Ivermektín - protinádorový potenciál antiparazitárneho lieku

Opis možných účinkov látky Ivermektín na základe literatúry. (Toto nie je opis výrobku, vyhlásenie o vylúčení zodpovednosti sa nachádza na konci stránky)

 

Obsah

1. Ivermektín: objavovanie protinádorového potenciálu antiparazitárneho lieku. 1
2. Úvod. 3
3. Ivermektín - zrod silnej medicíny. 3
4. Mechanizmus účinku: ako ivermektín pôsobí?. 4
5. Mechanizmy protinádorového účinku ivermektínu. 5
6. Indukcia apoptózy a zastavenie bunkového cyklu. 5
7. Inhibícia kľúčových signálnych dráh rakoviny.. 6
8. Modulácia mikroprostredia nádoru. 6
9. Stres endoplazmatického retikula a apoptóza. 7
10. Mitochondriálna dysfunkcia a smrť rakovinových buniek. 7
11. Modulácia autofágie 7
12. Možné protokoly liečby rakoviny pomocou ivermektínu. 8
13. Predklinické a klinické dôkazy. 8
14. Rakovina prsníka: 8
15. Trojito negatívny karcinóm prsníka (TNBC) 9
16. Regulácia mikroprostredia nádoru. 10
17. Rakovina žalúdka. 10
18. Nádory pečene a žlčových ciest. 11
19. Karcinóm z renálnych buniek (RCC) 11
20. Rakovina prostaty. 12
21. Leukémia. 13
22. Rakovina krčka maternice. 14
23. Rakovina vaječníkov. 14
24. Mozgový glióm. 15
25. Rakovina pľúc. 16
26. Rakovina pankreasu: 17
27. Rakovina močového mechúra: 17
28. Rakovina hlavy a krku: 17
29. Rakovina pažeráka: 18
30. Podávanie a formulácia lieku. 18
31. Podávanie liekov na báze nanočastíc. 18
32. Lipozomálny ivermektín. 19
33. Spojenie s nosičmi liekov.. 19
34. Kmeňové bunky rakoviny a imunita. 19
35. Úloha ivermektínu proti nádorovým kmeňovým bunkám (CSC) 19
36. Zvrátenie viacnásobnej liekovej rezistencie (MDR): 20
37. Ivermektín a imunitný systém. 20
38. Synergia s imunitnými terapiami: 20
39. Účinok na makrofágy asociované s nádorom (TAM) 20
40. Porovnávacia analýza. 21
41. Ivermektín v porovnaní s inými preformulovanými liekmi. 21
42. Nežiaduce účinky a profily toxicity 21
43. Prekážky klinického výskumu a budúce výskumné výzvy. 22
44. Potenciálne biomarkery citlivosti na ivermektín. 22
45. Predklinické (na zvieratách) a klinické (na ľuďoch) štúdie 22
46. Kombinované terapie: Ivermektín s konvenčnou liečbou rakoviny. 23
47. Zvýšenie účinnosti chemoterapie: 23
48. Zlepšenie výsledkov imunoterapie: 23
49. Prekonanie rezistencie na viaceré lieky: 24
50. Zníženie kmeňovitosti nádoru: 24
51. Klinické skúšky a vyhliadky do budúcnosti. 24
52. Štúdia fázy II u multiformného glioblastómu: 25
53. Výskum rakoviny prsníka: 25
54. Výskum kolorektálneho karcinómu: 25
55. Ďalšie potenciálne štúdie: 25
56. Závery: Cesta vpred pre ivermektín v onkológii 26
57. Odkazy: 26

 

Úvod

Ivermektín sa od svojho objavu a vývoja v 70. rokoch 20. storočia vďaka výskumu dvoch vedcov - mikrobiológa Satoshiho Omuru z Japonska a írskeho parazitológa Williama C. Campbella, sa časom úžasne vyvinul. (1) Je to "zázračný" liek v pravom zmysle slova, pretože má potenciál bojovať proti mnohým chorobám, infekciám a dokonca aj smrteľným ochoreniam, ako je rakovina. S pokračujúcim výskumom rôznych možných mechanizmov účinku ivermektínu dochádza k ďalším objavom a do klinickej praxe sa zavádzajú nové spôsoby použitia ivermektínu. (2) Súhrnne možno povedať, že od svojho vývoja ako účinného antiparazitárneho lieku na liečbu parazitov dosiahol ivermektín vďaka svojim aktivitám zameraným na elimináciu parazitárnych ochorení premenu miliónov ľudí, najmä v rozvojových oblastiach sveta. Súčasný výskum ukazuje, že ivermektín má potenciál pôsobiť ako liek proti viacerým zápalovým ochoreniam a vírusovým infekciám, čo podnietilo vedcov k skúmaniu jeho potenciálu pre mnohé medicínske aplikácie. (3)

Ivermektín - zrod silnej medicíny

Lekársky priemysel prvýkrát uznal ivermektín ako antiparazitárny liek vďaka spoločnosti Merck Sharp & Dohme (MSD) v roku 1981 po objavení látky v pôdnej baktérii Streptomyces avermitilis. (4) Po tomto objave začali vedci a výskumníci vykonávať testy na ľuďoch, pričom sledovali, ako dobre sa ivermektínom liečia parazitárne infekcie u zvierat vďaka jeho účinnosti pri odstraňovaní infekčného procesu z infikovaného hostiteľa. (5) Koncom 80. rokov 20. storočia zdravotnícke orgány odporučili používanie ivermektínu na liečbu onchocerkózy (riečnej slepoty), ktorou trpelo mnoho ľudí v Afrike a Južnej Amerike. (6) To, čo sa začalo len ako antiparazitárny liek, sa teraz stalo široko používaným liekom na viaceré choroby a infekcie, medzi ktoré najčastejšie patria:

• Strongyloidióza - parazitárna infekcia čriev
• Svrab - prejavuje sa ako zamorenie roztočmi, ktoré sa rýchlo šíria medzi ľuďmi.
• Lymfatická filarióza - parazitárne ochorenie prenášané komármi
• Vši - ako alternatíva ku konvenčnej liečbe

Ivermektín sa stal globálnym nástrojom verejného zdravia prostredníctvom programov hromadného podávania liekov, ktoré znížili vplyv parazitárnych ochorení na celom svete. Pre tento liek je to skutočne veľký míľnik. (7) Od svojho objavu získal ivermektín počas pandémie COVID-19 široké uznanie verejnosti, pričom si zachoval svoju pôvodnú úlohu dôležitého antiparazitárneho lieku, ktorý zachraňuje životy. (8) Spoločný výskum Dr. Satoshiho Ōmura a Dr. Williama C. Campbell pomohli objaviť ivermektín ako liek na ľudské a zvieracie parazity, za čo im bola neskôr v roku 2015 udelená Nobelova cena. (9)

Mechanizmus účinku: Ako účinkuje ivermektín?

Ivermektín pôsobí najmä na nervový systém parazita, ktorý napadol zvieracieho alebo ľudského hostiteľa. Po zavedení do organizmu sa Ivermektín viaže na nervový systém parazita a eliminuje ho. (10) Liek sa prichytí na glutamátom riadené chloridové kanály a spustí pohyb chloridových iónov, čo spôsobí paralýzu parazita a jeho prípadnú smrť. (11) Ivermektín, ktorý nemá rovnaké kanály v ľudských bunkách, je pre pacientov bezpečný, ak ho užívajú podľa predpisu lekára. Dlhodobé vystavenie vysokým dávkam ivermektínu však môže nepriaznivo ovplyvniť receptory nervového systému spôsobom, ktorý môže u postihnutého jedinca spôsobiť neurotoxické účinky. (12) Podobne aj vo svete veterinárnej medicíny si niektoré plemená psov, ako napríklad austrálski ovčiaci a kolie, vyžadujú pri predpisovaní ivermektínu osobitnú pozornosť. Dôvodom je nedostatok ochranného P-glykoproteínu u týchto konkrétnych plemien psov. (13) Nedostatok tohto proteínu spôsobuje u týchto psov náchylnosť na neurotoxicitu voči ivermektínu, čo môže viesť k škodlivým následkom, ako je ataxia, tras a dokonca kóma. (14) Preto je potrebné postupovať opatrne pred predpísaním ivermektínu ľuďom a zvieratám so špeciálnymi stavmi alebo nedostatkami, okrem vyššie uvedených. Rôzne biologické štruktúry a receptory medzi organizmami znamenajú, že ivermektín na ne pôsobí rôznym spôsobom. Liek pôsobí na glutamátom riadené chloridové kanály u červov a vší, keďže tieto kanály udržiavajú nervovú aj svalovú aktivitu. (13) Chloridová permeabilita sa zvyšuje, keď sa liek viaže na glutamátom riadené chloridové kanály a spôsobuje paralýzu, ktorá vedie k smrti parazita. Neprítomnosť týchto chloridových kanálov v ľudskej biológii robí liek bezpečným počas povolených scenárov použitia. Znížená aktivita P-glykoproteínu, ktorý reguluje odstraňovanie lieku u psov, vedie k ich neurologickej toxicite vždy, keď sa stretnú s ivermektínom. Liek má rôzny účinok na rôzne druhy, pretože je zameraný na parazity, ale spôsobuje obmedzené riziko pre ľudí a obmedzené účinky na niektoré psy s genetickou vnímavosťou. (14)

Mechanizmy protinádorového účinku ivermektínu

Nižšie sú uvedené niektoré všeobecne uznávané hypotézy a teórie týkajúce sa protinádorových účinkov ivermektínu:

Indukcia apoptózy a zastavenie bunkového cyklu

Vedecké štúdie ukazujú, že ivermektín aktivuje programovanú bunkovú smrť (apoptózu) v rôznych typoch rakovinových buniek. (15) Štúdia časopisu Anticancer Research Journal zistila, že ivermektín aktivuje mechanizmy apoptózy v rakovinových tkanivách hrubého čreva a prsníka prostredníctvom nasledujúcej postupnosti (16):

• Pri liečbe ivermektínom sa zvyšuje expresia proapoptotických proteínov, ako je Bax.
• Zníženie anti-apoptotických proteínov, ako je Bcl-2
• Tieto enzýmy aktivujú kaspázy, čo vedie k deštrukcii buniek.
• Nádorové bunky sa po podaní ivermektínu prestanú deliť, pretože liečivo zastaví progresiu bunkového cyklu vo fázach G1 a G2/M a zablokuje rast nádoru.

