα1 může také upřednostňovat delší kontrolu viru a lepší zlepšení laboratorních výsledků ve srovnání s interferonem, a to při menším počtu nežádoucích účinků. You et al (2001) náhodně přiřadili 81 pacientů s chronickou hepatitidou B k podávání Tα1 (1,6 mg dvakrát týdně po dobu šesti měsíců), interferonu-α (standardní šestiměsíční režim) nebo historické kontrolní skupině bez léčby. Na konci léčby byla clearance HBV DNA 55,6% pro Tα1, 66,7% pro interferon a 6,7% pro žádnou léčbu. Po šesti měsících sledování došlo u skupiny Tα1 k dalšímu zlepšení a clearance HBV DNA se zvýšila na 72,2%, čímž překonala interferon (39,4%) i kontrolní skupinu (6,7%). Sérokonverze HBeAg po sledovaném období byla 55,6% u skupiny Tα1, 27,3% u interferonu a 3,3% u kontrolní skupiny. Normalizace ALT dosáhla 61,1% pro Tα1, 30,3% pro interferon a 10% v kontrolní skupině. Kompletní odpověď (normalizace ALT a ztráta HBV DNA a HBeAg) byla rovněž vyšší u Tα1 (55,6%) než u interferonu (27,3%). Tα1 způsoboval pouze mírný diskomfort v místě vpichu, zatímco interferon vyvolával příznaky podobné chřipce. Celkově Tα1 poskytoval silnější a déle trvající odpověď s lepší snášenlivostí [22].

Krátké cykly léčby thymosinem α1 (Tα1) mohou pomoci některým pacientům s hepatitidou B, zejména těm s nižším výchozím virovým titrem nebo přechodným zvýšením ALT během léčby. Arase et al (2003) provedli randomizovanou pilotní studii se 16 pacienty. Porovnávali dvě strategie dávkování: 0,8 mg vs 1,6 mg Tα1 (podávaných intenzivně po dobu čtrnácti dnů, poté dvakrát týdně po dobu až 24 týdnů). Po 24 měsících dosáhlo 37,5% kompletní odpovědi (clearance HBeAg, negativita HBV DNA a normalizace ALT). Pacienti, u nichž došlo během léčby k dočasnému zvýšení ALT nad 300 IU/l, měli vyšší pravděpodobnost dosažení odpovědi (p = 0,0029). Lepší výsledky měli také pacienti, kteří zahájili léčbu s nižšími hladinami HBV DNA (< 100 Meq/ml) (p = 0,0063). Mezi oběma dávkami Tα1 nebyl zjištěn žádný významný rozdíl (p = 0,608). Léčba byla dobře tolerována. Tyto výsledky naznačují, že Tα1 může být nejúčinnější u pacientů s určitým základním profilem a imunitní aktivitou během léčby [23]. 

Polymery nukleových kyselin (NAP) mohou významně inhibovat virus hepatitidy B a mohou fungovat ještě lépe v kombinaci s thymosinem α1 (Tα1). Al-Mahtab et al (2016) publikovali výsledky dvou studií u HBeAg pozitivních, dříve neléčených pacientů. Monoterapie REP-2055 (n = 8) a REP-2139-Ca (n = 12) významně snížila hladinu povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBsAg) o 2-7 log a HBV DNA o 3-9 log a zároveň vyvolala tvorbu protilátek anti-HBs (10-1712 mIU/ml). Devět pacientů následně podstoupilo krátkodobou imunologickou léčbu pegylovaným interferonem nebo Tα1. Po přidání těchto imunologických látek 8 z 9 pacientů ztratilo HBsAg a u všech došlo před ukončením léčby k výraznému zvýšení anti-HBs protilátek. Perzistence se lišila: u některých přetrvávaly velmi nízké hladiny HBV DNA po dobu 52-290 týdnů, zatímco u jiných došlo k relapsu během 12-123 týdnů. REP-2139-Ca byl lépe snášen než REP-2055, ačkoli byly hlášeny nežádoucí účinky, jako je vypadávání vlasů, potíže s polykáním a změny chuti. Souhrnně tyto výsledky ukazují, že NAP způsobují významné snížení hladiny virového proteinu a DNA a jejich kombinace s Tα1 nebo pegylovaným interferonem dále zvyšuje eliminaci HBsAg a protilátkovou odpověď [24]. 

