Ivermectin - det antiparasitære lægemiddels potentiale mod kræft

Beskrivelse af de potentielle virkninger af stoffet Ivermectin baseret på litteraturen. (Dette er ikke en produktbeskrivelse, ansvarsfraskrivelse nederst på siden)

 

Indholdsfortegnelse

1. Ivermectin: Opdagelse af kræftpotentialet i et antiparasitært lægemiddel. 1
2. Introduktion. 3
3. Ivermectin - fødslen af et kraftværk inden for medicin. 3
4. Virkningsmekanisme: Hvordan virker ivermectin?. 4
5. Mekanismer for ivermectins antitumor-virkning. 5
6. Induktion af apoptose og standsning af cellecyklus. 5
7. Hæmning af vigtige kræftsignalveje.. 6
8. Modulering af tumorens mikromiljø. 6
9. Endoplasmatisk retikulum-stress og apoptose. 7
10. Mitokondrie-dysfunktion og kræftcelledød. 7
11. Modulering af autofagi 7
12. Mulige protokoller til behandling af kræft med ivermectin. 8
13. Præklinisk og klinisk dokumentation. 8
14. Brystkræft: 8
15. Triple-negativ brystkræft (TNBC) 9
16. Regulering af tumorens mikromiljø. 10
17. Mavekræft. 10
18. Tumorer i leveren og galdevejene. 11
19. Nyrecellekarcinom (RCC) 11
20. Prostatakræft. 12
21. Leukæmi. 13
22. Livmoderhalskræft. 14
23. Kræft i æggestokkene. 14
24. Gliom i hjernen. 15
25. Lungekræft. 16
26. Kræft i bugspytkirtlen: 17
27. Blærekræft: 17
28. Hoved- og halskræft: 17
29. Kræft i spiserøret: 18
30. Levering og formulering af lægemidler. 18
31. Nanopartikelbaseret levering af lægemidler. 18
32. Liposomal Ivermectin. 19
33. Forbindelse til lægemiddelbærere.. 19
34. Kræftstamceller og immunitet. 19
35. Ivermectins rolle mod kræftstamceller (CSC'er) 19
36. Omvending af multiresistens (MDR): 20
37. Ivermectin og immunsystemet. 20
38. Synergi med immunterapier: 20
39. Effekt på tumor-associerede makrofager (TAM) 20
40. Sammenlignende analyse. 21
41. Ivermectin versus andre omformulerede lægemidler. 21
42. Bivirkninger og toksicitetsprofiler 21
43. Vejspærringer i klinisk forskning og fremtidige forskningsudfordringer. 22
44. Potentielle biomarkører for ivermectin-følsomhed. 22
45. Prækliniske (dyr) versus kliniske (mennesker) studier 22
46. Kombinationsbehandlinger: Ivermectin med konventionelle kræftbehandlinger. 23
47. Øge effektiviteten af kemoterapi: 23
48. Forbedring af resultatet af immunterapi: 23
49. At overvinde multiresistens: 24
50. Reduktion af tumorstammen: 24
51. Kliniske forsøg og fremtidsudsigter. 24
52. Fase II-studie i glioblastoma multiforme: 25
53. Forskning i brystkræft: 25
54. Forskning i kolorektal cancer: 25
55. Andre potentielle undersøgelser: 25
56. Konklusioner: Vejen frem for ivermectin inden for onkologi 26
57. Referencer: 26

 

Introduktion

Ivermectin har, siden det blev opdaget og udviklet i 1970'erne af to forskere - mikrobiologen Satoshi Omura fra Japan og den irske parasitolog William C. Campbell - udviklet sig fantastisk gennem tiden. Campbell, har det udviklet sig fantastisk over tid. (1) Det er et "mirakelmiddel" i ordets egentlige forstand, da det har potentiale til at bekæmpe mange sygdomme, infektioner og endda dødelige tilstande som kræft. Efterhånden som forskningen i de forskellige mulige virkningsmekanismer for Ivermectin fortsætter, sker der stadig nye opdagelser, og nye anvendelser af Ivermectin bliver introduceret i klinisk praksis. (2) Sammenfattende har ivermectin, siden det blev udviklet som et potent antiparasitært lægemiddel til behandling af parasitter, forvandlet millioner af mennesker gennem dets aktiviteter til eliminering af parasitsygdomme, hovedsageligt i udviklingsregioner i verden. Moderne forskning viser, at ivermectin har potentiale til at fungere som et lægemiddel mod flere inflammatoriske sygdomme og virusinfektioner, hvilket får forskere til at udforske dets potentiale for mange medicinske anvendelser. (3)

Ivermectin - fødslen af et kraftværk inden for medicin

Medicinalindustrien anerkendte først ivermectin som et antiparasitært lægemiddel takket være Merck Sharp & Dohme (MSD) i 1981 efter opdagelsen af stoffet i jordbakterien Streptomyces avermitilis. (4) Efter denne opdagelse begyndte videnskabsfolk og forskere at udføre test på mennesker og observere, hvor godt Ivermectin behandler parasitære infektioner hos dyr på grund af dets effektivitet i forhold til at fjerne den infektiøse proces fra den inficerede vært. (5) I slutningen af 1980'erne anbefalede sundhedsmyndighederne brugen af ivermectin til behandling af onchocerciasis (flodblindhed), som ramte mange mennesker i Afrika og Sydamerika. (6) Så det, der kun startede som et antiparasitært lægemiddel, er nu blevet en udbredt behandling af flere sygdomme og infektioner, hvoraf de mest almindelige omfatter:

• Strongyloidiasis - parasitinfektion i tarmen
• Fnat - viser sig som et angreb af mider, der hurtigt spreder sig mellem mennesker.
• Lymfatisk filariasis - en parasitisk sygdom, der overføres af myg
• Hovedlus - som alternativ til konventionelle behandlinger

Ivermectin er blevet et globalt folkesundhedsværktøj gennem programmer for masseindgivelse af lægemidler, som har reduceret virkningen af parasitsygdomme på verdensplan. Dette er virkelig en meget stor milepæl for dette lægemiddel. (7) Siden Ivermectin blev opdaget, har det opnået stor offentlig anerkendelse under COVID-19-pandemien, samtidig med at det har bevaret sin oprindelige rolle som et vigtigt livreddende antiparasitisk lægemiddel. (8) Dr. Satoshi Ōmuras og Dr. William C. Campbells kombinerede forskning var med til at opdage ivermectin som behandling af parasitter hos mennesker og dyr. Campbell var med til at opdage ivermectin som en behandling af parasitter hos mennesker og dyr, hvilket senere førte til, at de fik tildelt en Nobelpris i 2015. (9)

Virkningsmekanisme: Hvordan virker Ivermectin?

Ivermectin virker primært på nervesystemet hos den parasit, der har angrebet dyret eller den menneskelige vært. Når Ivermectin er kommet ind i kroppen, binder det sig til parasittens nervesystem for at eliminere den. (10) Lægemidlet klæber til glutamat-gatede kloridkanaler og udløser bevægelse af kloridioner, som forårsager lammelse af parasitten og dens endelige død. (11) Da ivermectin ikke har de samme kanaler i menneskeceller, er det sikkert for patienter, når det tages som foreskrevet af en læge. Langvarig eksponering for høje doser ivermectin kan dog også påvirke nervesystemets receptorer negativt på en måde, der kan forårsage neurotoksiske virkninger hos den berørte person. (12) I veterinærmedicinens verden kræver visse hunderacer, som f.eks. australsk hyrdehund og collie, ligeledes særlig opmærksomhed, når der ordineres ivermectin. Årsagen til dette er manglen på beskyttende P-glykoprotein hos netop disse hunderacer. (13) En mangel på dette protein gør disse hunde modtagelige for at udvikle neurotoksicitet over for Ivermectin, hvilket kan føre til skadelige konsekvenser som ataksi, tremor og endda koma. (14) Derfor skal der udvises forsigtighed, før ivermectin ordineres til mennesker og dyr med særlige tilstande eller mangler ud over dem, der er nævnt ovenfor. De forskellige biologiske strukturer og receptorer blandt organismer betyder, at Ivermectin påvirker dem på forskellige måder. Lægemidlet virker på glutamat-gatede kloridkanaler i orme og lus, da disse kanaler opretholder både neural og muskulær aktivitet. (13) Kloridpermeabiliteten øges, når stoffet binder sig til glutamat-gatede kloridkanaler og forårsager lammelse, der fører til parasittens død. Fraværet af disse kloridkanaler i den menneskelige biologi gør lægemidlet sikkert under tilladte brugsscenarier. Nedsat aktivitet af P-glykoproteinet, som regulerer fjernelsen af lægemidlet hos hunde, fører til neurologisk toksicitet hos dem, når de møder Ivermectin. Lægemidlet har forskellig virkning på forskellige arter, fordi det er rettet mod parasitter, men medfører begrænset risiko for mennesker og begrænsede virkninger på nogle hunde med genetisk modtagelighed. (14)