Súhrnne možno povedať, že niektoré liečebné postupy spolu s intervenciami majú významný vplyv na bunkové procesy, ktoré spôsobujú zmenu funkcie buniek. K bunkovej smrti apoptózou dochádza preto, že sa zvyšuje expresia Bax, zatiaľ čo Bcl-2 sa znižuje a kaspázy sa stávajú aktívnymi. (16) Prostredníctvom molekulárnych udalostí prebieha v bunke riadený proces demontáže, ktorý odstraňuje poškodené alebo nežiaduce bunky z tela. Bunkový cyklus môže byť zastavený vo fáze G1 alebo vo fáze G2/M v dôsledku zastavenia bunkového cyklu. Progresia bunkového cyklu sa zastaví, keď sa bunka zastaví v tejto fáze počas opravy DNA alebo keď sa zastaví proliferácia potenciálne nebezpečných buniek. Bunková integrita spolu so zabránením abnormálnemu rastu buniek závisí od koordinovaného pôsobenia apoptózy a zastavenia bunkového cyklu ako kritických mechanizmov. (15)

Inhibícia kľúčových signálnych dráh rakoviny

Mnohé signálne dráhy sa považujú za hnacie sily vývoja rakoviny a jej následnej progresie. (17) Štúdie ukazujú, že ivermektín účinne zastavuje signálne dráhy rakoviny, čo vedie k zníženiu rastu a expanzie nádorov a k zníženiu rizika metastázovania. (17) Siete prenosu signálov fungujú ako základné prvky pri vývoji rakoviny, pretože každá sieť riadi základné bunkové procesy. Rast a invázia nádorov sa uskutočňujú prostredníctvom dráhy WNT/β-katenínu, v ktorej aktivácia β-katenínu vedie k expresii génov, ktoré riadia proliferáciu a metastázovanie nádorových buniek. Proces aktivácie β-katenínu je inhibovaný liečbou ivermektínom, ktorý obmedzuje rast a šírenie rakovinových buniek. Prežívanie a odolnosť voči programovanej bunkovej smrti a posilnenie rastu nádorových buniek závisí od signálnej dráhy PI3K/Akt/mTOR. (17) Liečivo Ivermektín prerušuje tieto mechanizmy prežitia rakovinových buniek a zároveň vyvoláva ich smrť prostredníctvom apoptózy. Signálna dráha NF-κB reguluje zápal spolu s metastázovaním, keďže tieto procesy sú kľúčové pre šírenie a progresiu rakoviny. (17) Znížením zápalu môže ivermektín zabrániť metastázovaniu rakovinových buniek, a tým zastaviť šírenie rakoviny. Ivermektín vykazuje terapeutický potenciál pri liečbe rakoviny tým, že ovplyvňuje kľúčové bunkové signálne dráhy, čo umožňuje silnejšiu smrť rakovinových buniek.

Modulácia mikroprostredia nádoru

Nádorové mikroprostredie (TME) zohráva dôležitú úlohu pri rezistencii rakoviny voči liečbe. Štúdie ukázali, že ivermektín má schopnosť meniť nádorové prostredie, čím zlepšuje ich odpoveď na liečbu rakoviny. (18) Z výskumu vyplynuli tieto zistenia:

• Imunitná odpoveď sa stáva účinnejšou proti rakovine, pretože ivermektín eliminuje bunky, ktoré inhibujú imunitnú funkciu. (19)
• Zaujímavým aspektom ivermektínu je, že pomáha meniť nádory z nízkeho imunitného (studeného) stavu na vysoký imunitný (horúci) stav, čo posilňuje a zvyšuje účinok imunoterapeutických procesov. (20)

Stres endoplazmatického retikula a apoptóza

Laboratórne štúdie ukázali, že ivermektín vyvoláva v rakovinových bunkách stres endoplazmatického retikula (ER), čím spúšťa reakciu na rozložené bielkoviny (UPR). Biologický stres spôsobený endoplazmatickým retikulom zhoršuje manipuláciu s proteínmi a aktivuje mechanizmy bunkovej samovraždy, čo vedie k smrteľným následkom pre rakovinové bunky. Štúdie ukazujú, že ivermektín posilňuje procesy prostredníctvom markerov stresu ER CHOP a ATF4 s cieľom vyvolať smrť rakovinových buniek. Dráha stresovej reakcie ER robí z ivermektínu sľubný terapeutický prístup proti rakovine, u ktorej sa vyvinula rezistencia na lieky.

Mitochondriálna dysfunkcia a smrť rakovinových buniek

Mitochondrie zohrávajú kľúčovú úlohu v metabolizme a prežívaní rakovinových buniek. Ivermektín narúša funkciu mitochondrií tým, že inhibuje oxidačnú fosforyláciu a podporuje hromadenie reaktívnych foriem kyslíka (ROS). To vedie k depolarizácii mitochondriálnej membrány, uvoľneniu cytochrómu c a aktivácii kaspáz, čo v konečnom dôsledku vedie k apoptóze. Okrem toho sa ukázalo, že ivermektín znižuje reguláciu mitochondriálnych fúznych proteínov, čím zhoršuje adaptačné reakcie rakovinových buniek na metabolický stres. Tieto zistenia zdôrazňujú jeho potenciál ako metabolického narušiteľa v onkológii.

Modulácia autofágie

Autofágia je bunkový proces, ktorý rakovinové bunky využívajú na prežitie v stresových podmienkach vrátane chemoterapie a nedostatku živín. Zistilo sa, že ivermektín moduluje autofágiu inhibíciou tvorby autofagozómov a podporou autofagickej smrti buniek. V predklinických štúdiách ivermektín znížil reguláciu proteínov súvisiacich s autofágiou, ako sú Beclin-1 a LC3-II, čím senzibilizoval rakovinové bunky na chemoterapiu. Toto dvojité pôsobenie inhibície autofágie pri prežívaní a zároveň podpory cytotoxickej autofágie robí z ivermektínu sľubného kandidáta na kombinovanú terapiu pri liečbe rakoviny. Tieto rozšírené časti pridávajú k existujúcemu obsahu hĺbku vrátane ďalších typov rakoviny, stratégií podávania liečiva a mechanistických poznatkov o protinádorovom potenciáli ivermektínu.

Možné protokoly liečby rakoviny pomocou ivermektínu

Hoci ivermektín nemá oficiálne uznané protokoly na liečbu rakoviny, viacerí lekári alternatívnej medicíny skúmali jeho potenciálnu terapeutickú hodnotu.

• Viacerí lekári spolu s odborníkmi na výskum sa domnievajú, že podávanie 12 mg ivermektínu dvakrát denne vykazuje potenciálny prínos pri liečbe rakoviny. Tieto neoficiálne správy o používaní ivermektínu nemajú preukázaný prínos vo veľkých klinických štúdiách. (21)
• Podľa neoficiálnych pozorovaní niekoľko lekárov v Poľsku použilo ivermektín spolu s Fenbendazol a THC (tetrahydrokanabinolom) pri kombinovanej liečbe niektorých druhov rakoviny. Na overenie účinnosti aj terapeutických vlastností Ivermektínu sú však potrebné ďalšie štúdie. (22) (23)
• Niektoré hypotézy naznačujú, že ivermektín má schopnosť zlepšiť účinnosť tradičnej chemoterapie alebo imunoterapie, ak sa používa ako súčasť ich kombinovanej liečby. Na vypracovanie oficiálnych protokolov na použitie ivermektínu v liečbe rakoviny je potrebné vykonať ďalší výskum spolu s klinickými skúškami. (16)

 

Predklinické a klinické dôkazy

Rôzne pokusy v laboratórnych podmienkach a na zvieratách ukázali, že ivermektín vykazuje protirakovinové vlastnosti. (16) Keďže vymenovanie všetkých z nich by mohlo byť nad rámec tohto článku, je lepšie preskúmať protinádorovú úlohu ivermektínu pri niektorých najčastejších nádorových ochoreniach na svete.

