Ivermektin - protinádorový potenciál antiparazitárního léčiva

Popis možných účinků látky Ivermektin na základě literatury. (Nejedná se o popis výrobku, zřeknutí se odpovědnosti je uvedeno na konci stránky)

 

Obsah

1. Ivermektin: objevování protinádorového potenciálu antiparazitárního léčiva. 1
2. Úvod. 3
3. Ivermektin - zrození mocnosti v medicíně. 3
4. Mechanismus účinku: jak ivermektin působí?. 4
5. Mechanismy protinádorového účinku ivermektinu. 5
6. Indukce apoptózy a zástava buněčného cyklu. 5
7. Inhibice klíčových signálních drah rakoviny.. 6
8. Modulace mikroprostředí nádoru. 6
9. Stres endoplazmatického retikula a apoptóza. 7
10. Mitochondriální dysfunkce a smrt nádorových buněk. 7
11. Modulace autofagie 7
12. Možné protokoly léčby rakoviny pomocí ivermektinu. 8
13. Předklinické a klinické důkazy. 8
14. Rakovina prsu: 8
15. Triple negativní karcinom prsu (TNBC) 9
16. Regulace nádorového mikroprostředí. 10
17. Rakovina žaludku. 10
18. Nádory jater a žlučových cest. 11
19. Karcinom ledviny (RCC) 11
20. Rakovina prostaty. 12
21. Leukémie. 13
22. Rakovina děložního čípku. 14
23. Rakovina vaječníků. 14
24. Mozkový gliom. 15
25. Rakovina plic. 16
26. Rakovina slinivky břišní: 17
27. Rakovina močového měchýře: 17
28. Rakovina hlavy a krku: 17
29. Rakovina jícnu: 18
30. Podávání a formulace léčiv. 18
31. Podávání léků na bázi nanočástic. 18
32. Lipozomální ivermektin. 19
33. Připojení k nosičům léčiv.. 19
34. Rakovinné kmenové buňky a imunita. 19
35. Úloha ivermektinu proti nádorovým kmenovým buňkám (CSC) 19
36. Zvrácení vícečetné lékové rezistence (MDR): 20
37. Ivermektin a imunitní systém. 20
38. Synergie s imunitními terapiemi: 20
39. Účinek na makrofágy asociované s nádorem (TAM) 20
40. Srovnávací analýza. 21
41. Ivermektin versus jiné přeformulované léky. 21
42. Nežádoucí účinky a profily toxicity 21
43. Překážky klinického výzkumu a budoucí výzkumné výzvy. 22
44. Potenciální biomarkery citlivosti na ivermektin. 22
45. Předklinické (na zvířatech) versus klinické (na lidech) studie 22
46. Kombinované terapie: Ivermektin s konvenční léčbou rakoviny. 23
47. Zvýšení účinnosti chemoterapie: 23
48. Zlepšení výsledků imunoterapie: 23
49. Překonání multirezistence: 24
50. Snížení kmenovosti nádoru: 24
51. Klinické studie a vyhlídky do budoucna. 24
52. Studie fáze II u multiformního glioblastomu: 25
53. Výzkum rakoviny prsu: 25
54. Výzkum kolorektálního karcinomu: 25
55. Další možné studie: 25
56. Závěry: Cesta vpřed pro ivermektin v onkologii 26
57. Odkazy: 26

 

Úvod

Ivermektin byl objeven a vyvinut v 70. letech 20. století díky výzkumu dvou vědců - mikrobiologa Satoshiho Omury z Japonska a irského parazitologa Williama C. Campbella, prošel v průběhu času velkolepým vývojem. (1) Je to "zázračný" lék v pravém slova smyslu, protože má potenciál bojovat proti mnoha nemocem, infekcím a dokonce i smrtelným stavům, jako je rakovina. S pokračujícím výzkumem různých možných mechanismů účinku ivermektinu dochází k dalším objevům a do klinické praxe se zavádí stále novější způsoby jeho použití. (2) Souhrnně lze říci, že od doby, kdy byl ivermektin vyvinut jako účinné antiparazitární léčivo k léčbě parazitů, se díky jeho aktivitám v oblasti eliminace parazitárních onemocnění změnily miliony lidí, a to především v rozvojových oblastech světa. Současný výzkum ukazuje, že ivermektin má potenciál působit jako lék proti několika zánětlivým onemocněním a virovým infekcím, což vědce podněcuje ke zkoumání jeho potenciálu pro mnoho lékařských aplikací. (3)