Kromě toho se thymosin α1 (Tα1) může vyrovnat krátkodobým účinkům interferonu a může je udržet déle, což způsobuje méně nežádoucích účinků. Andreone et al (1996) náhodně rozdělili 33 pacientů s chronickou hepatitidou B s antigenem HBe a HBV-DNA do skupiny, která dostávala Tα1 nebo interferon-α (IFN-α) po dobu šesti měsíců. Patnáct neléčených pacientů tvořilo kontrolní skupinu. Na konci léčby byla celková odpověď, definovaná jako normální hladina ALT a úbytek HBV-DNA, 29,4% u Tα1 a 43,8% u IFN-α. Po šesti měsících sledování byla perzistence příznivější pro Tα1, kde si 41,2% pacientů udrželo kompletní odpověď ve srovnání s 25% pro IFN-α. Oba účinné léky dosáhly lepších výsledků než žádná léčba. Nežádoucí účinky se také lišily: IFN-α způsoboval typické příznaky podobné chřipce, zatímco Tα1 byl dobře snášen a způsoboval pouze mírný diskomfort v místě vpichu. Na základě výsledků poskytoval Tα1 bezpečnější léčbu a trvalejší kontrolu po léčbě [25]. Kromě toho může použití thymosinu α1 (Tα1) spolu s famcyklovirem pomoci pacientům s imunitní tolerancí dosáhnout imunitní kontroly. Lau et al (2002) náhodně rozdělili 96 HBeAg pozitivních pacientů ve fázi imunitní tolerance do skupiny, která dostávala Tα1 společně s famciklovirem, samotný famciklovir nebo žádnou léčbu po dobu 26 týdnů a poté byla sledována po dobu až 52 týdnů. Ve 26. týdnu poklesly hladiny HBV-DNA více při kombinované léčbě (-0,94 log10) než při léčbě samotným famciklovirem (-0,70 log10; p < 0,001). V 52. týdnu došlo k sérokonverzi HBeAg u 15,61 pacientůTP21T užívajících kombinovanou léčbu ve srovnání s 01 pacientyTP21T užívajícími samotný famciklovir nebo žádnou léčbu (p = 0,053, silný trend). Pacienti, kteří na léčbu reagovali, vykazovali také silnější HBV specifickou aktivitu CD4⁺ (Th1) T-buněk, což svědčí o zlepšení imunitních funkcí. Bezpečnost byla ve všech skupinách podobná. Celkově lze říci, že Tα1 v kombinaci s famciklovirem vedl k hlubší inhibici virové replikace a časné sérokonverzi díky reaktivaci imunitní odpovědi [26].