Rakovina prsníka:

Rakovina prsníka je jedným z najčastejších typov rakoviny na svete. Vyvíja sa zo zmutovaných epitelových buniek prsníka, ktoré vznikajú z viacerých karcinogénov. (24) Rakovina prsníka je jedným z najčastejších zhubných nádorov u žien na celom svete a štatistiky ukazujú, že každých osemnásť sekúnd je diagnostikovaná nová rakovina. (24) Vznik rakoviny prsníka závisí od genetickej náchylnosti, hormonálnych problémov, životného štýlu a vystavenia toxínom v životnom prostredí. Konvenčná liečba vrátane chirurgického zákroku v kombinácii s chemoterapiou a rádioterapiou a cielenej liečby naráža na rezistenciu voči liekom a u pacientok dochádza k recidívam. (25) Ivermektín vyvoláva špecifické účinky, ktoré priaznivo ovplyvňujú rast a proliferáciu buniek v rôznych bunkových líniách. Laboratórne experimenty ukázali, že ivermektín znižuje proliferáciu buniek v ľudských bunkových líniách rakoviny prsníka MCF-7, MDA-MB-231 a MCF-10. Inhibíciou dráhy Akt/mTOR ivermektín blokuje základný bunkový mechanizmus nevyhnutný pre rast a prežívanie buniek. Prostredníctvom autofágie ivermektín podporuje rozklad bunkového materiálu a vedie k deštrukcii nádoru. Svojím mechanizmom účinku ivermektín špecificky inhibuje aktivitu proteínu PAK1, čo podporuje jeho protinádorový účinok na proliferáciu buniek. (26) Ivermektín vykazuje antiproliferačnú aktivitu a neindukuje apoptotickú aktiváciu v bunkách CMT7364 a CIPp. Svojou schopnosťou blokovať progresiu bunkového cyklu zabraňuje v kritických štádiách a zároveň blokuje signálnu dráhu Wnt, ktorá prispieva k rastu nádoru a metastázovaniu. Prostredníctvom týchto mechanizmov ivermektín ukazuje svoj potenciál ako všestranná terapeutická látka v ľudských aj zvieracích nádorových modeloch.

Trojito negatívny karcinóm prsníka (TNBC)

TNBC sa vyznačuje extrémnou agresivitou, pretože pri tomto ochorení chýbajú detekovateľné estrogénové receptory v kombinácii s absenciou progesterónových receptorov a proteínu HER2. (27) Ivermektín sa ukazuje ako sľubný pri liečbe tohto typu rakoviny:

• Napodobňuje funkciu SID tým, že blokuje spojenie medzi SID a α-helixom 2.
• Tento mechanizmus manipuluje s génom EMT E-cadherin, aby sa reaktivovala citlivosť na tamoxifén v prípadoch trojito negatívneho karcinómu prsníka.
• Pôsobí tak, že kontroluje typ kmeňovej bunky rakoviny prsníka odolnej voči liekom, ktorá stimuluje rast nádoru a recidívu ochorenia. (28)

 

Regulácia mikroprostredia nádoru

Ivermektín ovplyvňuje mikroprostredie nádoru u pacientov s rakovinou prsníka nasledujúcimi spôsobmi:

• Vysoké hladiny ATP podporujú väčšie uvoľňovanie HMGB1 cez kanály P2 × 4/P2 × 7/Pannexin-1. (29)
• Táto látka aktivuje imunogénne procesy smrti sprostredkované imunitným systémom spolu so zápalovými reakciami.
• TAM sú modulované liečbou, čo vedie k zmene ich fenotypu z M2 na protinádorový podtyp M1.

Rakovina žalúdka

Rakovina žalúdka je tretím najsmrteľnejším nádorovým ochorením na svete, ktoré spôsobuje úmrtia v dôsledku svojej existencie a následných komplikácií. (30) Ivermektín vykazuje inhibičnú aktivitu nádorových buniek v žalúdočných bunkách v laboratórnych štúdiách aj v živých organizmoch proteínu YAP1 tým, že sa zameriava, a tým zvyšuje terapeutickú odpoveď buniek MKN1 a SH-10-TC exprimujúcich YAP1. (31) (32) Liek preto zabraňuje angiogenéze a blokuje pôsobenie dôležitých cytokínov podporujúcich rakovinu. Štúdie ukazujú, že ivermektín vykazuje inhibíciu bunkovej proliferácie aj zvýšenú apoptózu v bunkách CC14, CC36, DLD1 a Ls174T. Ivermektín blokuje signálnu dráhu Wnt, ktorá za normálnych okolností funguje tak, že podporuje rast a prežívanie nádorov. Cyklus proliferácie nádorových buniek je liečbou ivermektínom narušený, čo podporuje smrť nádorových buniek. (16) Podávanie ivermektínu v bunkách vedie k zvýšeniu hladiny expresie kaspázy-3, ktorá sa podieľa na apoptotickej smrti buniek. Dva mechanizmy inhibície dráhy Wnt spolu so zvýšenou expresiou kaspázy-3 pôsobia ako dvojsečný prístup, ktorý ukončuje expanziu nádoru a aktivuje programovanú bunkovú smrť, čím sa ivermektín stáva silným kandidátom na prevenciu prežívania rakovinových buniek. (33)

• Ivermektín sa zameriava na rakovinové kmeňové bunky (CSC) s cieľom znížiť riziko recidívy nádoru a zlyhania liečby.
• Mechanizmus prevencie metastáz závisí od zastavenia epiteliálno-mezenchymálneho prechodu (EMT).
• Ivermektín pomáha zvyšovať účinnosť 5-FU v kombinácii s oxaliplatinou, čím pomáha dosiahnuť lepšie výsledky pri štandardnej liečbe. (34)

Nádory pečene a žlčových ciest

Žlčové cesty spolu s pečeňou sú agresívnym zhubným tkanivom, ktoré napáda tieto orgány vrátane žlčovodov a žlčníka. (35) Tieto druhy rakoviny je ťažké odhaliť v počiatočných štádiách, pretože nevytvárajú žiadne zistiteľné signály, kým nedosiahnu neskoršie štádiá vývoja. Najčastejším typom primárnej rakoviny pečene je hepatocelulárny karcinóm (HCC), ktorý sa vyvíja najmä u ľudí s chronickým ochorením pečene a infekciami hepatitídy a cirhózy. (36) Diagnostika rakoviny žlčových ciest spolu s rakovinou žlčníka je stále veľmi smrteľná, pretože u pacientov sa príznaky objavia príliš neskoro a možnosti liečby sú obmedzené. K vzniku rakoviny pečene prispieva mnoho faktorov vrátane obezity, konzumácie alkoholu a dedičných sklonov. Nové terapie si vyžadujú pozornosť a skríning na včasné odhalenie sa stáva nevyhnutným, keďže zlepšenie liečby neviedlo k zlepšeniu výsledkov prežívania pacientov. (37)

• Vývoj hepatocelulárneho karcinómu u Mob1b-/- myší je zastavený, pretože aktivita YAP1 je týmto liekom blokovaná.
• Štúdie naznačujú, že ivermektín blokuje proliferáciu buniek KKU214 a zastavuje bunkový cyklus vo fáze S, pričom vyvoláva bunkovú smrť odolnú voči gemcitabínu.
• Zníženie progresie nádorov prostredníctvom fibrózy pomáha chrániť pred negatívnymi účinkami cirhózy na tvorbu nádorov.

Karcinóm z renálnych buniek (RCC)

Z obličkových tubulov vzniká karcinóm z obličkových buniek, ktorý je stále najčastejšou formou rakoviny obličiek. Ochorenie postupuje bez viditeľných príznakov, kým sa objavia príznaky, ako je krvácanie z moču a bolesť v boku spolu s neočakávaným úbytkom hmotnosti. (38) Rizikovými faktormi karcinómu obličiek sú fajčenie a obezita, ako aj vysoký krvný tlak a rodinná anamnéza v kombinácii s dedičnosťou. Keďže RCC vykazuje rezistenciu na tradičnú chemoterapiu, hlavnou možnosťou liečby lokalizovaného karcinómu obličky je chirurgický zákrok. V prípade pokročilých štádií ochorenia je nevyhnutná cielená liečba spolu s možnosťami imunoterapie. (39) Ľudia, ktorí sú diagnostikovaní s RCC včas, majú lepšie výsledky prežitia, pretože neskoré štádium RCC vykazuje horšie prognostické faktory. Agresívny karcinóm obličiek zostáva rezistentný voči štandardnej liečbe. Avšak aj v tomto prípade spôsobuje ivermektín špecifickú inhibíciu bunkových línií RCC, čo umožňuje normálnym obličkovým bunkám zostať nedotknutými:

• Indukcia mitochondriálnej dysfunkcie.
• Zníženie produkcie ATP.
• Zvýšená expresia HEL (marker mitochondriálneho stresu).
• Kombinácia inhibítorov tyrozínkinázy s liečbou ivermektínom zvyšuje účinnosť liečby.