Ivermektin - zrození mocnosti v medicíně

Lékařský průmysl poprvé uznal ivermektin jako antiparazitární lék díky společnosti Merck Sharp & Dohme (MSD) v roce 1981 po objevu této látky v půdní bakterii Streptomyces avermitilis. (4) Po tomto objevu začali vědci a výzkumníci provádět testy na lidech a sledovali, jak dobře ivermektin léčí parazitární infekce u zvířat, a to díky jeho účinnosti při odstraňování infekčního procesu z infikovaného hostitele. (5) Koncem 80. let 20. století doporučily zdravotnické orgány používat ivermektin k léčbě onchocerkózy (říční slepoty), která postihovala mnoho lidí v Africe a Jižní Americe. (6) To, co se zpočátku používalo pouze jako antiparazitární lék, se nyní stalo široce používaným lékem na několik nemocí a infekcí, z nichž nejčastější jsou:

• Strongyloidóza - střevní parazitární infekce
• Svrab - projevuje se jako napadení roztoči, kteří se rychle šíří mezi lidmi.
• Lymfatická filarióza - parazitární onemocnění přenášené komáry
• Vši - jako alternativa ke konvenční léčbě

Ivermektin se stal celosvětovým nástrojem veřejného zdraví díky programům hromadného podávání léků, které snížily dopad parazitárních onemocnění na celém světě. Pro tento lék je to skutečně velký milník. (7) Od svého objevu získal ivermektin během pandemie COVID-19 široké uznání veřejnosti a zároveň si zachoval svou původní roli důležitého antiparazitika, které zachraňuje životy. (8) Společný výzkum Dr. Satoshiho Ōmury a Dr. Williama C. Campbell pomohl objevit ivermektin jako lék na lidské a zvířecí parazity, za což jim byla později v roce 2015 udělena Nobelova cena. (9)

Mechanismus účinku: Jak ivermektin působí?

Ivermektin působí především na nervový systém parazita, který napadl zvířecího nebo lidského hostitele. Po vnesení do organismu se Ivermektin váže na nervový systém parazita a likviduje ho. (10) Léčivo se přichytí na glutamátem řízené chloridové kanály a spustí pohyb chloridových iontů, což způsobí paralýzu parazita a jeho případnou smrt. (11) Ivermektin nemá v lidských buňkách stejné kanály, a proto je pro pacienty bezpečný, pokud je užíván podle pokynů lékaře. Dlouhodobé vystavení vysokým dávkám ivermektinu však může nepříznivě ovlivnit receptory nervového systému způsobem, který může u postiženého jedince vyvolat neurotoxické účinky. (12) Podobně i ve světě veterinární medicíny vyžadují některá plemena psů, jako jsou australští ovčáci a kolie, zvláštní pozornost při předepisování ivermektinu. Důvodem je nedostatek ochranného P-glykoproteinu u těchto konkrétních plemen psů. (13) Nedostatek tohoto proteinu způsobuje, že tito psi jsou náchylní k neurotoxicitě vůči ivermektinu, což může vést ke škodlivým následkům, jako je ataxie, třes a dokonce kóma. (14) Před předepsáním ivermektinu lidem a zvířatům se zvláštními stavy nebo nedostatky, kromě výše uvedených, je proto třeba dbát zvýšené opatrnosti. Rozdílné biologické struktury a receptory mezi organismy znamenají, že ivermektin na ně působí různými způsoby. Léčivo působí na glutamátem řízené chloridové kanály u červů a vší, protože tyto kanály udržují nervovou i svalovou aktivitu. (13) Chloridová permeabilita se zvyšuje, když se lék váže na glutamátem řízené chloridové kanály a způsobuje paralýzu, která vede ke smrti parazita. Nepřítomnost těchto chloridových kanálů v lidské biologii činí lék bezpečným během povolených scénářů použití. Snížená aktivita P-glykoproteinu, který reguluje odstraňování léčiva u psů, vede k jejich neurologické toxicitě, kdykoli se setkají s ivermektinem. Lék má různý účinek na různé živočišné druhy, protože se zaměřuje na parazity, ale způsobuje omezené riziko pro lidi a omezené účinky na některé psy s genetickou vnímavostí. (14)