Ve výzkumné studii někteří pacienti s hepatitidou B lépe reagovali na léčbu thymosinem α1 (Tα1). Chien et al (2006) náhodně přiřadili 98 pacientům s chronickou HBV léčbu Tα1 po dobu 26 týdnů (T6), Tα1 po dobu 52 týdnů (T12) nebo žádnou léčbu. Úplná odpověď (normální hladina ALT s clearance HBeAg a HBV-DNA) byla silně spojena s užíváním Tα1 (OR 12,05), genotypem B oproti genotypu C (OR 3,75) a prekancerózami (OR 6,29). Pacienti s genotypem B reagovali lépe než pacienti s genotypem C (52% vs 24%; p = 0,036). Případy s prekórovou mutací vykazovaly rovněž lepší odpověď než případy s divokým typem (64% vs 19%; p = 0,002). Prodloužení užívání Tα1 z 26 na 52 týdnů ( ) však nevedlo k významné výhodě v závislosti na genotypu nebo stavu mutace. Tyto výsledky ukazují, že výběr pacientů na základě virového genotypu a mutace může zlepšit výsledky léčby Tα1 [27]. Kromě toho může 26týdenní léčba thymosinem α1 (Tα1) přinést opožděné a trvalé zlepšení a zároveň zůstat bezpečná. Chien et al (1998) náhodně zařadili 98 pacientů s chronickou HBV do skupiny, která dostávala Tα1 po dobu 26 týdnů (T6), Tα1 po dobu 52 týdnů (T12) nebo do skupiny pozorování. Po 18 měsících byla celková virologická odpověď, definovaná jako clearance HBV-DNA a HBeAg, 40,6% pro T6, 26,5% pro T12 a 9,4% pro žádnou léčbu. Rozdíl mezi T6 a kontrolní skupinou byl statisticky významný (p = 0,004), zatímco u T12 byl pozorován silný trend (p = 0,068). Odpověď přetrvávala i po léčbě, což naznačuje postupné obnovení imunity. Jaterní biopsie ukázaly zlepšení zánětu, zejména v lalůčcích, ačkoli došlo k menšímu snížení fibrózy. Nedošlo ke clearance HBsAg. Bezpečnost byla vynikající, nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Celkově byl Tα1 účinný, dobře tolerovaný a zdálo se, že pomáhá imunitnímu systému kontrolovat virus i po ukončení léčby [28].

Thymosin α1 (Tα1) u rakoviny jater a těžké hepatitidy B

Důležité je, že použití thymosinu α1 spolu s lamivudinem po hepatektomii může inhibovat virus hepatitidy B a zpomalit recidivu rakoviny jater. Cheng et al (2006) sledovali 33 pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) spojeným s virem hepatitidy B po operaci a porovnávali samotnou operaci s operací v kombinaci s lamivudinem a Tα1. Po jednom roce dosáhla kombinace inhibice HBV-DNA 100% ve srovnání s pouhými 6% ve skupině samotné operace (p = 0,0016). Kromě toho došlo k vyšší sérokonverzi HBeAg (62,5% oproti 5,9%, p = 0,0157). K recidivě nádoru došlo při léčbě také později (medián 7,0 vs 5,0 měsíce, p = 0,0052). Kromě toho byl medián celkové doby přežití vyšší (10,0 vs 7,0 měsíce, p = 0,1005), což naznačuje potenciální přínos pro přežití hodný dalšího zkoumání [29]. Podobně tento přínos potvrdila i další randomizovaná studie. Cheng et al (2005) opět srovnávali samotnou operaci s operací v kombinaci s lamivudinem a Tα1 u 33 pacientů s aktivním HCC souvisejícím s HBV. Po jednom roce dosáhla kombinovaná léčba suprese HBV-DNA 100% ve srovnání s 6% u samotné operace (p < 0,01) a sérokonverze HBeAg dosáhla 62,5% ve srovnání s 5,9% (p < 0,05). Kromě toho nádory recidivovaly méně často (81,3% oproti 95,5%) a později (medián 7,0 oproti 5,0 měsíce, p < 0,01). Výsledkem bylo zlepšení přežití ze 7,0 na 10,0 měsíce (p < 0,01). Tyto výsledky podporují přidání antivirové a imunomodulační léčby po operaci s cílem potlačit HBV, oddálit recidivu a prodloužit přežití [30].