Mekanismer for ivermectins antitumor-virkning

Nogle af de almindeligt accepterede hypoteser og teorier om ivermektins kræfthæmmende virkning gennemgås nedenfor:

Induktion af apoptose og standsning af cellecyklus

Videnskabelige undersøgelser viser, at ivermectin aktiverer programmeret celledød (apoptose) i forskellige typer kræftceller. (15) En undersøgelse foretaget af Anticancer Research Journal viste, at ivermectin aktiverer apoptosemekanismer i kræftvæv i tyktarm og bryst gennem følgende sekvens (16):

• Udtryksniveauet af proapoptotiske proteiner som Bax bliver højere ved behandling med ivermectin.
• Reduktion af anti-apoptotiske proteiner som Bcl-2
• Disse enzymer aktiverer caspaser, hvilket fører til celledestruktion.
• Tumorceller holder op med at dele sig efter indgift af ivermectin, da stoffet stopper cellecyklusprogressionen i G1- og G2/M-faserne og blokerer for tumorvækst.

Sammenfattende har nogle medicinske behandlinger sammen med interventioner en betydelig effekt på cellulære processer, der får celler til at ændre deres funktion. Celledød ved apoptose opstår, fordi Bax-ekspressionen stiger, mens Bcl-2 falder, og caspaser bliver aktive. (16) Gennem molekylære begivenheder oplever cellen en kontrolleret adskillelsesproces, der fjerner beskadigede eller uønskede celler fra kroppen. Cellecyklussen kan stoppes i G1-fasen eller i G2/M-fasen på grund af cellecyklusstop. Cellecyklusprogressionen stopper, når en celle stoppes i denne fase under DNA-reparation, eller når spredningen af potentielt farlige celler stoppes. Cellulær integritet og undgåelse af unormal cellevækst afhænger af de koordinerede handlinger af apoptose og cellecyklusstop som kritiske mekanismer. (15)

Hæmning af vigtige kræftsignalveje

Mange signalveje ses som drivkræfter for kræftudvikling og efterfølgende progression. (17) Undersøgelser viser, at ivermectin effektivt stopper kræftsignalveje, hvilket resulterer i reduceret tumorvækst og -udbredelse og en reduceret risiko for metastaser. (17) Signaltransduktionsnetværk fungerer som vigtige elementer i kræftudvikling, da hvert netværk kontrollerer vigtige cellulære processer. Tumorvækst og -invasion sker gennem WNT/β-catenin-stien, hvor aktivering af β-catenin fører til udtryk af gener, der driver tumorcelleproliferation og metastase. Processen med β-catenin-aktivering hæmmes af ivermectin-behandling, hvilket begrænser kræftcellernes vækst og spredning. Overlevelse og modstandsdygtighed over for programmeret celledød og øget vækst af tumorceller afhænger af PI3K/Akt/mTOR-signalvejen. (17) Lægemidlet Ivermectin afbryder disse overlevelsesmekanismer for kræftceller og fremkalder samtidig celledød gennem apoptose. NF-κB-signalvejen regulerer inflammation sammen med metastase, da disse processer er afgørende for spredning og udvikling af kræft. (17) Ved at reducere inflammation viser ivermectin potentiale til at forhindre metastase af kræftceller og dermed stoppe spredningen af kræft. Ivermectin viser terapeutisk potentiale i behandlingen af kræft ved at påvirke vigtige cellesignaleringsveje, hvilket giver mulighed for en mere effektiv kræftcelledød.

Modulering af tumorens mikromiljø

Tumormikromiljøet (TME) spiller en vigtig rolle i kræftresistens over for behandlinger. Undersøgelser har vist, at ivermectin har evnen til at ændre tumormiljøet og dermed forbedre deres respons på kræftbehandling. (18) Ifølge forskningen blev følgende resultater noteret:

• Immunforsvaret bliver mere effektivt mod kræft, fordi ivermectin eliminerer de celler, der hæmmer immunforsvaret. (19)
• Et interessant aspekt ved ivermectin er, at det hjælper med at ændre tumorer fra en lavimmun (kold) tilstand til en højimmun (varm) tilstand, hvilket giver energi og forbedrer virkningen af immunterapeutiske processer. (20)

Stress i det endoplasmatiske retikulum og apoptose

Laboratorieundersøgelser har vist, at ivermectin inducerer endoplasmatisk retikulum (ER)-stress i kræftceller og dermed udløser en ufoldet proteinrespons (UPR). Det biologiske stress, der pålægges det endoplasmatiske retikulum, forringer både proteinhåndteringen og aktiverer selvmordsmekanismer i cellerne, hvilket har dødelige konsekvenser for kræftcellerne. Undersøgelser viser, at Ivermectin forbedrer processer gennem ER-stressmarkørerne CHOP og ATF4 for at fremkalde kræftcelledød. ER-stressresponsvejen gør Ivermectin til en lovende terapeutisk tilgang mod kræftformer, der har udviklet lægemiddelresistens.

Mitokondrie-dysfunktion og kræftcelledød

Mitokondrier spiller en nøglerolle i kræftcellers metabolisme og overlevelse. Ivermectin forstyrrer mitokondriefunktionen ved at hæmme oxidativ fosforylering og fremme ophobningen af reaktive iltarter (ROS). Dette fører til depolarisering af mitokondriemembranen, frigivelse af cytokrom c og aktivering af caspaser, hvilket i sidste ende resulterer i apoptose. Desuden har det vist sig, at ivermectin nedregulerer mitokondrie-fusionsproteiner, hvilket forringer kræftcellers adaptive respons på metabolisk stress. Disse resultater fremhæver dets potentiale som en metabolisk forstyrrer inden for onkologi.

Modulering af autofagi

Autofagi er en cellulær proces, som kræftceller bruger til at overleve under stressende forhold, herunder kemoterapi og næringsstofmangel. Ivermectin viste sig at modulere autofagi ved at hæmme dannelsen af autofagosomer og fremme autofagisk celledød. I prækliniske studier nedregulerede ivermectin autofagi-relaterede proteiner som Beclin-1 og LC3-II, hvilket gjorde kræftceller følsomme over for kemoterapi. Denne dobbelte virkning med at hæmme overlevelsesautofagi og samtidig fremme cytotoksisk autofagi gør ivermectin til en lovende kandidat til kombinationsterapier i kræftbehandling. Disse udvidede afsnit tilføjer dybde til det eksisterende indhold, herunder yderligere kræfttyper, strategier for levering af lægemidler og mekanistisk indsigt i ivermectins kræftbekæmpende potentiale.

Mulige protokoller til behandling af kræft med ivermectin

Selvom ivermectin ikke har nogen officielt anerkendte kræftbehandlingsprotokoller, har flere alternative medicinere undersøgt dets potentielle terapeutiske værdi.

• Flere læger og forskningseksperter mener, at indtagelse af 12 mg ivermectin to gange om dagen kan være en fordel i kræftbehandlingen. Disse anekdotiske rapporter om brug af ivermectin har ingen dokumenterede fordele i store kliniske forsøg. (21)
• Flere læger i Polen har ifølge anekdotiske observationer brugt Ivermectin sammen med Fenbendazol og THC (tetrahydrocannabinol) i kombinationsbehandlingen af visse kræftformer. Der er dog brug for flere undersøgelser for at verificere både effekten og de terapeutiske egenskaber af Ivermectin. (22) (23)
• Nogle hypoteser tyder på, at ivermectin har evnen til at forbedre effekten af traditionel kemoterapi eller immunterapi, når det bruges som en del af deres kombinationsbehandling. For at udvikle officielle protokoller for brugen af ivermectin i kræftbehandling skal der udføres yderligere forskning sammen med kliniske forsøg. (16)

 

Præklinisk og klinisk dokumentation

Forskellige eksperimenter under laboratorieforhold og på dyr har vist, at Ivermectin har kræfthæmmende egenskaber. (16) Da en liste over dem alle ligger uden for rammerne af denne artikel, er det bedre at gennemgå ivermectins kræfthæmmende rolle i nogle af verdens mest almindelige kræftformer.