Rakovina prostaty

Najčastejšia forma rakoviny u mužov sa vyvíja postupne vo vnútri prostaty a zostáva bez príznakov až do neskorších štádií ochorenia. (40) Väčšina prípadov rakoviny prostaty sa dlho vyvíja bez viditeľných príznakov, kým sa objavia príznaky v neskorom štádiu, ako sú ťažkosti s močením, prítomnosť krvi v moči a panvové ťažkosti. (41) Hlavnými rizikovými faktormi tohto ochorenia sú vyšší vek, dedičná predispozícia a nevhodná hladina hormónov. Rakovina prostaty sa vyskytuje v spektre agresivity, pretože u mnohých pacientov sa odhalia také pomaly rastúce nádory, že najvhodnejším postupom sa ukáže aktívne sledovanie. Presná liečba závisí od štádia nádoru, hoci chirurgické zákroky spolu s hormonálnou rádioterapiou a pacienti v pokročilom štádiu môžu vyžadovať chemoterapiu. Tí, ktorí absolvujú testovanie PSA a digitálne rektálne vyšetrenie pred objavením sa príznakov, zvyšujú svoje šance na včasnú liečbu rakoviny prostaty. Expresia variantu AR-V7, ktorý je zodpovedný za rezistenciu CRPC na lieky, sa v dôsledku tejto liečby znižuje. Štúdie ukazujú, že ivermektín vykazuje inhibíciu proliferácie buniek aj zvýšenie apoptózy v bunkách CC14, CC36, DLD1 a Ls174T. (42) Signálna dráha Wnt je blokovaná ivermektínom, ktorý za normálnych okolností podporuje rast a prežívanie nádorov. Cyklus proliferácie nádorových buniek je liečbou ivermektínom narušený, čo podporuje smrť nádorových buniek. Podávanie ivermektínu v bunkách vedie k zvýšeniu hladiny expresie kaspázy-3, ktorá sa podieľa na apoptotickej smrti buniek. Dva mechanizmy inhibície dráhy Wnt spolu so zvýšenou expresiou kaspázy-3 pôsobia ako dvojsečný prístup, ktorý ukončuje expanziu nádoru a aktivuje programovanú bunkovú smrť, čím sa ivermektín stáva silným kandidátom na prevenciu prežívania nádorových buniek.

Leukémia

Leukémia sa prejavuje ako rakovina, ktorá napáda krv aj kostnú dreň prostredníctvom abnormálnych procesov tvorby bielych krviniek. Leukémia bráni telu brániť sa proti infekcii a zároveň produkovať krvné bunky a kontrolovať krvácanie. Existuje niekoľko typov leukémie, pričom akútne a chronické verzie lymfocytárnej a myeloidnej leukémie sú odlišné podtypy. (43) Príznaky leukémie zahŕňajú únavu, vyčerpanosť v kombinácii s pokračujúcim vývojom ochorenia a citlivou pokožkou a neočakávaným úbytkom hmotnosti. Ľudia sa nakazia touto chorobou v dôsledku genetických abnormalít v kombinácii s vystavením chemickým látkam alebo žiareniu, ako aj špecifickým vírusovým infekciám. Rôzne spôsoby liečby rakoviny zahŕňajú chemoterapiu spolu s cielenou liečbou a transplantáciou kostnej drene v závislosti od štádia leukémie a typu leukémie. Úspešné výsledky liečby sú reálnejšie, ak sa ochorenie diagnostikuje v počiatočnom štádiu.

• Ivermektín vykazuje vysokú špecifickosť voči leukemickým bunkám pri zachovaní nízkej úrovne toxicity pre hostiteľské bunky.
• Tento účinok zvyšuje množstvo chloridových iónov v bunkách, pričom plazmatická membrána je viac záporne nabitá.
• Ivermektín tiež spúšťa produkciu ROS, čím zvyšuje apoptózu. Pôsobí tiež synergicky s cytarabínom a daunorubicínom a pomáha zvyšovať ich účinky. (44)
• Liečba účinne zastavuje nádorovú expanziu v bunkách K562, ktoré majú chronickú myeloidnú leukémiu.
• Liečba mikroprostredia nádoru liekom zlepšuje rozpoznávaciu schopnosť imunitného systému.

Rakovina krčka maternice

Rakovina krčka maternice vzniká vo vnútri krčka maternice, kde sú naďalej aktívne vysoko rizikové kmene ľudského papiloma vírusu (HPV), ktorý je hlavnou príčinou tohto ochorenia. (45) Táto rakovina sa vyvíja postupne, začínajúc predrakovinovými zmenami, ktoré sa dajú odhaliť pravidelnými PAP stery. Rakovina krčka maternice v počiatočných štádiách zvyčajne nevyvoláva žiadne príznaky, zatiaľ čo pokročilá forma tohto ochorenia spôsobuje vaginálne krvácanie a panvové bolesti a nepríjemné pocity počas pohlavného styku. (46) Očkovanie proti HPV v kombinácii s pravidelným skríningom a včasnou liečbou predrakovinových lézií účinne znižuje pravdepodobnosť vzniku rakoviny krčka maternice. Chirurgický zákrok spolu s rádioterapiou a chemoterapiou predstavujú možnosti liečby pre pacientky v závislosti od štádia ochorenia. Štúdie naznačujú, že ivermektín vykazuje významný potenciál pri liečbe buniek rakoviny krčka maternice, ktoré používajú HeLa ako svoju líniu. (47) Táto látka blokuje rozmnožovanie buniek a zároveň stimuluje programovanú bunkovú smrť, čo spoločne vytvára účinný útlm nádorových buniek. Mechanizmus blokovania životného cyklu ivermektínu blokuje priebeh fázy G1/S, čo vedie k aktivácii apoptotickej cesty. Proces liečby tiež inhibuje expresiu onkogénov E6 a E7, keďže tieto gény podporujú prežívanie buniek rakoviny krčka maternice. Štúdie ukazujú, že ivermektín má terapeutickú hodnotu pri liečbe rakoviny krčka maternice, pretože pôsobí prostredníctvom týchto dôležitých bunkových dráh.

Rakovina vaječníkov

Rakovina vaječníkov je klasifikovaná ako tichý zabijak, pretože zostáva skrytá, až kým sa nerozšíri do iných častí tela.48) Príznaky nadúvania, bolesti brucha a zmeny chuti do jedla bývajú nejasné, čo môže viesť k tomu, že ich ľudia nesprávne diagnostikujú ako iné zdravotné problémy. Ľudia s genetickými mutáciami BRCA1 alebo BRCA2 spolu s dedičným rizikom rakoviny a hormonálnymi vplyvmi sú náchylnejší na rakovinu vaječníkov. (49) Na včasné odhalenie rakoviny vaječníkov nie je k dispozícii žiadna skríningová metóda, preto je pre osoby s vysokým rizikom dôležité genetické poradenstvo a stratégie prevencie. Pacientky s pokročilým karcinómom vaječníkov dostávajú kombinovanú liečbu, ktorá kombinuje chirurgické odstránenie s chemoterapiou, ale čoraz častejšie používajú cielenú liečbu. Výsledky prežitia sa stávajú oveľa lepšími, keď sa pacientky s rakovinou odhalia včas v správnom štádiu.

• Inhibuje proliferáciu inhibíciou kinázy PAK1.
• Indukuje apoptózu prostredníctvom ciest závislých od KPNB1.
• Kombinovaný účinok ivermektínu s paklitaxelom a cisplatinou vedie k lepším výsledkom liečby.
• Ivermektín svojím mechanizmom pôsobí na rakovinové kmeňové bunky, čím znižuje riziko recidívy ochorenia.

Mozgový glióm

Gliómy sa vyvíjajú v gliových bunkách mozgového tkaniva, ktoré poskytujú podporu nervovým bunkám. Jednotlivé typy nádorov mozgu sa výrazne líšia svojím vývojom, pričom pomaly rastúce gliómy nízkeho stupňa sú opakom nebezpečných gliómov, ktoré sú najsmrteľnejším podtypom. (50) Príznaky nádoru mozgu závisia od toho, ako ďaleko sa nádor rozšíril a kde sa nachádza, a môžu sa prejavovať bolesťami hlavy, záchvatmi a kognitívnymi a neurologickými poruchami, ako je slabosť alebo strata zraku. Vedci stále nemajú jasno v príčinách vzniku gliómu mozgu, ale zdá sa, že pri jeho vzniku zohráva úlohu dedičnosť a žiarenie. Gliómy predstavujú výzvu pre lekársky zásah vzhľadom na ich rýchle množenie a odolnosť voči terapeutickým prístupom vrátane chirurgického zákroku, rádioterapie a chemoterapie. Výskumníci pokračujú v štúdiách zameraných na vývoj nových terapeutických prístupov, ako je napríklad imunoterapia, s cieľom zvýšiť mieru prežitia pacientov. (51) Štatistiky výskumu ukazujú, že miera prežitia pacientov s gliómom je 14 až 17 mesiacov do smrti. Temozolomid spolu s chirurgickým zákrokom a rádioterapiou je štandardnou liečbou tohto typu rakoviny, hoci rezistencia je veľkým problémom. Ivermektín vykazuje potenciál tým, že:

• Indukcia apoptózy v bunkách U87 a T98G.
• Dráha Akt/mTOR slúži ako cieľ liečby v štúdiách na gliómových bunkách U251 a C6. (52)
• Bunkový proces mozgových mikrovaskulárnych endotelových buniek vedie k inhibícii nádorovej angiogenézy spustením apoptózy.
• Priepustnosť hematoencefalickej bariéry (BBB) sa pri liečbe ivermektínom zvyšuje, čo zvyšuje prenos liečiva cez bariéru.