Fang et al (2017) náhodně přiřadili 30 pacientům samotnou TACE nebo TACE v kombinaci s Tα1 (1,6 mg subkutánně dvakrát týdně po dobu čtyř týdnů). Ve srovnání se samotnou TACE zvýšila kombinace těchto terapií hladinu imunitních buněk. Po čtyřech týdnech byl počet T-buněk CD4⁺ vyšší než p u (43,2% vs 31,2%, p < 0,05) a zvýšil se také počet T-buněk CD3⁺ a CD8⁺. Kromě toho se markery autofagie (Beclin-1 a LC3) zvýšily na počátku léčby, ale po třech měsících se vrátily na výchozí hodnoty. Důležité je, že nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní problémy, což potvrzuje, že Tα1 je bezpečná léčba pro časné obnovení imunity po TACE [31]. Použití thymosinu-α1 spolu s TACE může navíc zlepšit dlouhodobé výsledky díky posílení aktivace imunitního systému. Stefanini et al (1998) studovali 12 pacientů s pokročilým HCC léčených Tα1 (900 μg/m² dvakrát týdně po dobu šesti měsíců) v kombinaci s TACE a porovnávali je s odpovídající kontrolní skupinou léčenou pouze TACE. Kombinace byla dobře snášena a zlepšila celkovou dobu přežití, přičemž přínos se stal významným od sedmého měsíce (p < 0,05). Imunologická analýza navíc ukázala zvýšení počtu T buněk CD3⁺ a CD8⁺ po třech měsících a vyšší hladiny NK buněk (CD16⁺/CD56⁺) po jednom měsíci, což svědčí o silnější aktivaci imunitního systému v kombinaci s TACE [32].

Thymosin-α1 může urychlit zotavení a snížit komplikace při život ohrožujícím akutním selhání jater spojeném s chronickou hepatitidou B (ACLF). Chen et al (2022) náhodně přiřadili 120 pacientům standardní péči nebo standardní péči v kombinaci s Tα1 (1,6 mg denně po dobu jednoho týdne, poté dvakrát týdně do 12. týdne). Po 90 dnech bylo přežití bez transplantace vyšší u Tα1 (75,0% vs 53,4%, p = 0,030). Kromě toho se méně často vyskytovaly nové infekce (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), stejně jako jaterní encefalopatie (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) a úmrtí související s infekcí (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). Důležité je, že léčba byla dobře tolerována, což potvrzuje, že Tα1 je cenným imunitním posilovačem při těžkém jaterním selhání souvisejícím s HBV [33].

Typické klinické dávkování thymosinu α1 (Tα1)

Ve většině klinických studií thymosinu-α1 (Tα1) se používala subkutánní (SC) dávka 1,6 mg dvakrát týdně., obvykle po dobu 24-52 týdnů. Některé studie testovaly dávku 0,8 mg SC dvakrát týdně nebo dávku založenou na ploše povrchu těla (přibližně 900 µg/m² SC dvakrát týdně). U vybraných akutních případů, jako je jaterní selhání související s HBV, byly hlášeny krátké "zaváděcí" režimy (denní dávkování po dobu 1 týdne před přechodem na dávkování dvakrát týdně).

U chronické hepatitidy B (HBV) byli HBeAg pozitivní i HBeAg negativní pacienti obvykle léčeni dávkou 1,6 mg SC dvakrát týdně po dobu 6-12 měsíců; japonská studie prokázala lepší odpověď na dávku 1,6 mg než na dávku 0,8 mg. Při kombinované léčbě s antivirotiky (např. entekavirem, famciklovirem, interferonem) se také obvykle používala dávka 1,6 mg dvakrát týdně. U cirhózy vyvolané HBV se ve velkých studiích ke standardní léčbě nukleosidovými analogy přidávala dávka 1,6 mg subkutánně dvakrát týdně po dobu přibližně 52 týdnů (t). U akutního selhání jater (ACLF) způsobeného HBV byla v jedné studii podávána dávka 1,6 mg denně první týden a poté dvakrát týdně až do 12. týdne.

U chronické hepatitidy C (HCV) byl Tα1 kombinován s léčbou na bázi interferonu v dávce 1-1,6 mg subkutánně dvakrát týdně po dobu 24-48 týdnů; monoterapie v dávce 900 µg/m² dvakrát týdně po dobu 6 měsíců byla neúčinná. Studie dávka-odpověď prokázaly silnější imunitní účinek při dávce 3,2 mg subkutánně dvakrát týdně ve srovnání s dávkou 1,6 mg, ale dávkovací režim 1,6 mg zůstává nejčastěji používaným.