Brystkræft:

Brystkræft er en af de mest almindelige kræftformer på verdensplan. Den udvikler sig fra muterede brystepitelceller, der opstår på grund af flere kræftfremkaldende stoffer. (24) Brystkræft er en af de mest almindelige kræftformer blandt kvinder på verdensplan, og statistikkerne viser, at der stilles en ny diagnose hvert attende sekund. (24) Udviklingen af brystkræft afhænger af genetisk modtagelighed, hormonelle problemer, livsstilsvaner og eksponering for giftstoffer i miljøet. Konventionelle behandlinger, herunder kirurgi i kombination med kemoterapi og strålebehandling og målrettede behandlinger, møder lægemiddelresistens, og patienterne oplever tilbagefald. (25) Ivermectin fremkalder specifikke effekter, der kontrollerer cellevækst og -spredning i forskellige cellelinjer på en gavnlig måde. Laboratorieforsøg har vist, at ivermectin reducerer celleproliferationen i de humane brystkræftcellelinjer MCF-7, MDA-MB-231 og MCF-10. Ved at hæmme Akt/mTOR-stien blokerer ivermectin en grundlæggende cellulær mekanisme, der er nødvendig for cellevækst og -overlevelse. Gennem autofagi fremmer ivermectin nedbrydningen af cellulært materiale og fører til ødelæggelse af tumoren. Gennem sin virkningsmekanisme hæmmer ivermectin specifikt aktiviteten af PAK1-proteinet, hvilket understøtter dets anti-tumor effekt på celleproliferation. (26) Ivermectin udviser antiproliferativ aktivitet og fremkalder ikke apoptotisk aktivering i CMT7364- og CIPp-celler fra hunde. Gennem sin evne til at blokere cellecyklusprogression forhindrer det i kritiske stadier og blokerer samtidig Wnt-signalvejen, som bidrager til tumorvækst og metastase. Gennem disse mekanismer viser ivermectin sit potentiale som et alsidigt terapeutisk middel i både humane og animalske tumormodeller.

Triple-negativ brystkræft (TNBC)

TNBC viser ekstrem aggressivitet, fordi sygdommen mangler påviselige østrogenreceptorer i kombination med fraværet af progesteronreceptorer og HER2-protein. (27) Ivermectin viser lovende resultater i behandlingen af denne type kræft:

• Den efterligner SID's funktion ved at blokere forbindelsen mellem SID og α-helix 2.
• Denne mekanisme manipulerer EMT E-cadherin-genet for at reaktivere tamoxifen-følsomheden i triple-negative brystkræfttilfælde.
• Det virker ved at kontrollere en lægemiddelresistent type brystkræftstamcelle, som stimulerer tumorvækst og tilbagefald af sygdommen. (28)

 

Regulering af tumorens mikromiljø

Ivermectin påvirker tumormikromiljøet hos brystkræftpatienter på følgende måder:

• Høje ATP-niveauer fremmer større frigivelse af HMGB1 gennem P2 × 4/P2 × 7/Pannexin-1-kanaler. (29)
• Dette stof aktiverer immunogene dødsprocesser medieret af immunsystemet sammen med inflammatoriske reaktioner.
• TAM'er moduleres af behandling, hvilket resulterer i en ændring af deres fænotype fra M2 til den antitumorale subtype M1.

Mavekræft

Mavekræft er den tredje mest dødelige kræftform i verden og forårsager dødsfald på grund af sin eksistens og efterfølgende komplikationer. (30) Ivermectin udviser tumorcellehæmmende aktivitet i maveceller i både laboratorieundersøgelser og i levende organismer af YAP1-proteinet ved at målrette og derved forbedre den terapeutiske respons af MKN1- og SH-10-TC-celler, der udtrykker YAP1. (31) (32) Lægemidlet forhindrer derfor angiogenese og blokerer virkningen af vigtige kræftfremmende cytokiner. Undersøgelser viser, at Ivermectin både hæmmer celleproliferation og øger apoptose i CC14-, CC36-, DLD1- og Ls174T-celler. Wnt-signalvejen blokeres af ivermectin, som normalt fungerer til at fremme tumorvækst og -overlevelse. Kræftcellers spredningscyklus forstyrres af ivermectin-behandling, hvilket fremmer kræftcelledød. (16) Indgivelse af ivermectin i celler fører til øgede ekspressionsniveauer af caspase-3, som er involveret i apoptotisk celledød. De to mekanismer med hæmning af Wnt-vejen sammen med øget caspase-3-ekspression fungerer som en tveægget tilgang, der afslutter tumorudvidelse og aktiverer programmeret celledød, og dermed positionerer Ivermectin som en stærk kandidat til at forhindre kræftcellers overlevelse. (33)

• Ivermectin retter sig mod kræftstamceller (CSC'er) for at reducere risikoen for tilbagefald af tumoren og behandlingssvigt.
• Mekanismen til at forhindre metastase afhænger af at standse den epitheliale-mesenkymale transition (EMT).
• Ivermectin hjælper med at øge effekten af 5-FU i kombination med oxaliplatin, hvilket hjælper med at opnå bedre resultater, når det bruges som standardbehandling. (34)

Tumorer i leveren og galdevejene

Galdevejene er sammen med leveren et aggressivt ondartet væv, der angriber disse organer, herunder galdegangene og galdeblæren. (35) Disse kræftformer bliver svære at opdage i de tidlige stadier, fordi de ikke producerer nogen synlige signaler, før de når de senere udviklingsstadier. Den mest almindelige form for primær leverkræft er hepatocellulært karcinom (HCC), som hovedsageligt udvikles hos mennesker med kronisk leversygdom og hepatitisinfektioner og skrumpelever. (36) Diagnosticering af galdevejskræft sammen med galdeblærekræft er stadig meget dødelig, da patienterne udvikler symptomer for sent, og behandlingsmulighederne er begrænsede. Mange faktorer bidrager til udviklingen af leverkræft, herunder fedme, alkoholforbrug og arvelige tendenser. Nye behandlingsformer kræver opmærksomhed, og screening for tidlig opsporing bliver vigtig, da forbedringer i behandlingen ikke har ført til bedre overlevelsesmuligheder for patienterne. (37)

• Udviklingen af hepatocellulært karcinom i Mob1b-/- mus stoppes, da YAP1-aktiviteten blokeres af dette lægemiddel.
• Undersøgelser viser, at ivermectin blokerer KKU214-celleproliferation og standser cellecyklussen i S-fasen, samtidig med at det inducerer gemcitabinresistent celledød.
• At reducere tumorprogression gennem fibrose hjælper med at beskytte mod de negative virkninger af skrumpelever på tumordannelse.

Nyrecellekarcinom (RCC)

Nyretubuli giver anledning til nyrecellekarcinom, som fortsat er den mest almindelige form for nyrekræft. Sygdommen udvikler sig uden mærkbare symptomer, før der opstår symptomer som urinblødning og smerter i siden sammen med uventet vægttab. (38) Risikofaktorer for nyrecellekarcinom er rygning og overvægt samt højt blodtryk og familiehistorie kombineret med arvelighed. Da RCC udviser resistens over for traditionel kemoterapi, er kirurgi den vigtigste behandlingsmulighed for lokaliseret nyrecellekarcinom. Målrettede terapier sammen med immunterapi bliver vigtige, når sygdommen er i fremskredne stadier. (39) Mennesker, der får diagnosticeret RCC i tide, har bedre overlevelsesmuligheder, da RCC i sene stadier viser dårligere prognostiske faktorer. Aggressivt nyrecellekarcinom er fortsat resistent over for standardbehandlinger. Men selv i dette tilfælde forårsager ivermectin specifik hæmning af RCC-cellelinjer, så normale nyreceller kan forblive intakte:

• Fremkalder mitokondriel dysfunktion.
• Nedsættelse af ATP-produktionen.
• Øget udtryk af HEL (mitokondriel stressmarkør).
• Ved at kombinere tyrosinkinasehæmmere med ivermectin-behandling forbedres behandlingseffekten.