 

Inhibícia RNA helikázy

Zdá sa, že aktivita helikázy DDX23 je blokovaná ivermektínom, ktorý inhibuje funkciu miR-21 v gliómoch, čím sa zameriava na rast a proliferáciu nádorových buniek. Okrem toho ivermektín napáda aj kmeňové bunky gliómov, pretože zohrávajú úlohu pri rezistencii na liečbu. (53)  

Rakovina pľúc

Štúdie ukazujú, že rakovina pľúc sa skladá z dvoch hlavných typov, ktorými sú malobunkový karcinóm pľúc (SCLC) a nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC), ktoré patria medzi najsmrteľnejšie a najagresívnejšie druhy rakoviny na svete. (54) Štúdie naznačujú, že ivermektín vykazuje protinádorové vlastnosti v bunkách rakoviny pľúc tým, že aktivuje mechanizmy bunkovej smrti a blokuje rast buniek, ako aj blokuje škodlivé signalizačné siete. [55] Ivermektín vykazuje anti-NSCLC vlastnosti tým, že inhibuje dôležitú Wnt/β-katenínovú signálnu dráhu, ktorá podporuje vývoj rakoviny pľúc. Štúdie ukázali, že ivermektín narúša mitochondriálnu funkciu a vyvoláva produkciu reaktívnych foriem kyslíka, čo vedie k zvýšenej miere apoptózy v modeloch SCLC. Štúdie ukázali, že ivermektín pôsobí synergicky s chemoterapeutikami cisplatinou a paklitaxelom, čím obmedzuje rast nádoru a zlepšuje štatistiky prežívania.  

Rakovina pankreasu

Zhubný karcinóm pankreasu je jedným z najsmrteľnejších nádorových ochorení, pretože sa správa agresívne a zle reaguje na štandardné lekárske zákroky. [56] Mnohé vedecké správy ukazujú, že ivermektín je sľubný ako doplnková liečba rakoviny pankreasu, pretože spôsobuje, že rakovinové bunky lepšie reagujú na chemoterapiu. [57] Predklinické štúdie ivermektínu ukazujú, že tento liek blokuje rast nádorov pankreasu tým, že zasahuje do bunkového metabolizmu glukózy a znižuje glykolytické procesy, ktoré rakovinové bunky potrebujú na prežitie. Početné správy naznačujú, že ivermektín je účinný proti kmeňovým bunkám rakoviny pankreasu, okrem toho, že zohráva úlohu pri zvyšovaní účinnosti štandardnej liečby. Laboratórne výsledky naznačujú, že u pacientov s rakovinou pankreasu, ktorí dostávajú chemoterapiu gemcitabínom spolu s ivermektínom, dochádza k zvýšenej apoptóze nádorov spolu so znížením patologických markerov v xenograftických modeloch.

Rakovina močového mechúra

Protinádorové vlastnosti ivermektínu sú sľubné pri liečbe uroteliálneho karcinómu, ktorý patrí do kategórie rakoviny močového mechúra. (58) Štúdie ukazujú, že ivermektín blokuje cesty prežitia vrátane signalizačnej kaskády PI3K/Akt/mTOR, ktorá podporuje rast rakoviny močového mechúra. (59) Štúdie ukazujú, že ivermektín má schopnosť blokovať epiteliálno-mezenchymálny prechod (EMT), ktorý podporuje metastázovanie buniek rakoviny močového mechúra a vznik chemorezistencie. Doteraz vykonané štúdie naznačujú, že ivermektín zvyšuje účinnosť liečby Bacillus Calmette-Guerin (BCG) na usmrtenie rakovinových buniek u pacientov s neinvazívnym karcinómom močového mechúra. Na preukázanie účinnosti tohto lieku v lekárskom prostredí je potrebné vykonať ďalšie klinické hodnotenia a overovacie štúdie na ľuďoch.

Rakovina hlavy a krku

Malígne nádory vyskytujúce sa v tkanivách hlavy a krku, medzi ktoré patrí skvamocelulárny karcinóm ústnej dutiny vrátane hrtana a hltana, sú náročnou skupinou, pretože vykazujú rýchly rast a časté recidívy. (60) Vedecké dôkazy naznačujú, že ivermektín má terapeutický potenciál pri rakovine hlavy a krku, pretože spomaľuje rast buniek a spôsobuje smrť nádorov, ako aj blokuje rast krvných ciev. Štúdie ukázali, že ivermektín znižuje aktivitu receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) v skvamóznom karcinóme hlavy a krku (HNSCC), keďže tento receptor je v HNSCC zvyčajne nadmerne exprimovaný. Ivermektín zvyšuje citlivosť nádorových buniek na rádioterapiu, pričom upravuje ich siete reakcií na poškodenie DNA. Je potrebný výskum na analýzu jeho účinnosti ako rádiosenzibilizujúcej terapie u pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku.

Rakovina pažeráka

Miera prežitia pacientov s rakovinou pažeráka je naďalej veľmi nepriaznivá, spolu so zlou diagnostikou v zistiteľných štádiách. Laboratórne štúdie preukázali užitočnosť ivermektínu pri liečbe rakoviny pažeráka, pretože zabraňuje expanzii buniek a zároveň zvyšuje programovanú smrť nádorových buniek. Smrť rakovinových buniek sa zvyšuje, keď ivermektín aktivuje dvojitý mechanizmus, ktorý ovplyvňuje oxidačný stres a mitochondriálnu dysfunkciu buniek. Nedávne štúdie naznačujú, že Ivermektín spôsobuje, že v nádoroch pažeráka sa znižujú markery rakovinových kmeňových buniek, čím sa minimalizuje recidíva nádorov. (61) V súčasnosti prebiehajú klinické skúšky na kombináciu ivermektínu s fluoropyrimidínmi a zlúčeninami na báze platiny ako štandardnej liečby rakoviny.

Podávanie a formulácia lieku

Podávanie liekov na báze nanočastíc

  Dostupnosť ivermektínu na liečbu rakoviny sa zlepšuje, pretože výskumníci vyvíjajú pokročilé platformy na podávanie liekov pomocou lipozomálnych a nanočasticových formulácií. Ivermektín dosahuje lepšiu dodávku do nádorových lokalít, ako aj predĺžený čas cirkulácie a lepšiu rozpustnosť prostredníctvom zdravotných systémov nanočastíc. Súčasná štúdia ukazuje, že nanotechnologické formulácie ivermektínu umožňujú lepšie vychytávanie liečiva nádorovými bunkami a minimalizujú nežiaduce následky. Podávanie ivermektínu prostredníctvom týchto precíznych metód pôsobí na zvýšenie účinnosti liečby aj minimalizáciu nežiaducich vedľajších účinkov v celom tele.

Lipozomálny ivermektín

Výskumníci vyvinuli lipozomálne verzie ivermektínu, aby dosiahli farmakologickú potenciu a silnejšie protirakovinové účinky. (62) Ochrana liečiva lipozomálnou enkapsuláciou má za následok dlhší polčas a zvýšenú akumuláciu liečiva v nádorovom tkanive. Súčasné laboratórne štúdie ukazujú, že lipozomálny ivermektín chráni normálne tkanivá pred škodlivými účinkami tým, že vyvoláva apoptózu nádorových buniek.

Spojenie s nosičmi liekov

Použitie polymérnych miciel a dendrimérov slúži ako nosič pre ivermektín na zabezpečenie kontrolovaného podávania liečiva a lepších terapeutických výsledkov pre pacientov s rakovinou. Systémy na podávanie liečiva zlepšujú schopnosť ivermektínu liečiť rakovinu odstránením prekážok rozpustnosti liečiva a zvýšením terapeutickej účinnosti.

Kmeňové bunky rakoviny a imunita

Úloha ivermektínu proti nádorovým kmeňovým bunkám (CSC)

Protinádorové vlastnosti ivermektínu z neho robia účinnú terapiu proti rakovinovým kmeňovým bunkám (CSC). K obnove rakoviny dochádza prostredníctvom špecializovaných buniek známych ako rakovinové kmeňové bunky (CSC), ktoré sú zodpovedné za tvorbu nových nádorov spolu s ich schopnosťou šíriť sa a prežiť rôzne liečby. Rakovinové kmeňové bunky predstavujú pre onkológiu veľkú prekážku, pretože majú neobmedzený reprodukčný potenciál a sú odolné voči tradičnej liečbe rakoviny. (63) Ivermektín ničí nádorové kmeňové bunky vďaka svojej schopnosti blokovať signalizačné mechanizmy Wnt/β-katenín a Hedgehog, ktoré udržiavajú prítomnosť a proliferáciu CSC. Účinnosť liečby sa zvyšuje a dochádza k prevencii recidívy nádoru, pretože Ivermektín zasahuje do týchto signálnych dráh, ktoré udržiavajú vlastnosti kmeňových buniek v rakovinových bunkách. Ivermektín vykazuje potenciálne využitie ako doplnkový liek v boji proti rezistencii na lieky, pretože inhibuje funkciu ABC transportéra v CSCs.