Praktické závěry

U hepatitidy B a C je nejčastěji používaným a nejlépe prozkoumaným režimem dávka 1,6 mg podkožně dvakrát týdně po dobu 24 až 52 týdnů. Úpravy závisí na stavu pacienta:

• Denně po dobu 1 týdne a poté dvakrát týdně při těžkém selhání jater souvisejícím s HBV (ACLF).
• Krátké cykly dvakrát týdně po TACE u karcinomu jater.
• Dávkování podle plochy povrchu těla (~900 µg/m²) ve starších studiích.

Obecně je 1,6 mg dvakrát týdně standardním základem pro většinu klinických aplikací.

Odmítnutí odpovědnosti

Tento článek byl napsán pro vzdělávací účely a jeho cílem je zvýšit povědomí o diskutované látce. Je důležité si uvědomit, že článek pojednává o látce obecně - nejedná se o popis konkrétního výrobku (chemického činidla). Nenavrhujeme použití chemických činidel na lidech - to je zákonem zakázáno, aby mohl být výrobek použit k léčbě, musí být registrován jako lék. Informace obsažené v textu jsou založeny na dostupných vědeckých výzkumech a nejsou určeny jako lékařské doporučení nebo propagace samoléčby. Čtenář by měl veškerá rozhodnutí týkající se zdraví a léčby konzultovat s kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem.