Prostatakræft

Den mest almindelige form for kræft hos mænd udvikler sig gradvist inde i prostatakirtlen og er asymptomatisk indtil de senere stadier af sygdommen. (40) De fleste tilfælde af prostatakræft udvikler sig uden mærkbare symptomer i lang tid, før der opstår symptomer i det sene stadie, såsom vandladningsbesvær, blod i urinen og ubehag i bækkenet. (41) Ældre alder, arvelig disposition og uhensigtsmæssige hormonniveauer er de vigtigste risikofaktorer for denne tilstand. Prostatakræft forekommer i et spektrum af aggressivitet, da mange patienter afslører så langsomt voksende tumorer, at aktiv overvågning viser sig at være den mest hensigtsmæssige fremgangsmåde. Den nøjagtige behandling afhænger af tumorens stadie, men kirurgiske indgreb sammen med hormonel strålebehandling og patienter i et fremskredent stadie kan have brug for kemoterapi. De, der gennemgår PSA-test og digital rektalundersøgelse, før symptomerne begynder, øger deres chancer for tidlig behandling af prostatakræft. Udtrykket af AR-V7-varianten, der er ansvarlig for CRPC's lægemiddelresistens, falder som følge af denne behandling. Undersøgelser viser, at Ivermectin udviser både hæmning af celleproliferation og øget apoptose i CC14-, CC36-, DLD1- og Ls174T-celler. (42) Wnt-signalvejen blokeres af ivermectin, som normalt virker ved at fremme tumorvækst og -overlevelse. Tumorcellernes proliferationscyklus forstyrres af ivermectin-behandling, hvilket fremmer tumorcellernes død. Indgivelse af ivermectin i celler fører til øgede ekspressionsniveauer af caspase-3, som er involveret i apoptotisk celledød. De to mekanismer med hæmning af Wnt-vejen sammen med øget caspase-3-ekspression fungerer som en tveægget tilgang, der afslutter tumorudvidelse og aktiverer programmeret celledød, hvilket positionerer Ivermectin som en stærk kandidat til at forhindre kræftcellers overlevelse.

Leukæmi

Leukæmi manifesterer sig som en kræftform, der angriber både blodet og knoglemarven gennem unormale processer til produktion af hvide blodlegemer. Leukæmi forhindrer kroppen i at forsvare sig mod infektioner, mens den producerer blodceller og kontrollerer blødninger. Der findes flere typer leukæmi, med akutte og kroniske versioner af lymfatisk og myeloid leukæmi som forskellige undertyper. (43) Symptomerne på leukæmi er træthed, udmattelse kombineret med løbende sygdomsprogression og følsom hud samt uventet vægttab. Folk får sygdommen på grund af genetiske abnormiteter kombineret med udsættelse for kemikalier eller stråling samt specifikke virusinfektioner. Forskellige kræftbehandlinger omfatter kemoterapi sammen med målrettede terapier og knoglemarvstransplantationer afhængigt af leukæmiens stadium og type. Succesfulde behandlingsresultater bliver mere mulige, når sygdommen diagnosticeres på et tidligt tidspunkt.

• Ivermectin har en høj specificitet over for leukæmiske celler, samtidig med at det har en lav toksicitet over for værtsceller.
• Denne handling øger mængden af kloridioner inde i cellerne, samtidig med at plasmamembranen bliver mere negativt ladet.
• Ivermectin udløser også ROS-produktion, hvilket øger apoptosen. Det virker også synergistisk med cytarabin og daunorubicin og er med til at forstærke deres virkning. (44)
• Behandlingen stopper effektivt tumorudbredelsen i K562-celler, der har kronisk myeloid leukæmi.
• Behandling af tumorens mikromiljø med et lægemiddel forbedrer immunsystemets genkendelsesevne.

Livmoderhalskræft

Livmoderhalskræft dannes inde i livmoderhalsen, hvor højrisikostammer af human papillomavirus (HPV) forbliver aktive som hovedårsag til tilstanden. (45) Kræften udvikler sig gradvist og starter med forstadier til kræft, som kan opdages ved regelmæssige PAP-udstrygninger. Livmoderhalskræft i de indledende stadier giver normalt ingen symptomer, mens den fremskredne form af denne sygdom forårsager vaginal blødning og bækkensmerter og ubehag under samleje. (46) HPV-vaccination kombineret med regelmæssig screening og hurtig behandling af forstadier til kræft er effektivt til at reducere sandsynligheden for at udvikle livmoderhalskræft. Kirurgi sammen med strålebehandling og kemoterapi er behandlingsmuligheder for patienter afhængigt af sygdomsstadiet. Undersøgelser viser, at ivermectin har et betydeligt potentiale i behandlingen af livmoderhalskræftceller, der bruger HeLa som deres afstamning. (47) Dette stof blokerer for cellereproduktion og stimulerer samtidig programmeret celledød, hvilket tilsammen giver en effektiv undertrykkelse af tumorceller. Den livscyklusblokerende mekanisme i ivermectin blokerer udviklingen af G1/S-fasen, hvilket resulterer i aktivering af den apoptotiske vej. Behandlingsprocessen hæmmer også udtrykket af onkogenerne E6 og E7, da disse gener fremmer overlevelsen af livmoderhalskræftceller. Undersøgelser viser, at ivermectin har terapeutisk værdi i behandlingen af livmoderhalskræft, fordi det virker gennem disse vigtige cellulære veje.

Kræft i æggestokkene

Kræft i æggestokkene er klassificeret som en stille dræber, fordi den forbliver skjult, indtil den spreder sig til andre dele af kroppen.48) Symptomer på oppustethed, mavesmerter og appetitændringer har en tendens til at være vage, hvilket kan få folk til at fejldiagnosticere dem som andre medicinske problemer. Personer med genetiske mutationer i BRCA1 eller BRCA2 sammen med arvelig kræftrisiko og hormonelle påvirkninger er mere modtagelige for kræft i æggestokkene. (49) Der findes ingen screeningsmetode til tidlig påvisning af kræft i æggestokkene, så genetisk rådgivning og forebyggelsesstrategier er vigtige for dem, der har en høj risiko. Patienter med fremskreden æggestokkræft får kombinationsbehandling, som kombinerer kirurgisk fjernelse med kemoterapi, men bruger i stigende grad målrettet medicin. Overlevelsesmulighederne bliver meget bedre, når kræftpatienter opdages tidligt på det rigtige stadie.

• Hæmmer proliferation ved at hæmme PAK1-kinase.
• Fremkalder apoptose gennem KPNB1-afhængige veje.
• Den kombinerede effekt af ivermectin med paclitaxel og cisplatin fører til bedre behandlingsresultater.
• Ivermectin retter sig mod kræftstamceller og reducerer dermed risikoen for tilbagefald af sygdommen.

Gliom i hjernen

Gliomer udvikler sig i gliacellerne i hjernevævet, som giver støtte til nervecellerne. De forskellige typer af hjernetumorer udvikler sig meget forskelligt, hvor langsomt voksende, lavgradige gliomer er det modsatte af farlige gliomer, som er den mest dødbringende undertype. (50) Symptomerne på en hjernetumor afhænger af, hvor langt tumoren har spredt sig, og hvor den er placeret, og kan vise sig som hovedpine, anfald og kognitive og neurologiske forstyrrelser som svaghed eller synstab. Forskerne kender stadig ikke årsagerne til hjernegliomer, men arvelighed og stråling ser ud til at spille en rolle i dannelsen af dem. Gliomer udgør en udfordring for medicinsk intervention på grund af deres hurtige formering og modstandsdygtighed over for terapeutiske tilgange, herunder kirurgi, strålebehandling og kemoterapi. Forskere fortsætter med at gennemføre undersøgelser for at udvikle nye terapeutiske tilgange, såsom immunterapi, for at øge patienternes overlevelsesrate. (51) Forskningsstatistikker viser, at overlevelsesraten for patienter med gliom er mellem 14 og 17 måneder til døden indtræffer. Temozolomid er sammen med kirurgi og strålebehandling standardbehandlingen for denne type kræft, selv om resistens er en stor udfordring. Ivermectin viser potentiale ved:

• Fremkaldelse af apoptose i U87- og T98G-celler.
• Akt/mTOR-stien fungerer som et behandlingsmål i studier af U251- og C6-gliomceller. (52)
• Den cellulære proces i hjernens mikrovaskulære endotelceller fører til hæmning af tumorangiogenese ved at udløse apoptose.
• Gennemtrængeligheden af blod-hjerne-barrieren (BBB) øges under behandling med ivermectin, hvilket øger afgivelsen af lægemidlet over barrieren.