Zvrátenie viacnásobnej liekovej rezistencie (MDR)

Rakovinové bunky si vytvárajú rezistenciu voči viacerým liekom prostredníctvom aktívneho transportu pomocou efluxných transportérov, čo im umožňuje účinne odčerpávať lieky a stáva sa kľúčovou prekážkou pri liečbe chemoterapiou. (64) Ivermektín účinne zastavuje funkciu P-glykoproteínu (P-gp), ako aj iných ATP-viažucich transportérov (ABC), ktoré vedú k MDR u rôznych typov rakoviny. Kombinácia liečby ivermektínom s chemoterapeutikami vedie k lepším výsledkom, pretože liek blokuje ejekčné pumpy, ktoré za normálnych okolností tieto lieky odčerpávajú. Aditívne účinky ivermektínu s konvenčnými chemoterapeutikami na liečbu rakoviny potvrdzujú jeho potenciál stať sa účinnou liečebnou stratégiou na prekonanie MDR.

Ivermektín a imunitný systém

Synergia s imunitnými terapiami

Nedávne štúdie ukazujú, že ivermektín pôsobí ako imunitný regulátor, takže je vhodný na podporu imunoterapie. Štúdie ukazujú, že ivermektín zvyšuje účinky liekov inhibujúcich kontrolné body imunitného systému, ako sú anti-PD-1 a anti-CTLA-4, obnovením imunosupresie nádorového prostredia. Zvyšuje sa aktivácia cytotoxických T-buniek, zatiaľ čo dendritické bunky zvyšujú prezentáciu antigénu, keďže ivermektín súčasne znižuje počet regulačných T-buniek, ktoré potláčajú imunitné odpovede. Ivermektín modifikuje imunitné dráhy tak, že dokáže zmeniť imunologicky "studené" nádory na "horúce", čím zvyšuje ich odpoveď na imunoterapiu.

Účinok na makrofágy asociované s nádorom (TAM)

Imunitné bunky známe ako makrofágy asociované s nádorom (TAM) majú v rakovinových bunkách dve rôzne funkcie, pretože môžu podporovať nádory prostredníctvom fenotypu M2 alebo pomáhať v boji proti nádorom prostredníctvom fenotypu M1. Ivermektín vykazuje schopnosť premeniť TAM s pronádorovými funkciami M2 na protinádorové bunky M1, čo vedie k silnejšiemu imunitnému monitorovaniu a zničeniu nádoru. Polarizačný účinok makrofágov vyvolaný liečbou ivermektínom vytvára imunostimulačný kontext, ktorý zvyšuje účinnosť existujúcich imunoterapeutických prístupov.

Porovnávacia analýza

Ivermektín v porovnaní s inými preformulovanými liekmi

Ako potenciálne protinádorové lieky sa hodnotilo niekoľko liečiv z rôznych zdrojov, ako napríklad metformín, hydroxychlorochín a fenbendazol.

• Pacienti s cukrovkou používajú metformín ako svoj hlavný liek, ale štúdie ukazujú jeho antidiabetické vlastnosti prostredníctvom inhibície signalizácie mTOR a zároveň zníženia aktivity rastového faktora podobného inzulínu (IGF).
• Metformín pôsobí na metabolickú kaskádu, ale ivermektín pôsobí prostredníctvom dvoch rôznych mechanizmov zahŕňajúcich indukciu apoptózy a imunitnú moduláciu.
• Hydroxychlorochín má antimalarickú schopnosť, ktorá vykazuje potenciál zastaviť autofágiu v rakovinových bunkách a zlepšiť tak účinnosť chemoterapie.
• Protinádorové vlastnosti hydroxychlorochínu sa líšia od ivermektínu, pretože nevykazuje významný účinok na CSC ani reverziu MDR.
• Fenbendazol preukázal protinádorové vlastnosti vďaka svojmu dvojitému účinku narušenia mikrotubulov v kombinácii s inhibíciou absorpcie glukózy, keď bol vyvinutý ako antiparazitárne liečivo.
• Hlavným cieľom liečby fenbendazolem sú metabolické procesy a jeho terapeutický rozsah sa zdá byť obmedzenejší ako pri ivermektíne.

Nežiaduce účinky a profily toxicity

Je dobre známe, že ivermektín má bezpečný profil, ale správcovia musia stále brať do úvahy jeho potenciálne neznáme účinky pri použití vysokých dávok. Potenciálne toxické účinky zahŕňajú:

• Nadmerný príjem ivermektínu môže zmeniť funkciu chloridového kanála riadeného GABA, čo vedie k závratom spolu s ataxiou a duševnou zmätenosťou.
• Lekárske dôkazy naznačujú, že dlhodobé užívanie ivermektínu môže spôsobiť mierne zvýšenie pečeňových enzýmov.
• Liečivo ivermektín má potenciál modifikovať metabolizmus liečiv prostredníctvom interakcie s liečivami, ktoré sú substrátom cytochrómu P450.
• Klinické skúšky vhodných dávok ivermektínu pri liečbe rakoviny by mali pokračovať, pretože tento liek vykazuje vyššiu úroveň bezpečnosti v porovnaní s typickými chemoterapeutikami.

Prekážky klinického výskumu a budúce výskumné výzvy

Pri vykonávaní klinických skúšok narazil ivermektín na veľké prekážky pri prechode od predklinických údajov ku klinickej praxi. Nedostatok rozsiahlych randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT) bráni regulačným orgánom schváliť používanie tohto lieku. Generická povaha ivermektínu bráni farmaceutickým spoločnostiam nájsť dostatočné finančné dôvody na začatie klinických skúšok. V onkologickej komunite sa vyskytol odpor voči prijatiu ivermektínu ako protinádorovej liečby z dôvodu prebiehajúcich diskusií o jeho použití pri liečbe COVID-19.

Potenciálne biomarkery citlivosti na ivermektín

Identifikácia biomarkerov schopných predpovedať odpoveď na ivermektín povedie k lepšiemu výberu pacientov v budúcich štúdiách.

Potenciálne biomarkery zahŕňajú:

• Mutácie Wnt/β-katenínu v nádoroch citlivých na ivermektín. Meranie hladiny expresie P-glykoproteínu dokazuje schopnosť zvrátiť MDR. Štúdia imunitných vzorcov na predpovedanie zhody s blokátormi kontrolných bodov.
• Výskumníci by teraz mali zamerať výskum na vývoj špecifických stratégií, ktoré integrujú tieto biomarkery so špecifickými modelmi starostlivosti založenými na ivermektíne, aby sa zabezpečili optimálne výsledky pre pacientov používajúcich túto liečbu.

Predklinické (na zvieratách) a klinické (na ľuďoch) štúdie

Potenciál ivermektínu ako protinádorového lieku je potrebné posúdiť na základe jasného rozlíšenia medzi štúdiami na laboratórnych zvieratách a klinickými skúškami na ľuďoch. V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hlavné rozdiely medzi týmito dvoma štúdiami.  

Typ nádoru	Testovanie na zvieratách	Klinické skúšky na ľuďoch
Rakovina prsníka	Ivermektín znižuje veľkosť nádorov na myšacích modeloch	Prebiehajúci výskum ivermektínu ako doplnkového chemoterapeutika
Rakovina žalúdka	Inhibícia rastu nádoru pozorovaná u myší	Rozsiahle štúdie na ľuďoch sa zatiaľ neuskutočnili
Multiformný glioblastóm	Zníženie veľkosti nádoru na potkaních modeloch	Štúdie fázy II hodnotiace účinnosť u ľudí
Leukémia	Ivermektín zvyšuje apoptózu leukemických buniek in vitro	K dispozícii je len obmedzené množstvo klinických údajov
Rakovina prostaty	Inhibuje rast nádorov na myšacích modeloch	Štúdie v počiatočnom štádiu, bez zavedených klinických protokolov

Kombinované terapie: Ivermektín s konvenčnou liečbou rakoviny

Použitie ivermektínu vykazuje najsľubnejší potenciál ako prostriedok, ktorý v kombinácii posilňuje konvenčnú protinádorovú liečbu. Ivermektín sa zameriava na viaceré cesty progresie rakoviny, čím preukazuje schopnosť posilniť súčasné protinádorové terapie a zároveň zabrániť terapeutickej rezistencii. Niektoré z rôznych mechanizmov účinku ivermektínu v kombinácii so štandardnou liečbou rakoviny sú uvedené nižšie:

Zvýšenie účinnosti chemoterapie

Štúdie ukazujú, že liečba ivermektínom zvyšuje citlivosť nádorových buniek na štandardné chemoterapeutiká doxorubicín a paklitaxel spolu s cisplatinou. Prevencia prežívania nádorových buniek sa stáva možnou, pretože ivermektín blokuje dôležité dráhy, ako je signalizácia PI3K/Akt/mTOR, a zároveň spôsobuje oxidačné poškodenie nádorových buniek. Chemoterapeutická liečba u pacientov s rakovinou vedie k zvýšenej apoptóze buniek, čo umožňuje znížiť dávky liekov a znížiť toxicitu pre zdravé tkanivá.