Odkazy

1. Peng, D., Xing, H. Y., Li, C., Wang, X. F., Hou, M., Li, B. a Chen, J. H. (2020). Klinická účinnost a nežádoucí účinky kombinované léčby entekavirem a thymosinem alfa-1 ve srovnání s monoterapií entekavirem u cirhózy související s HBV: systematický přehled a metaanalýza. BMC Gastroenterology, 20(1), 348. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01477-8https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33076834/ 
2. Wu, X., Shi, Y., Zhou, J., Sun, Y., Piao, H., Jiang, W., Ma, A., Chen, Y., Xu, M., Xie, W., Cheng, J., Xie, S., Shang, J., Cheng, J., Xie, Q., Ding, H., Zhang, X., Bai, L., Zhang, M., Wang, B., Chen, S., Ma, H., Ou, X., Jia, J. a You, H. (2018). Kombinace entecaviru s thymosinem alfa-1 u kompenzované cirhózy spojené s HBV: prospektivní, multicentrická, randomizovaná otevřená studie. Odborné stanovisko k biologické léčbě, 18(sup1), 61-69. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1451511 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063860/
3. Ciancio, A., Andreone, P., Kaiser, S., Mangia, A., Milella, M., Solà, R., Pol, S., Tsianos, E., De Rosa, A., Camerini, R., McBeath, R. a Rizzetto, M. (2012). Thymosin alfa-1 s peginterferonem alfa-2a/ribavirinem v léčbě chronické hepatitidy C necitlivé na IFN/ribavirin: role adjuvance? Journal of Viral Hepatitis, 19(Suppl 1), 52-59. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01524.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22233415/
4. Kullavanuaya, P., Treeprasertsuk, S., Thong-Ngam, D., Chaermthai, K., Gonlachanvit, S. a Suwanagool, P. (2001). Kombinovaná léčba interferonem alfa-2a a thymosinem alfa 1 u chronické hepatitidy C: výsledky po 48 týdnech léčby. Journal of the Medical Association of Thailand, 84(Suppl 1), S462-S468. PMID: 11529376 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11529376/
5. Rustgi, V. (2004). Kombinovaná léčba thymalfascinem (thymosinem alfa-1) a peginterferonem alfa-2a u pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří nereagovali na standardní léčbu. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19(Suppl 6), S76-S78. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2004.03632.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546255/
6. Moscarella, S., Buzzelli, G., Romanelli, R. G., Monti, M., Giannini, C., Careccia, G., Marrocchi, E. M. a Zignego, A. L. (1998). Kombinovaná léčba interferonem a thymosinem u dříve neléčených pacientů s chronickou hepatitidou C: předběžné výsledky. Játra, 18(5), 366–369. https://doi.org/10.1111/j.1600-0676.1998.tb00819.x. PMID: 9831367. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9831367/
7. Andreone, P., Gramenzi, A., Cursaro, C., Felline, F., Loggi, E., D'Errico, A., Spinosa, M., Lorenzini, S., Biselli, M., Bernardi, M. (2004). Thymosin alfa 1 v kombinaci s interferonem alfa u dříve neléčených pacientů s chronickou hepatitidou C: výsledky randomizované kontrolované pilotní studie. Journal of Viral Hepatitis, 11(1), 69-73. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2003.00470.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14738560/ 
8. Poo, J. L., Sánchez Avila, F., Kershenobich, D., García Samper, X., Torress-Ibarra, R., Góngora, J., Cano, C., Parada, M. a Uribe, M. (2008). Účinnost trojité léčby thymalfascinem, peginterferonem alfa-2a a ribavirinem při léčbě španělských pacientů s non-respondéry na chronickou hepatitidu C. Annals of Hepatology, 7(4), 369-375. PMID: 19034238. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19034238/
9. Sherman, K. E., Sjogren, M., Creager, R. L., Damiano, M. A., Freeman, S., Lewey, S., Davis, D., Root, S., Weber, F. L., Ishak, K. G. a Goodman, Z. D. (1998). Kombinovaná léčba thymosinem alfa1 a interferonem pro léčbu chronické hepatitidy C: randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie. Hepatologie, 27(4), 1128-1135. https://doi.org/10.1002/hep.510270430 【PMID: 9537454】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9537454/ 
10. Poo, J. L., Sánchez-Avila, F., Kershenobich, D., García-Samper, X., Gongora, J. a Uribe, M. (2004). Trojkombinace thymalfascinu, peginterferonu alfa-2a a ribavirinu u pacientů s chronickou hepatitidou C, jejichž předchozí léčba interferonem a ribavirinem selhala: Výsledky pilotní studie trvající 24 týdnů. J Gastroenterol Hepatol, 19(Suppl 6), S79-S81. doi:10.1111/j.1440-1746.2004.03634.x. PMID: 15546256 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15546256/
11. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Yu, L., Huang, J. H., Tang, B. Z., Huang, M. L., Ma, Y. L., Chongsuvivatwong, V., Sriplung, H., Geater, A., Qiao, Y. W. a Wu, R. X. (2006). Účinnost thymosinu alfa-1 a interferonu alfa v léčbě chronické hepatitidy B: randomizovaná kontrolovaná studie. World Journal of Gastroenterology, 12(41), 6715-6721. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i41.6715 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17075991/
12. Saruc, M., Ozden, N., Turkel, N., Ayhan, S., Hock, L. M., Tuzcuoglu, I. a Yuceyar, H. (2003). Dlouhodobé výsledky kombinované léčby thymosinem alfa 1 a interferonem alfa-2b u pacientů s chronickou hepatitidou B bez antigenu HBeAg. Journal of Pharmaceutical Sciences, 92(7), 1386-1395. https://doi.org/10.1002/jps.10401 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12820143/
13. Jiang, Y. F., Ma, Z. H., Zhao, P. W., Pan, Y., Liu, Y. Y., Feng, J. Y. a Niu, J. Q. (2010). Vliv thymosinu-α1 na syntézu cytokinů buněk T helper 1 a T helper 2 u pacientů s chronickou hepatitidou B s pozitivním testem na e antigen viru hepatitidy B. Journal of International Medical Research, 38(6), 2053–2062. https://doi.org/10.1177/147323001003800620https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21227010/ 
14. Rasi, G., Mutchnick, M. G., Di Virgilio, D., Sinibaldi-Vallebona, P., Pierimarchi, P., Colella, F., Favalli, C. a Garaci, E. (1996). Léčba chronické hepatitidy B kombinací nízkých dávek lymfoblastického interferonu a tymosinu alfa 1. Journal of Viral Hepatitis, 3(4), 191–196. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.1996.tb00094.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8871880/
15. You, J., Zhuang, L., Cheng, H. Y., Yan, S. M., Qiao, Y. W., Huang, J. H., Tang, B. Z., Ma, Y. L., Wu, G. B., Qu, J. Y. a Wu, R. X. (2005). Randomizovaná kontrolovaná klinická studie srovnávající thymosin alfa-1 s interferonem alfa u pacientů s chronickou hepatitidou B bez HBeAg v Číně. Journal of the Chinese Medical Association, 68(2), 65-72. https://doi.org/10.1016/s1726-4901(09)70137-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15759817/
16. Yang, Y. F., Zhao, W., Zhong, Y. D., Yang, Y. J., Shen, L., Zhang, N. a Huang, P. (2008). Srovnání účinnosti thymosinu alfa-1 a interferonu alfa v léčbě chronické hepatitidy B: metaanalýza. Antivirový výzkum, 77(2), 136-141. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078676/
17. Mao, H. Y. a Shi, T. D. (2011). [Léčba interferonem a thymosinem alfa-1 versus monoterapie interferonem u HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B: metaanalýza]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 19(1), 29–33. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21272455/
18. Iino, S., Toyota, J., Kumada, H., Kiyosawa, K., Kakumu, S., Sata, M., Suzuki, H. a Martins, E. B. (2005). Účinnost a bezpečnost thymosinu alfa-1 u japonských pacientů s chronickou hepatitidou B; výsledky randomizované klinické studie. Journal of Viral Hepatitis, 12(3), 300-306. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00633.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15850471/
19. Amarapurkar, D. a Das, H. S. (2002). Thymosin alfa v léčbě chronické hepatitidy B: nekontrolovaná otevřená studie. Indian Journal of Gastroenterology, 21(2), 59-61. PMID: 11990327https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990327/ 
20. Mutchnick, M. G., Appelman, H. D., Chung, H. T., Aragona, E., Gupta, T. P., Cummings, G. D., Waggoner, J. G., Hoofnagle, J. H., & Shafritz, D. A. (1991). Léčba chronické hepatitidy B thymosinem: pilotní placebem kontrolovaná studie. Hepatologie, 14(3), 409-415. https://doi.org/10.1002/hep.1840140305. PMID: 1874487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1874487/
21. Lim, S. G., Wai, C. T., Lee, Y. M., Dan, Y. Y., Sutedja, D. S., Wee, A., Suresh, S., Wu, Y. J., Machin, D., Lim, C. C., Fock, K. M., Koay, E., Bowden, S., Locarnini, S. a Ishaque, S. M. (2006). Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie thymosinu alfa-1 a lymfoblastického interferonu v léčbě HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B. Antivirová terapie, 11(2), 245-253. PMID: 16640105 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640105/