 

Hæmning af RNA-helikase

DDX23-helikaseaktiviteten ser ud til at blive blokeret af ivermectin, som hæmmer miR-21-funktionen i gliomer og dermed retter sig mod tumorcellernes vækst- og spredningsegenskaber. Desuden angriber ivermectin også gliomstamceller, da de spiller en rolle i behandlingsresistens. (53)  

Lungekræft

Undersøgelser viser, at lungekræft består af to hovedtyper, nemlig småcellet lungekræft (SCLC) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), som er blandt de mest dødbringende og aggressive kræftformer i verden. (54) Undersøgelser viser, at Ivermectin har kræfthæmmende egenskaber i lungekræftceller ved at aktivere celledødsmekanismer og blokere cellevækst samt ved at blokere skadelige signalnetværk. [55] Ivermectin udviser anti-NSCLC-egenskaber ved at hæmme en vigtig Wnt/β-catenin-signalvej, der fremmer udviklingen af lungekræft. Undersøgelser har vist, at ivermectin både forstyrrer mitokondriefunktionen og fremkalder produktion af reaktive iltarter, hvilket resulterer i forhøjede apoptoserater i SCLC-modeller. Undersøgelser har vist, at ivermectin virker synergistisk med de kemoterapeutiske lægemidler cisplatin og paclitaxel for at begrænse tumorvækst og forbedre overlevelsesstatistikkerne.  

Kræft i bugspytkirtlen

Ondartet bugspytkirtelkræft er en af de mest dødelige kræftformer på grund af dens aggressive adfærd og dårlige respons på standardmedicinske indgreb. [56] Talrige videnskabelige rapporter viser, at ivermectin er lovende som supplerende behandling af kræft i bugspytkirtlen, fordi det får kræftcellerne til at reagere bedre på kemoterapi. [57] Prækliniske undersøgelser af ivermectin viser, at stoffet blokerer væksten af bugspytkirteltumorer ved at forstyrre cellernes glukosemetabolisme og reducere de glykolytiske processer, som kræftcellerne har brug for til at overleve. Talrige rapporter viser, at ivermectin er effektivt mod stamceller fra bugspytkirtelkræft, ud over at det kan forbedre effekten af standardbehandling. Laboratorieresultater viser, at patienter med bugspytkirtelkræft, der får kemoterapi med gemcitabin sammen med ivermectin, oplever øget tumorapoptose sammen med reducerede patologiske markører i xenotransplantationsmodeller.

Blærekræft

De kræfthæmmende egenskaber ved ivermectin er lovende til behandling af urotelial karcinom, som falder ind under kategorien blærekræft. (58) Undersøgelser viser, at Ivermectin blokerer overlevelsesveje, herunder PI3K/Akt/mTOR-signalkaskaden, som driver væksten af blærekræft. (59) Undersøgelser viser, at ivermectin har evnen til at blokere den epitelial-mesenchymale transition (EMT), som fremmer metastasering af blærekræftceller og udvikling af kemoresistens. De hidtidige undersøgelser tyder på, at Ivermectin forstærker behandlingen med Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og dræber kræftceller hos patienter med ikke-invasiv blærekræft. Der skal gennemføres yderligere kliniske evalueringer og valideringsforsøg på mennesker for at bevise dette lægemiddels effektivitet i en medicinsk sammenhæng.

Hoved- og halskræft

Ondartede tumorer i hoved- og halsvæv, som omfatter pladecellekarcinom i mundhulen, herunder strubehovedet og svælget, er en vanskelig gruppe, da de vokser hurtigt og ofte kommer igen. (60) Videnskabelige beviser tyder på, at ivermectin har et terapeutisk potentiale mod hoved- og halskræft ved at bremse cellevæksten og forårsage tumordød samt blokere væksten af blodkar. Undersøgelser har vist, at ivermectin reducerer aktiviteten af den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) i pladecellecarcinom i hoved og hals (HNSCC), da denne receptor normalt er overudtrykt i HNSCC. Ivermectin gør tumorceller mere følsomme over for strålebehandling, samtidig med at det justerer deres DNA-skadesresponsnetværk. Der er behov for forskning for at analysere dets effekt som strålefølsom behandling hos patienter med pladecellekræft i hoved- og halsregionen.

Kræft i spiserøret

Overlevelsesraten for patienter med spiserørskræft er fortsat drastisk ugunstig, samtidig med at diagnosen er dårlig i de stadier, hvor den kan påvises. Laboratorieundersøgelser har vist, at ivermectin er nyttigt til behandling af spiserørskræft, da det forhindrer celleudvidelse og samtidig øger den programmerede tumorcelledød. Kræftcelledøden øges, når ivermectin aktiverer en dobbelt mekanisme, der påvirker oxidativt stress og mitokondriel dysfunktion i cellerne. Nylige undersøgelser tyder på, at Ivermectin får spiserørstumorer til at reducere markører for kræftstamceller og dermed minimere tilbagefald af tumoren. (61) Der udføres i øjeblikket kliniske forsøg med at kombinere ivermectin med fluoropyrimidiner og platinbaserede forbindelser som standardbehandlinger mod kræft.

Levering og formulering af lægemidler

Nanopartikelbaseret levering af lægemidler

  Tilgængeligheden af ivermectin til kræftbehandling forbedres i takt med, at forskere udvikler avancerede platforme til levering af lægemidler ved hjælp af liposomale og nanopartikelformuleringer. Ivermectin opnår forbedret levering til tumorsteder samt forlænget cirkulationstid og forbedret opløselighed gennem nanopartikelsundhedssystemer. Den aktuelle undersøgelse viser, at nanoteknologibaserede formuleringer af ivermectin muliggør bedre optagelse af lægemidlet i tumorceller og minimerer utilsigtede konsekvenser. Indgivelsen af ivermectin via disse præcisionsmetoder øger både behandlingseffekten og minimerer uønskede bivirkninger i hele kroppen.

Liposomal Ivermectin

Forskere har udviklet liposomale versioner af ivermectin for at opnå både farmakologisk forstærkning og stærkere anti-cancer effekter. (62) Beskyttelse af lægemidlet ved liposomal indkapsling resulterer i både en længere halveringstid og øget ophobning af lægemidlet i tumorvæv. Aktuelle laboratorieundersøgelser viser, at liposomalt Ivermectin beskytter normalt væv mod skadelige virkninger ved at fremkalde apoptose af kræftceller.

Forbindelse til lægemiddelbærere

Brugen af polymermiceller og dendrimere tjener som bærere for ivermectin for at sikre kontrolleret levering af lægemidlet og forbedrede terapeutiske resultater for kræftpatienter. Lægemiddelafgivelsessystemerne forbedrer ivermectins evne til at behandle kræft ved at eliminere forhindringer for lægemidlets opløselighed og øge den terapeutiske effekt.

Kræftstamceller og immunitet

Ivermectins rolle mod kræftstamceller (CSC'er)

Ivermectins kræftbekæmpende egenskaber gør det til en effektiv behandling mod kræftstamceller (CSC). Kræftgenopretning sker gennem specialiserede celler kendt som kræftstamceller (CSC'er), som er ansvarlige for dannelsen af nye tumorer sammen med deres evne til at sprede sig og overleve forskellige behandlinger. Kræftstamceller udgør en stor forhindring for onkologien, fordi de har et ubegrænset reproduktionspotentiale og er resistente over for traditionelle kræftbehandlinger. (63) Ivermectin ødelægger kræftstamceller gennem sin evne til at blokere Wnt/β-catenin- og Hedgehog-signalmekanismer, der opretholder tilstedeværelsen og spredningen af CSC'er. Behandlingseffekten forbedres, og tilbagefald af tumorer forebygges, fordi Ivermectin griber ind i disse signalveje, der opretholder stamcelleegenskaberne i kræftceller. Ivermectin kan potentielt bruges som et supplerende lægemiddel til at bekæmpe lægemiddelresistens, da det hæmmer ABC-transporterfunktionen i CSC'er.

Omvendelse af multiresistens (MDR)

Kræftceller udvikler multiresistens gennem aktiv transport ved hjælp af efflux-transportører, så de effektivt kan pumpe medicin ud og blive en vigtig barriere for kemoterapibehandling. (64) Ivermectin stopper effektivt funktionen af P-glykoprotein (P-gp) samt andre ATP-bindende transportører (ABC'er), der fører til MDR i forskellige typer af kræft. Ved at kombinere Ivermectin-behandling med kemoterapeutiske lægemidler opnår man bedre resultater, da lægemidlet blokerer de udstødningspumper, der normalt pumper disse lægemidler ud. De additive effekter af Ivermectin med konventionelle kræftkemoterapeutika bekræfter dets potentiale til at blive en effektiv behandlingsstrategi til at trænge igennem MDR.