Zlepšenie výsledkov imunoterapie

Imunitný systém profituje z podávania ivermektínu, pretože modifikuje imunitné reakcie, čo zvyšuje účinnosť inhibítorov kontrolných bodov imunitného systému PD-1 a CTLA-4. Kombinácia zvýšenia aktivácie T-lymfocytov a zníženia imunosupresie nádorového mikroprostredia podávaním ivermektínu umožňuje lepšiu obranu nádorových buniek v ľudskom tele. Štúdie ukazujú, že ivermektín pomáha dozrievať dendritickým bunkám a zároveň zlepšuje prezentáciu antigénu, čím zvyšuje protinádorovú obranu.

Prekonanie rezistencie na viaceré lieky

Hlavnou prekážkou pri protinádorovej liečbe je vznik rezistencie rakovinových buniek na rôzne lieky. Ukázalo sa, že ivermektín účinne spomaľuje aktivitu efluxnej pumpy vrátane P-glykoproteínu spolu s ABC transportérmi, ktoré odstraňujú chemoterapeutické látky z nádorových buniek. Účinnosť chemoterapeutických liekov proti rezistentným nádorom sa pri liečbe ivermektínom zvyšuje, pretože liek zabraňuje eliminácii chemoterapeutických látok nádorovými bunkami.

Zníženie kmeňovitosti nádoru

Malá podskupina nádorových kmeňových buniek nazývaných CSC umožňuje pretrvávanie nádorovej kmeňovej štruktúry, čo prispieva k rezistencii na lieky, šíreniu a relapsu. Nedávne zistenia ukazujú, že ivermektín pôsobí ako špecifický inhibítor vlastností podobných CSC vďaka svojej schopnosti potláčať signalizáciu Wnt/β-katenínu a Hedgehog a markery spojené s matrixom. Zničenie CSC liečbou ivermektínom by posilnilo konvenčnú terapiu, znížilo mieru relapsu aj zlepšilo štatistiky prežívania pacientov. Pri použití v kombinácii ponúkajú tieto rôzne spôsoby liečby nové možnosti vývoja terapií, ktoré môžu zlepšiť zdravotné výsledky pacientov v rôznych typoch rakoviny. Na potvrdenie týchto zistení je potrebný ďalší výskum spolu s vývojom optimálnych liekových protokolov využívajúcich ivermektín v medicíne.

Klinické skúšky a vyhliadky do budúcnosti

Po sľubných predbežných laboratórnych výsledkoch o protinádorových vlastnostiach ivermektínu by sa mali vykonať cielené klinické štúdie na ľuďoch s cieľom otestovať jeho bezpečnostné limity, ako aj najúčinnejšie dávky a liečebný potenciál u ľudí. Výskumníci vykonávajú niekoľko klinických skúšok a pripravujú ďalšie výskumné projekty na hodnotenie liečby ivermektínom pri rôznych typoch rakoviny.

Štúdia fázy II u multiformného glioblastómu

Výskumníci vykonávajú klinickú štúdiu fázy II ivermektínu na liečbu pacientov s gliómom, v ktorej hodnotia výsledky liečby vrátane zmenšenia veľkosti nádoru spolu s dobou prežitia. (65) Štúdie skúmajúce ivermektín ako potenciálnu terapiu multiformného glioblastómu sa musia vykonať okamžite, pretože toto ochorenie je agresívne a štandardné lieky neposkytujú primeranú kontrolu.

Výskum rakoviny prsníka

Lekárski výskumníci vykonávajú štúdie kombinujúce ivermektín s konvenčnými protokolmi chemoterapie rakoviny prsníka. Cieľom výskumu je zistiť, ako ivermektín ovplyvňuje rast nádoru, ako aj mieru odpovede na chemoterapiu a dobu prežitia pacientky. Ivermektín preukazuje, že dokáže prekonať niektoré faktory rezistencie, ktoré podľa niektorých štúdií znižujú účinnosť súčasných možností liečby.  

 Výskum rakoviny hrubého čreva

Výskumníci uskutočnili štúdiu kolorektálneho karcinómu s použitím ivermektínu v kombinácii s inhibítormi EGFR a VEGF. Výskumní odborníci testujú ivermektín s cieľom zvýšiť účinnosť primárnych liekov a zároveň hodnotia jeho schopnosť minimalizovať šírenie rakovinových buniek a zvýšiť účinnosť liečby. Takéto úspešné výsledky by etablovali Ivermektín ako dôležitú terapeutickú látku pri liečbe kolorektálneho karcinómu. (66)

Ďalšie potenciálne štúdie

Ďalšie štúdie využívajú ivermektín na určenie jeho účinku na rakovinu pankreasu, pľúc a rôzne formy leukémie a lymfómu v počiatočných klinických štúdiách. Liek vykazuje jedinečný potenciál v onkológii, pretože ovplyvňuje niekoľko rôznych dráh spôsobujúcich rakovinu. Výsledky klinických skúšok budú slúžiť ako hlavné kritériá na určenie toho, či sa ivermektín môže široko klinicky používať v onkologickej liečbe. Predtým, ako sa ivermektín stane bežnou možnosťou liečby rakoviny, musia lekárske orgány udeliť regulačné povolenie prostredníctvom testovania bezpečnosti a rozsiahlych klinických skúšok.  

Závery: Cesta vpred pre ivermektín v onkológii

Ivermektín, ktorý bol pôvodne uznávaný ako antiparazitárne liečivo, si nedávno získal záujem ako potenciálna terapeutická látka na liečbu rakoviny. Vedecké dôkazy ukazujú, že ivermektín vyvoláva bunkovú smrť a zároveň udržiava bunkový cyklus a ovplyvňuje imunitné reakcie, čo vysvetľuje jeho potenciálnu hodnotu pri liečbe rakoviny. Klinický záujem o ivermektín ako o protinádorovú liečbu sa zvýšil, pretože pôsobí proti rastu nádoru a zvyšuje štandardné účinky liečby, pričom útočí na základnú imunitu rakoviny a mechanizmy obchádzania imunitného systému. Súčasné laboratórne štúdie ukazujú, že ivermektín je účinný proti viacerým typom rakoviny vrátane rakoviny pľúc, rakoviny prsníka, gliómov a leukémií. Medicínske použitie ivermektínu pri liečbe rakoviny si vyžaduje rozsiahle výsledky klinických štúdií, aby sa spolu so štandardným hodnotením protinádorových liekov stanovili odporúčania pre bezpečné dávkovanie. Napriek jeho potenciálu pretrvávajú výzvy. Financie neboli pre farmaceutické spoločnosti dostatočnou motiváciou na vykonávanie klinických skúšok, keďže ivermektín patrí do kategórie generických liekov. Je potrebné hĺbkové hodnotenie reakcie na liek a vedľajších účinkov, ako aj reakcie jednotlivých pacientov na liečbu. Podrobné hodnotenia bezpečnosti a farmakokinetické testy farmaceutických spoločností určia najvýhodnejšiu cestu pre zaradenie ivermektínu do liečby rakoviny. Výskumníci aktívne vykonávajú prebiehajúce štúdie, ktoré skúmajú potenciál ivermektínu potláčať nádory a jeho účinky na imunitné reakcie, ako aj mechanizmy na zvrátenie rezistencie na liek. Terapeutickú účinnosť a biologickú dostupnosť ivermektínu možno zlepšiť prostredníctvom vývoja sofistikovaných metód dávkovania na báze nanočastíc spolu s lipozomálnymi formami. Výber vhodných biomarkerov pre liečbu by zvýšil mieru účinnosti a zároveň znížil riziká liečby. Skúmanie aplikácií ivermektínu pri liečbe rakoviny je aktívnou oblasťou sľubného budúceho výskumu. Komplexné vedecké testovanie by umožnilo, aby sa ivermektín stal dôležitým liekom proti rakovine, ktorý by mohol poskytnúť nové perspektívy pre pacientov bojujúcich s rezistentnými formami rakoviny.

Zrieknutie sa zodpovednosti

Tento článok bol napísaný na vzdelávacie účely a jeho cieľom je zvýšiť povedomie o diskutovanej látke. Je dôležité poznamenať, že článok sa týka látky všeobecne - nie je to opis konkrétneho výrobku (chemického činidla). Neodporúčame používať chemické činidlá na ľuďoch - je to zakázané zákonom. Aby sa výrobok mohol používať na liečbu, musí byť registrovaný ako liek. Informácie obsiahnuté v texte sú založené na dostupnom vedeckom výskume a nie sú určené na lekárske poradenstvo ani na podporu samoliečby. Čitateľ by mal všetky rozhodnutia týkajúce sa zdravia a liečby konzultovať s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.  