22. You, J., Zhuang, L., Tang, B. Z., Yang, W. B., Ding, S. Y., Li, W., Wu, R. X., Zhang, H. L., Zhang, Y. M. a Yan, S. M. (2001). Randomizovaná kontrolovaná klinická studie léčby thymosinem-α1 versus interferon-α u pacientů s hepatitidou B. World Journal of Gastroenterology, 7(3), 411-414. https://doi.org/10.3748/wjg.v7.i3.411https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4688733/ 
23. Arase, Y., Tsubota, A., Suzuki, Y., Suzuki, F., Kobayashi, M., Someya, T., Akuta, N., Hosaka, T., Saitoh, S., Ikeda, K., Kobayashi, M. a Kumada, H. (2003). Pilotní studie léčby thymosinem alfa-1 u pacientů s chronickou hepatitidou B. Vnitřní lékařství, 42(10), 941-946. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.42.941 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14606705/
24. Al-Mahtab, M., Bazinet, M. a Vaillant, A. (2016). Bezpečnost a účinnost polymerů nukleových kyselin v monoterapii a v kombinaci s imunoterapií u dříve neléčených bangladéšských pacientů s chronickou hepatitidou B HBeAg+ . PLoS One, 11(6), e0156667. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156667https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27257978/
25. Andreone, P., Cursaro, C., Gramenzi, A., Zavagliz, C., Rezakovic, I., Altomare, E., Severini, R., Franzone, J. S., Albano, O., Ideo, G., Bernardi, M. a Gasbarrini, G. (1996). Randomizovaná kontrolovaná studie porovnávající léčbu thymosinem alfa-1 s léčbou interferonem alfa u pacientů s chronickou hepatitidou B s protilátkami proti antigenu e viru hepatitidy B a DNA viru hepatitidy B. Hepatologie, 24(4), 774-777. https://doi.org/10.1002/hep.510240404 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8855175/
26. Lau, G. K. K., Nanji, A., Hou, J., Fong, D. Y. T., Au, W.-S., Yuen, S.-T., Lin, M., Kung, H.-F. a Lam, S.-K. (2002). Kombinovaná léčba thymosinem alfa-1 a famciklovirem aktivuje T-buněčné odpovědi u pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B ve fázi imunitní tolerance. Journal of Viral Hepatitis, 9(4), 280–287. https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00361.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12081605/ 
27. Chien, R.-N., Lin, C.-Y., Yeh, C.-T. a Liaw, Y.-F. (2006). Genotyp B viru hepatitidy B je spojen s lepší odpovědí na léčbu thymosinem alfa1 než genotyp C. Journal of Viral Hepatitis, 13(12), 845-850. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2006.00761.x (PMID: 17109685) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17109685/
28. Chien, R. N., Liaw, Y. F., Chen, T. C., Yeh, C. T. a Sheen, I. S. (1998). Účinnost thymosinu alfa1 u pacientů s chronickou hepatitidou B: randomizovaná kontrolovaná studie. Hepatologie, 27(5), 1383-1387. https://doi.org/10.1002/hep.510270527 (PMID: 9581695) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9581695/
29. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Yin, Z., Zhao, Y. a Wang, P. (2006). Protivirová léčba lamivudinem a thymosinem alfa1 u hepatocelulárního karcinomu koexistujícího s chronickou infekcí virem hepatitidy B. Hepatogastroenterologie, 53(68), 249-252. PMID: 16608033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16608033/
30. Cheng, S., Wu, M., Chen, H., Shen, F., Yang, J., Cong, W., Zhao, Y. a Wang, P. (2005). Antivirová léčba lamivudinem a thymosinem pomáhá v prevenci recidivy hepatocelulárního karcinomu se současnou aktivní hepatitidou B. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 27(2), 114-116. PMID: 15946554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15946554/
31. Fang, S. J., Zheng, L. Y., Zhao, Z. W., Fan, X. X., Xu, M. a Ji, J. S. (2017). Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 97(25), 1942-1946. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.25.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28693071/
32. Stefanini, G. F., Foschi, F. G., Castelli, E., Marsigli, L., Biselli, M., Mucci, F., Bernardi, M., Van Thiel, D. H. a Gasbarrini, G. (1998). Hepatogastroenterologie, 45(19), 209-215. PMID: 9496515 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9496515/
33. Chen, J. F., Chen, S. R., Lei, Z. Y., Cao, H. J., Zhang, S. Q., Weng, W. Z., Xiong, J., Lin, D. N., Zhang, J., Zheng, Y. B., Gao, Z. L. a Lin, B. L. (2022). Bezpečnost a účinnost thymosinu α1 v léčbě akutního jaterního selhání způsobeného virem hepatitidy B: randomizovaná kontrolovaná studie. Hepatology International, 16(4), 775–788. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10335-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616850/