Ivermectin og immunsystemet

Synergi med immunterapier

Nye undersøgelser viser, at ivermectin fungerer som en immunregulator, hvilket gør det velegnet til at understøtte immunterapi. Undersøgelser viser, at ivermectin forstærker effekten af lægemidler, der hæmmer immunforsvarets kontrolpunkter, såsom anti-PD-1 og anti-CTLA-4, ved at genoprette immunosuppressionen i tumormiljøet. Aktiveringen af cytotoksiske T-celler øges, mens dendritiske celler øger antigenpræsentationen, da ivermectin samtidig reducerer antallet af regulatoriske T-celler, der undertrykker immunresponser. Ivermectin ændrer immunforsvarets veje, så det kan gøre immunologisk "kolde" tumorer til "varme" tumorer og dermed øge deres respons på immunterapi.

Effekt på tumor-associerede makrofager (TAM)

Immunceller kendt som tumorassocierede makrofager (TAM'er) har to forskellige funktioner i kræftceller, da de enten kan støtte tumorer gennem M2-fænotypen eller hjælpe med at bekæmpe tumorer gennem M1-fænotypen. Ivermectin viser sig at være i stand til at omdanne TAM'er med pro-tumor M2-funktioner til anti-tumor M1-celler, hvilket resulterer i stærkere immunovervågning og ødelæggelse af tumorer. Makrofagpolariseringseffekten ved behandling med ivermectin skaber en immunstimulerende kontekst, der forbedrer effekten af eksisterende immunterapeutiske tilgange.

Sammenlignende analyse

Ivermectin versus andre omformulerede lægemidler

En række lægemidler fra forskellige kilder, såsom metformin, hydroxyklorokin og fenbendazol, er blevet evalueret som potentielle lægemidler mod kræft.

• Patienter med diabetes bruger metformin som deres primære medicin, men undersøgelser viser, at det har antidiabetiske egenskaber ved at hæmme mTOR-signalering og samtidig reducere aktiviteten af den insulinlignende vækstfaktor (IGF).
• Metformin virker på den metaboliske kaskade, men Ivermectin virker gennem to forskellige mekanismer, der involverer apoptoseinduktion og immunmodulation.
• Hydroxychloroquin har en malariahæmmende effekt, som viser potentiale til at stoppe autofagi i kræftceller for at forbedre effekten af kemoterapi.
• De antitumorale egenskaber ved hydroxyklorokin adskiller sig fra ivermectin, da det ikke viser en signifikant effekt på CSC'er eller vender MDR.
• Fenbendazol har vist antitumoregenskaber på grund af sin dobbelte virkning af mikrotubuliforstyrrelse kombineret med hæmning af glukoseoptagelse, da det blev udviklet som et antiparasitisk lægemiddel.
• Hovedmålet for behandling med fenbendazolem er metaboliske processer, og det terapeutiske omfang synes at være mere begrænset end med ivermectin.

Bivirkninger og toksicitetsprofiler

Det er velkendt, at ivermectin har en sikker profil, men administratorer skal stadig overveje dets potentielle ukendte virkninger, når det bruges i høje doser. Potentielle toksiske virkninger omfatter:

• Overdreven indtagelse af ivermectin kan ændre funktionen af GABA-gated chloridkanal, hvilket resulterer i svimmelhed sammen med ataksi og mental forvirring.
• Medicinsk dokumentation tyder på, at indtagelse af ivermectin i længere tid kan forårsage en mild stigning i leverenzymerne.
• Lægemidlet Ivermectin har potentiale til at ændre lægemiddelmetabolismen gennem interaktion med cytokrom P450-substratlægemidler.
• Kliniske forsøg med passende doser af ivermectin til kræftbehandling bør fortsætte, da lægemidlet viser en højere grad af sikkerhed sammenlignet med typiske kemoterapimidler.

Vejspærringer i klinisk forskning og fremtidige forskningsudfordringer

Ved gennemførelsen af kliniske forsøg er Ivermectin stødt på store forhindringer, når det gælder overgangen fra prækliniske data til klinisk praksis. Manglen på store randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) forhindrer de regulerende myndigheder i at godkende brugen af dette lægemiddel. Ivermectins generiske karakter forhindrer medicinalvirksomhederne i at finde tilstrækkelige økonomiske grunde til at igangsætte kliniske forsøg. Der har været modstand fra det onkologiske samfund mod at acceptere ivermectin som en anti-kræftbehandling på grund af igangværende debatter om dets anvendelse i COVID-19-behandling.

Potentielle biomarkører for ivermectin-følsomhed

Identifikation af biomarkører, der kan forudsige respons på ivermectin, vil føre til bedre udvælgelse af patienter i fremtidige studier.

Potentielle biomarkører omfatter:

• Wnt/β-catenin-mutationer i ivermectin-sensitive tumorer. Måling af P-glykoprotein-ekspressionsniveauer viser evnen til at vende MDR. Undersøgelse af immunmønstre for at forudsige compliance med checkpoint-blokkere.
• Forskere bør nu rette forskningen mod at udvikle specifikke strategier, der integrerer disse biomarkører med specifikke ivermectin-baserede behandlingsmodeller for at sikre optimale resultater for patienter, der bruger denne behandling.

Prækliniske (dyr) versus kliniske (mennesker) studier

Ivermectins potentiale som lægemiddel mod kræft skal vurderes på baggrund af en klar skelnen mellem forsøgsdyrsstudier og kliniske forsøg på mennesker. Tabellen nedenfor viser de vigtigste forskelle mellem de to undersøgelser.  

Type af tumor	Dyreforsøg	Kliniske forsøg på mennesker
Brystkræft	Ivermectin reducerer tumorstørrelse i musemodeller	Igangværende forskning i ivermectin som et supplerende kemoterapimiddel
Mavekræft	Hæmning af tumorvækst observeret i mus	Der er endnu ikke udført store undersøgelser på mennesker
Glioblastom multiforme	Reduceret tumorstørrelse i rotte-modeller	Fase II-studier, der evaluerer effekten på mennesker
Leukæmi	Ivermectin øger apoptose af leukæmiske celler in vitro	Begrænsede kliniske data tilgængelige
Prostatakræft	Hæmmer tumorvækst i musemodeller	Studier på et tidligt stadie, ingen etablerede kliniske protokoller

Kombinationsbehandlinger: Ivermectin med konventionelle kræftbehandlinger

Brugen af ivermectin viser det mest lovende potentiale som en enhed, der forbedrer konventionelle kræftbehandlinger i kombination. Ivermectin retter sig mod flere veje til kræftprogression og viser dermed evnen til at forbedre nuværende kræftbehandlinger og samtidig forhindre terapeutisk resistens. Nogle af de forskellige virkningsmekanismer for ivermectin i kombination med standardkræftbehandlinger er anført nedenfor:

Øger effektiviteten af kemoterapi

Undersøgelser viser, at behandling med ivermectin øger tumorcellernes følsomhed over for de almindelige kemoterapeutiske lægemidler doxorubicin og paclitaxel sammen med cisplatin. Forebyggelse af kræftcellers overlevelse bliver mulig, fordi Ivermectin blokerer vigtige veje som PI3K/Akt/mTOR-signalering, samtidig med at det forårsager oxidativ skade på kræftcellerne. Kemoterapibehandling hos kræftpatienter fører til øget celleapoptose, hvilket gør det muligt at sænke lægemiddeldoserne og reducere toksiciteten for sundt væv.

Forbedring af resultatet af immunterapi

Immunsystemet har gavn af at få ivermectin, fordi det ændrer immunresponsen, hvilket øger effekten af immunforsvarets checkpoint-hæmmere PD-1 og CTLA-4. Kombinationen af øget aktivering af T-lymfocytter og mindsket immunosuppression af tumormikromiljøet ved indgivelse af ivermectin muliggør et bedre forsvar af tumorceller i menneskekroppen. Undersøgelser viser, at ivermectin hjælper med at modne dendritiske celler, samtidig med at antigenpræsentationen forbedres, hvilket styrker anti-tumorforsvaret.