Mechanismy protinádorového účinku ivermektinu

Níže jsou uvedeny některé obecně přijímané hypotézy a teorie týkající se protinádorových účinků ivermektinu:

Indukce apoptózy a zástava buněčného cyklu

Vědecké studie ukazují, že ivermektin aktivuje programovanou buněčnou smrt (apoptózu) u různých typů nádorových buněk. (15) Studie časopisu Anticancer Research Journal zjistila, že ivermektin aktivuje mechanismy apoptózy v rakovinných tkáních tlustého střeva a prsu v následujícím pořadí (16):

• Při léčbě ivermektinem se zvyšuje hladina exprese proapoptotických proteinů, jako je Bax.
• Snížení anti-apoptotických proteinů, jako je Bcl-2.
• Tyto enzymy aktivují kaspázy, což vede k destrukci buněk.
• Nádorové buňky se po podání ivermektinu přestanou dělit, protože lék zastaví vývoj buněčného cyklu ve fázích G1 a G2/M a zablokuje růst nádoru.

Souhrnně lze říci, že některé léčebné postupy spolu s intervencemi mají významný vliv na buněčné procesy, které způsobují změnu funkce buněk. K buněčné smrti apoptózou dochází proto, že se zvyšuje exprese Bax, zatímco Bcl-2 klesá a aktivují se kaspázy. (16) Prostřednictvím molekulárních dějů dochází v buňce k řízenému procesu demontáže, který z těla odstraní poškozené nebo nežádoucí buňky. Buněčný cyklus může být zastaven ve fázi G1 nebo ve fázi G2/M v důsledku zástavy buněčného cyklu. Postup buněčného cyklu se zastaví, když je buňka v této fázi zastavena během opravy DNA nebo když je zastaveno množení potenciálně nebezpečných buněk. Buněčná integrita spolu se zamezením abnormálního růstu buněk závisí na koordinovaném působení apoptózy a zástavy buněčného cyklu jako kritických mechanismů. (15)

Inhibice klíčových signálních drah rakoviny

Mnoho signálních drah je považováno za hnací sílu vývoje a následné progrese rakoviny. (17) Studie ukazují, že ivermektin účinně zastavuje signální dráhy rakoviny, což vede k omezení růstu a expanze nádorů a snížení rizika metastáz. (17) Signální transdukční sítě fungují jako základní prvky při vývoji rakoviny, protože každá síť řídí základní buněčné procesy. Růst nádorů a invaze probíhají prostřednictvím dráhy WNT/β-katenin, v níž aktivace β-kateninu vede k expresi genů, které řídí proliferaci a metastazování nádorových buněk. Proces aktivace β-kateninu je inhibován léčbou ivermektinem, která omezuje růst a šíření nádorových buněk. Přežití a odolnost vůči programované buněčné smrti a posílení růstu nádorových buněk závisí na signální dráze PI3K/Akt/mTOR. (17) Lék Ivermektin přerušuje tyto mechanismy přežití nádorových buněk a současně vyvolává buněčnou smrt prostřednictvím apoptózy. Signální dráha NF-κB reguluje zánět spolu s metastázami, protože tyto procesy jsou klíčové pro šíření a progresi rakoviny. (17) Snížením zánětu může ivermektin zabránit metastazování nádorových buněk, a tím zastavit šíření rakoviny. Ivermektin vykazuje terapeutický potenciál při léčbě rakoviny tím, že ovlivňuje klíčové signální dráhy buněk, což umožňuje účinnější zánik rakovinných buněk.