Odkazy:

 

1. O'Malley PA. Ivermektín. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.
2. CRUMP A, ŌMURA S. Ivermektín, "zázračný liek" z Japonska: perspektívy použitia u ľudí. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 Feb 10;87(2):13-28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Ivermektín: mnohostranné liečivo s potenciálom presahujúcim antiparazitárnu liečbu. Cureus. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermektín: ocenený liek s očakávanou antivírusovou aktivitou proti COVID-19. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Ivermektín - starý liek, nové triky? Trends Parasitol. 2017 Jun;33(6):463-72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. Farmakokinetika a interakcie ivermektínu u ľudí - miniprehľad. AAPS J. 2008 Jan 25;10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. Hodnotenie účinnosti ivermektínu proti infekcii Theileria orientalis u pasúceho sa dobytka. BMC Vet Res. 2019 Aug 17; 15 (1): 297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Ivermektín v liečbe COVID-19: systematický prehľad a metaanalýza. Helión. 2024 Mar 11;10(6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. High-dose ivermectin for early treatment of COVID-19 (COVER study): A randomized, double-blind, multicentre, phase II, dose-finding, proof-of-concept clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2022 Feb;59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, et al. Ivermektín v prevencii a liečbe infekcie COVID-19: Systematický prehľad, metaanalýza a sekvenčná analýza skúšok na účely klinických usmernení. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Mechanizmy účinku ivermektínu proti SARS-CoV-2 - komplexný prehľad. J Antibiot (Tokio). 2022;75(2):60-71.
12. Johnson-Arbor K. Ivermektín: mini prehľad. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. Hodnotenie funkcie P-glykoproteínu pomocou epitelových rozhraní odvodených z črevných organoidov psov. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.
14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. Deficit P-glykoproteínu u psov a mačiek: Čo vieme a kam sa musíme posunúť. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.
15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. Multicieľové liečivo ivermektín: od antiparazitárnej látky po protinádorové liečivo. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C a i. Ivermektín, potenciálne protinádorové liečivo odvodené od antiparazitárneho liečiva. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K a i. Ivermektín indukuje cytostatickú autofágiu blokovaním osi PAK1/Akt pri rakovine prsníka. Cancer Res. 2016 Aug 1; 76 (15): 4457-69.
18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. The Anticancer Potential of Ivermectin: Mechanisms of action and therapeutic implications. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Pokroky v diverzii antiparazitárnych liekov na liečbu rakoviny. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J, et al. Repositioning antiparasitic drugs in cancer treatment. Front Oncol. 2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Výsledky liečby rakoviny ivermektínom: An Experience in Loja-Ecuador (Skúsenosti z ekvádorského mesta Loja). Ošetrovateľské správy (Pavia, Taliansko), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024). Zameranie sa na mitochondriálno-bunkové spojenie pri liečbe rakoviny: Hybridný ortomolekulárny protokol. J Orthomol Med, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., ... & Wang, J. (2021). Ivermektín má nové využitie pri inhibícii rastu buniek kolorektálneho karcinómu. Hranice farmakológie, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Breast Cancer. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [citované 2025 Feb . Dostupné na internete: : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/.
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Rakovina prsníka - epidemiológia, rizikové faktory, klasifikácia, prognostické markery a súčasné stratégie liečby - aktualizovaný prehľad. Cancers. 2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN, editor. Breast Cancer [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [citované 2025 Feb . Dostupné na internete: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019). Ivermektín indukuje bunkovú smrť sprostredkovanú autofágiou prostredníctvom signálnej dráhy AKT/mTOR v gliómových bunkách. Správy z oblasti biovedy, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P., & Rao, V. N. (2013). Trojito negatívny karcinóm prsníka - prehľad. Dedičná genetika: súčasný výskum, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Blokovanie domény PAH2 Sin3A inhibuje tumorigenézu a zabezpečuje citlivosť na retinoidy pri trojito negatívnom karcinóme prsníka. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T., & Maruta, H. (2009). Ivermektín inaktivuje kinázu PAK1 a blokuje rast ľudských nádorových bunkových línií rakoviny vaječníkov a NF2 závislý od PAK1. Objavy liekov a terapia, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Rakovina žalúdka: epidemiológia, prevencia, klasifikácia a liečba. Manažment a výskum rakoviny, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Protinádorový účinok antiparazitárnej látky ivermektínu prostredníctvom inhibície expresie proteínu 1 súvisiaceho s Yes v rakovine žalúdka. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., ... & Mimori, K. (2017). Protinádorový účinok antiparazitárnej látky ivermektínu prostredníctvom inhibície expresie proteínu 1 súvisiaceho s Yes v rakovine žalúdka. Oncotarget, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X., & Wang, Y. (2014). Na Wnt/β-katenínovej signalizácii podporujúcej apoptózu v makrofágoch RAW264.7 infikovaných Bacillus Calmette-Guerin sa podieľa dráha závislá od kaspázy. Medzinárodný časopis molekulárnych vied, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., & Gastrointestinal Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-Based Care (2006). Úloha oxaliplatiny v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou v prvej a druhej línii liečby pokročilého kolorektálneho karcinómu. Current oncology (Toronto, Ont.), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020). Rakovina žlčových ciest: Súčasné stratégie medikamentóznej liečby. Rakovina, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Hepatocelulárny karcinóm. [aktualizované 12. júna 2023]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na internete: https:
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023). Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series: Management of primary liver and biliary tract tumours (Séria praktických usmernení pre chirurgickú onkológiu: manažment primárnych nádorov pečene a žlčových ciest). Annals of surgical oncology, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. Karcinóm z obličkových buniek. [aktualizované 4. októbra 2024]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na internete: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). Pokroky v liečbe karcinómu z renálnych buniek. CMAJ: časopis Kanadskej lekárskej asociácie = journal de l'Association medicale canadienne, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Rakovina prostaty. [aktualizované 4. októbra 2024]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na internete: https:
42. Rosario E, Rosario DJ. Lokalizovaný karcinóm prostaty. [Aktualizované 2022, 26. septembra]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na internete: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz a Altaba, A. (2014). Liečivo proti slepote riečnej Ivermektín a príbuzné makrocyklické laktóny inhibujú reakciu dráhy WNT-TCF v ľudskej rakovine. EMBO molekulárna medicína, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. [aktualizované 2023 január 17]. In StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na internete: https:
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022). Ivermektínom indukovaná apoptotická smrť buniek v ľudských bunkách SH-SY5Y zahŕňa aktiváciu oxidačného stresu a mitochondriálnej dráhy a autofágie sprostredkovanej Akt/mTOR dráhou. Antioxidanty (Bazilej, Švajčiarsko), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ, et al. [aktualizované 2023 11 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na internete: https:
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). Rakovina krčka maternice: Epidemiológia, rizikové faktory a skríning. Čínsky časopis pre výskum rakoviny = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .
48. Li, N., & Zhan, X. (2020). Antiparazitárne liečivo ivermektín môže inhibovať rakovinu vaječníkov reguláciou osi lncRNA-EIF4A3-mRNA. Časopis EPMA, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). Rakovina vaječníkov. Recenzie prírody. Základné údaje o chorobách, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- a BRCA2-asociovaná dedičná rakovina prsníka a vaječníkov. 1998 Sep 4 [aktualizované 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993 - 2025. dostupné na: https:
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Gliómy. [Aktualizované 2024. augusta 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na internete: https:
52. Davis M. E. (2016). Glioblastóm: Prehľad ochorenia a liečby. Klinický časopis onkologického ošetrovateľstva, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). Dráha Akt/mTOR v nádorových kmeňových/progenitorových bunkách je potenciálnym terapeutickým cieľom pre gliómy a nezrelé neuroblastómy. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V. (2024). Nukleolárna lokalizácia RNA helikázy DDX21 predpovedá výsledky prežitia u gynekologických karcinómov. Komunikácia v oblasti výskumu rakoviny, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Rakovina pľúc. [aktualizované 8. mája 2023]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na internete: https:
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024). Ivermektín indukuje nechránenú autofágiu prostredníctvom downregulácie PAK1 a apoptózy v bunkách adenokarcinómu pľúc. Chemoterapia a farmakológia rakoviny, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. Puckett Y, Garfield K. Rakovina pankreasu. [aktualizované 2024 september 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na internete: https:
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J., & Park, J. S. (2022). Kombinovaná liečba ivermektínom a gemcitabínom indukuje apoptózu buniek rakoviny pankreasu. cez mitochondriálna dysfunkcia. Hranice farmakológie, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Rakovina močového mechúra. [Aktualizované 2024 Aug 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na internete: https:
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). Cielenie na dráhu PI3K/AKT/mTOR pri rakovine močového mechúra. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). Dlaždicobunkový karcinóm hlavy a krku. Recenzie prírody. Základné údaje o chorobách, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H., & Bao, D. (2021). Ivermektín indukuje apoptózu skvamózneho karcinómu pažeráka prostredníctvom mitochondriálnej cesty. BMC cancer, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). Nanolipozómový gélový systém lokálneho podávania ivermektínu: Výroba, charakterizácia, štúdie in vivo a in vitro. Inteligentná lekáreň.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). Cancer stem cells (Rakovinové kmeňové bunky): Od poznatkov o základoch po najnovšie pokroky a terapeutické ciele. Medzinárodné kmeňové bunky, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012). Prekonanie viacnásobnej liekovej rezistencie založenej na efluxe liečiv v rakovine pomocou nanotechnológií. Čínsky časopis o rakovine, 31(2), 100-109. .
65. Bagley S. J. (2023). Štúdie fázy II v ére imunoterapie multiformného glioblastómu: Nové mechanizmy účinku, známe výzvy pri navrhovaní štúdií a hodnotení odpovede nádoru. Neuroonkológia, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021). Ivermektín má nové využitie pri inhibícii rastu buniek kolorektálneho karcinómu. Hranice farmakológie, 12, 717529. https://doi.