Overvindelse af multiresistens

En stor forhindring under kræftbehandling er udviklingen af kræftcellers resistens over for forskellige lægemidler. Ivermectin har vist sig at være effektivt til at bremse aktiviteten af lægemiddeludstrømningspumpen, herunder P-glykoprotein sammen med ABC-transportører, som fjerner kemoterapeutiske stoffer fra tumorceller. Effekten af kemoterapeutiske lægemidler mod resistente tumorer forbedres ved behandling med ivermectin, da lægemidlet forhindrer tumorcellernes eliminering af kemoterapeutiske midler.

Reduktion af tumorstammer

En lille undergruppe af kræftstamceller kaldet CSC'er gør det muligt for tumorstammen at fortsætte, hvilket bidrager til lægemiddelresistens, spredning og tilbagefald. Nye resultater viser, at Ivermectin fungerer som en specifik hæmmer af CSC-lignende egenskaber på grund af dets evne til at undertrykke Wnt/β-catenin- og Hedgehog-signalering og matrix-associerede markører. Destruktion af CSC'er ved hjælp af Ivermectin-behandling ville forbedre konventionelle behandlinger, reducere både tilbagefaldsraten og forbedre patienternes overlevelsesstatistik. Når de bruges i kombination, giver disse forskellige behandlinger nye muligheder for at udvikle behandlinger, der kan forbedre patienternes helbredsresultater på tværs af en række kræfttyper. Der er behov for yderligere forskning for at bekræfte disse resultater sammen med udviklingen af optimale lægemiddelprotokoller, der bruger Ivermectin i medicin.

Kliniske forsøg og fremtidsudsigter

Efter lovende foreløbige laboratorieresultater om ivermectins kræftbekæmpende egenskaber bør der gennemføres målrettede kliniske forsøg på mennesker for at teste dets sikkerhedsgrænser samt de mest effektive doser og behandlingspotentialet hos mennesker. Forskere er i gang med en række kliniske forsøg og forbereder yderligere forskningsprojekter for at evaluere ivermectin-behandling af forskellige typer kræft.

Fase II-studie i glioblastoma multiforme

Forskerne er i gang med et klinisk fase II-forsøg med ivermectin til behandling af patienter med gliom, hvor de evaluerer behandlingsresultaterne, herunder reduktion af tumorstørrelse samt medicinsk overlevelsestid. (65) Studier, der undersøger ivermectin som en potentiel behandling af glioblastoma multiforme, skal udføres med det samme, da sygdommen er aggressiv, og standardmedicin ikke giver tilstrækkelig kontrol.

Forskning i brystkræft

Medicinske forskere er i gang med undersøgelser, der kombinerer ivermectin med konventionelle kemoterapiprotokoller mod brystkræft. Forskningen har til formål at se, hvordan Ivermectin påvirker tumorvækst samt responsrater på kemoterapi og patienternes overlevelsestid. Ivermectin viser tegn på at kunne overvinde nogle af de resistensfaktorer, som nogle studier hævder reducerer effektiviteten af de nuværende behandlingsmuligheder.  

 Forskning i kolorektal cancer

Forskerne gennemførte en undersøgelse af kolorektal cancer med ivermectin og kombinerede stoffet med EGFR- og VEGF-hæmmere. Forskningseksperter tester Ivermectin for at øge styrken af de primære lægemidler, samtidig med at de evaluerer dets evne til at minimere spredningen af kræftceller og øge behandlingseffekten. Sådanne vellykkede resultater vil etablere Ivermectin som et vigtigt terapeutisk middel i behandlingen af kolorektal cancer. (66)

Andre potentielle studier

Yderligere undersøgelser bruger ivermectin til at bestemme dets virkning på bugspytkirtelkræft, lungekræft og forskellige former for leukæmi og lymfom i tidlige kliniske forsøg. Lægemidlet har et unikt potentiale inden for onkologi, da det påvirker flere forskellige kræftfremkaldende veje. Resultaterne af de kliniske forsøg vil være de primære kriterier for at afgøre, om ivermectin kan opnå udbredt klinisk anvendelse inden for kræftbehandling. Før ivermectin kan blive en almindelig mulighed for kræftbehandling, skal det godkendes af de medicinske myndigheder gennem sikkerhedstest og omfattende kliniske forsøg.  

Konklusioner: Vejen frem for ivermectin inden for onkologi

Ivermectin blev oprindeligt anerkendt som et antiparasitært lægemiddel, men har for nylig vundet interesse som et potentielt terapeutisk middel til behandling af kræft. Videnskabelige beviser viser, at ivermectin fremkalder celledød, samtidig med at det opretholder cellecyklussen og påvirker immunresponsen, hvilket forklarer dets potentielle værdi i kræftbehandling. Den kliniske interesse for ivermectin som kræftbehandling er steget, fordi det modvirker tumorvækst og forstærker effekten af standardbehandling, samtidig med at det angriber den underliggende kræftimmunitet og immunundvigelsesmekanismer. Aktuelle laboratorieundersøgelser viser, at ivermectin er effektivt mod flere typer kræft, herunder lungekræft, brystkræft, gliomer og leukæmier. Medicinsk brug af ivermectin til behandling af kræft kræver omfattende kliniske forsøgsresultater for at etablere sikre doseringsanbefalinger sammen med standardvurderinger af kræftlægemidler. På trods af potentialet er der stadig udfordringer. Økonomien har ikke været tilstrækkelig motivation for medicinalvirksomheder til at gennemføre kliniske forsøg, da ivermectin falder ind under den generiske kategori. Der er behov for en dybdegående evaluering af lægemiddelrespons og bivirkninger samt individuelle patienters respons på behandlingen. Detaljerede sikkerhedsvurderinger og farmakokinetiske tests foretaget af lægemiddelvirksomheder vil afgøre, hvilken vej der er mest gunstig for inddragelse af ivermectin i kræftbehandling. Forskere udfører aktivt igangværende undersøgelser, der udforsker det tumorundertrykkende potentiale af ivermectin og dets virkninger på immunresponser samt mekanismer til at vende lægemiddelresistens. Den terapeutiske styrke og biotilgængelighed af ivermectin kan forbedres gennem udvikling af sofistikerede nanopartikelbaserede doseringsmetoder sammen med liposomale formuleringer. Udvælgelse af passende biomarkører til behandling vil øge effektiviteten og samtidig reducere behandlingsrisikoen. At udforske anvendelsen af Ivermectin i kræftbehandling er et aktivt område med lovende fremtidig forskning. Omfattende videnskabelig testning vil gøre det muligt for Ivermectin at blive et vigtigt lægemiddel mod kræft, som kan give nye perspektiver for patienter, der kæmper med resistente kræftformer.

Ansvarsfraskrivelse

Denne artikel er skrevet i uddannelsesøjemed og har til formål at øge kendskabet til det stof, der diskuteres. Det er vigtigt at bemærke, at artiklen handler om stoffet generelt - det er ikke en beskrivelse af et specifikt produkt (kemisk reagens). Vi foreslår ikke at bruge kemiske reagenser på mennesker - det er forbudt ved lov. For at et produkt kan bruges til behandling, skal det være registreret som et lægemiddel. Oplysningerne i teksten er baseret på tilgængelig videnskabelig forskning og er ikke beregnet som medicinsk rådgivning eller til at fremme selvmedicinering. Læseren bør konsultere en kvalificeret sundhedsfaglig person i forbindelse med alle beslutninger om sundhed og behandling.  

Referencer:

 

1. O'Malley PA. Ivermectin. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.
2. CRUMP A, ŌMURA S. Ivermectin, "mirakelmedicinen" fra Japan: udsigter til brug i mennesker. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 Feb 10;87(2):13-28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Ivermectin: Et multifacetteret lægemiddel med potentiale ud over antiparasitær behandling. Cureus. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermectin: et prisbelønnet lægemiddel med forventet antiviral aktivitet mod COVID-19. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Ivermectin - gammelt stof, nye tricks? Trends Parasitol. 2017 Jun;33(6):463-72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. Ivermectins farmakokinetik og interaktioner hos mennesker - et mini-review. AAPS J. 2008 Jan 25;10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. Evaluering af effekten af ivermectin mod Theileria orientalis-infektion hos græssende kvæg. BMC Vet Res. 2019 aug 17; 15 (1): 297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Ivermectin til behandling af COVID-19: En systematisk gennemgang og metaanalyse. Heliyon. 2024 mar 11;10(6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. Højdosis ivermectin til tidlig behandling af COVID-19 (COVER-undersøgelse): Et randomiseret, dobbeltblindt, multicenter, fase II, dosisbestemmende, klinisk proof-of-concept-forsøg. Int J Antimicrob Agents. 2022 Feb;59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, et al. Ivermectin i forebyggelse og behandling af COVID-19-infektion: En systematisk gennemgang, meta-analyse og forsøgssekvensanalyse til at informere kliniske retningslinjer. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Virkningsmekanismer for ivermectin mod SARS-CoV-2 - en omfattende gennemgang. J Antibiot (Tokyo). 2022;75(2):60-71.
12. Johnson-Arbor K. Ivermectin: en mini-gennemgang. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. Vurdering af P-glykoproteinfunktion ved hjælp af epitelgrænseflader afledt af tarmorganoider fra hunde. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.
14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. P-glykoproteinmangel hos hunde og katte: Hvad vi ved, og hvor vi skal hen. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.
15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. Multi-target-lægemidlet ivermectin: fra antiparasitisk middel til repositioneret anticancer-lægemiddel. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C, et al. Ivermectin, et potentielt lægemiddel mod kræft, der stammer fra et antiparasitisk lægemiddel. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K, et al. Ivermectin inducerer cytostatisk autofagi ved at blokere PAK1/Akt-aksen i brystkræft. Cancer Res. 2016 Aug 1; 76 (15): 4457-69.
18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. Ivermectins anticancerpotentiale: virkningsmekanismer og terapeutiske implikationer. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Fremskridt inden for omdirigering af antiparasitære lægemidler til kræftbehandling. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J, et al. Repositionering af antiparasitære lægemidler i kræftbehandling. Front Oncol. 2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Resultater af ivermectin i kræftbehandling: En erfaring i Loja-Ecuador. Sygeplejefaglige rapporter (Pavia, Italien), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024). Målretning af mitokondrie-celleforbindelsen i kræftbehandling: En hybrid ortomolekylær protokol. J Orthomol Med, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., ... & Wang, J. (2021). Ivermectin har en ny anvendelse til at hæmme væksten af kolorektale kræftceller. Grænser inden for farmakologi, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Brystkræft. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [citeret 2025 Feb . Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Brystkræft-epidemiologi, risikofaktorer, klassificering, prognostiske markører og nuværende behandlingsstrategier - en opdateret gennemgang. Kræft. 2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN, redaktør. Brystkræft [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [citeret 2025 Feb . Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019). Ivermectin inducerer autofagiformidlet celledød via AKT/mTOR-signalvejen i gliomceller. Rapporter om biovidenskab, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P., & Rao, V. N. (2013). Triple negativ brystkræft - en oversigt. Arvelig genetik: aktuel forskning, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Blokering af PAH2-domænet i Sin3A hæmmer tumorigenese og giver retinoidfølsomhed i triple-negativ brystkræft. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T., & Maruta, H. (2009). Ivermectin inaktiverer kinasen PAK1 og blokerer den PAK1-afhængige vækst af humane ovariecancer- og NF2-tumorcellelinjer. Opdagelse af lægemidler og terapi, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Mavekræft: epidemiologi, forebyggelse, klassificering og behandling. Kræftbehandling og -forskning, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Antitumoreffekt af det antiparasitære middel ivermectin via hæmning af Yes-relateret protein 1-ekspression i mavekræft. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., ... & Mimori, K. (2017). Antitumoreffekt af det antiparasitære middel ivermectin via hæmning af Yes-relateret protein 1-ekspression i mavekræft. Oncotarget, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X., & Wang, Y. (2014). En caspase-afhængig vej er involveret i Wnt/β-catenin-signalering, der fremmer apoptose i Bacillus Calmette-Guerin-inficerede RAW264.7-makrofager. Internationalt tidsskrift for molekylær videnskab, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., & Gastrointestinal Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-Based Care (2006). Rollen for oxaliplatin i kombination med 5-fluorouracil og folinsyre i første- og andrelinjebehandling af fremskreden kolorektal cancer. Aktuel onkologi (Toronto, Ont.), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020). Kræft i galdevejene: Nuværende medicinske behandlingsstrategier. Kræftformer, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Hepatocellulært karcinom. [Opdateret 2023 juni 12]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tilgængelig på: https:
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023). Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series: behandling af primære lever- og galdevejstumorer. Annaler for kirurgisk onkologi, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. Nyrecellekarcinom. [Opdateret 2024 oktober 4]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tilgængelig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). Fremskridt i behandlingen af nyrecellekarcinom. CMAJ: Den canadiske lægeforenings tidsskrift = journal de l'Association medicale canadienne, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Prostatakræft. [Opdateret 2024 oktober 4]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tilgængelig på: https:
42. Rosario E, Rosario DJ. Lokaliseret prostatakræft. [Opdateret 2022 september 26]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tilgængelig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz og Altaba, A. (2014). Flodblindhedsmedicinen Ivermectin og relaterede makrocykliske laktoner hæmmer WNT-TCF-vejresponsen i menneskelig kræft. EMBO molekylær medicin, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. Leukæmi. [Opdateret 2023 jan 17]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tilgængelig på: https:
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022). Ivermectin-induceret apoptotisk celledød i humane SH-SY5Y-celler involverer aktivering af oxidativ stress og mitokondriel vej og Akt/mTOR-vej-medieret autofagi. Antioxidanter (Basel, Schweiz), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ, et al. Livmoderhalskræft. [Opdateret 2023 nov 12]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tilgængelig på: https:
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). Livmoderhalskræft: Epidemiologi, risikofaktorer og screening. Kinesisk tidsskrift for kræftforskning = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .
48. Li, N., & Zhan, X. (2020). Det antiparasitære lægemiddel ivermectin kan hæmme kræft i æggestokkene ved at regulere lncRNA-EIF4A3-mRNA-aksen. EPMA-tidsskrift, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). Kræft i æggestokkene. Anmeldelser af naturen. Primere til sygdomme, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- og BRCA2-associeret arvelig bryst- og æggestokkræft. 1998 Sep 4 [Opdateret 2023 Sep 21]. I: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al, redaktører. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. tilgængelig på: https:
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Gliomer. [Opdateret 2024 august 12]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tilgængelig på: https:
52. Davis M. E. (2016). Glioblastom: En oversigt over sygdommen og behandlingen. Klinisk tidsskrift for onkologisk sygepleje, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). Akt/mTOR-stien i kræftstamceller/progenitorceller er et potentielt terapeutisk mål for gliom og umodent neuroblastom. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V. (2024). Nucleolær lokalisering af RNA-helikasen DDX21 forudsiger overlevelsesresultater i gynækologiske kræftformer. Kommunikation om kræftforskning, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Lungekræft. [Opdateret 2023 maj 8]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tilgængelig på: https:
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024). Ivermectin inducerer ikke-beskyttende autofagi via nedregulering af PAK1 og apoptose i lungeadenokarcinomceller. Kræftkemoterapi og farmakologi, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. Puckett Y, Garfield K. Kræft i bugspytkirtlen. [Opdateret 2024 september 10]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tilgængelig på: https:
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J., & Park, J. S. (2022). Kombinationsbehandling med ivermectin og gemcitabin inducerer apoptose af kræftceller i bugspytkirtlen via mitokondriel dysfunktion. Grænser inden for farmakologi, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Blærekræft. [Opdateret 2024 august 15]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tilgængelig på: https:
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). Målretning af PI3K/AKT/mTOR-stien i blærekræft. Metoder i molekylærbiologi (Clifton, N.J.)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). Pladecellekarcinom i hoved og hals. Anmeldelser af naturen. Primere til sygdomme, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H., & Bao, D. (2021). Ivermectin inducerer apoptose af øsofageal pladecellekarcinom via mitokondriel vej. BMC kræft, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). Nanoliposomgelbaseret ivermectin topisk leveringssystem: Fremstilling, karakterisering, in vivo- og in vitro-studier. Intelligent apotek.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). Kræftstamceller: Fra indsigt i det fundamentale til de seneste fremskridt og terapeutiske mål. Stamceller internationalt, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012). At overvinde lægemiddeludstrømningsbaseret multiresistens i kræft med nanoteknologi. Kinesisk tidsskrift for kræft, 31(2), 100-109. .
65. Bagley S. J. (2023). Fase II-forsøg i æraen med immunterapi mod glioblastoma multiforme: Nye virkningsmekanismer, kendte udfordringer i studiedesign og vurdering af tumorrespons. Neuro-onkologi, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C. & Wang, J. (2021). Ivermectin har en ny anvendelse til at hæmme væksten af kolorektale kræftceller. Grænser inden for farmakologi, 12, 717529. https://doi.