Modulace mikroprostředí nádoru

Nádorové mikroprostředí (TME) hraje důležitou roli v rezistenci nádorů na léčbu. Studie prokázaly, že ivermektin má schopnost měnit prostředí nádoru, a tím zlepšovat jeho odpověď na léčbu rakoviny. (18) Z výzkumu vyplynuly následující poznatky:

• Imunitní reakce se stává účinnější proti rakovině, protože ivermektin eliminuje buňky, které inhibují imunitní funkci. (19)
• Zajímavým aspektem ivermektinu je, že pomáhá měnit stav nádorů z nízké (studené) imunity na vysokou (horkou), což posiluje a zvyšuje dopad imunoterapeutických procesů. (20)

Stres endoplazmatického retikula a apoptóza

Laboratorní studie ukázaly, že ivermektin vyvolává v nádorových buňkách stres endoplazmatického retikula (ER), a tím spouští reakci na rozložené proteiny (UPR). Biologický stres působící na endoplazmatické retikulum jednak zhoršuje manipulaci s bílkovinami, jednak aktivuje mechanismy buněčné sebevraždy, což vede ke smrtelným následkům pro nádorové buňky. Studie ukazují, že ivermektin posiluje procesy prostřednictvím markerů stresu ER CHOP a ATF4 a vyvolává tak smrt nádorových buněk. Dráha reakce na stres ER činí z ivermektinu slibný terapeutický přístup proti rakovinným nádorům, u nichž se vyvinula rezistence na léky.

Mitochondriální dysfunkce a smrt nádorových buněk

Mitochondrie hrají klíčovou roli v metabolismu a přežívání nádorových buněk. Ivermektin narušuje funkci mitochondrií tím, že inhibuje oxidativní fosforylaci a podporuje hromadění reaktivních forem kyslíku (ROS). To vede k depolarizaci mitochondriální membrány, uvolnění cytochromu c a aktivaci kaspáz, což nakonec vede k apoptóze. Dále bylo prokázáno, že ivermektin snižuje regulaci mitochondriálních fúzních proteinů, čímž zhoršuje adaptivní reakce nádorových buněk na metabolický stres. Tato zjištění zdůrazňují jeho potenciál jako metabolického disruptoru v onkologii.

Modulace autofagie

Autofagie je buněčný proces, který rakovinné buňky využívají k přežití ve stresových podmínkách, včetně chemoterapie a nedostatku živin. Bylo zjištěno, že ivermektin moduluje autofagii tím, že inhibuje tvorbu autofagozomů a podporuje autofagickou smrt buněk. V předklinických studiích ivermektin snížil hladinu proteinů souvisejících s autofagií, jako jsou Beclin-1 a LC3-II, čímž senzibilizoval nádorové buňky k chemoterapii. Toto dvojí působení, kdy ivermektin inhibuje přežívající autofagii a zároveň podporuje cytotoxickou autofagii, z něj činí slibného kandidáta na kombinovanou terapii při léčbě rakoviny. Tyto rozšířené části doplňují stávající obsah o další typy rakoviny, strategie podávání léčiv a mechanistické poznatky o protinádorovém potenciálu ivermektinu.

Možné protokoly léčby rakoviny pomocí ivermektinu

Přestože ivermektin nemá oficiálně uznané protokoly pro léčbu rakoviny, několik lékařů zabývajících se alternativní medicínou zkoumalo jeho potenciální léčebný význam.

• Někteří lékaři spolu s odborníky na výzkum se domnívají, že podávání 12 mg ivermektinu dvakrát denně vykazuje potenciální přínos při léčbě rakoviny. Tyto neoficiální zprávy o užívání ivermektinu nemají ve velkých klinických studiích prokázaný přínos. (21)
• Několik lékařů v Polsku použilo podle neoficiálních pozorování ivermektin společně s Fenbendazol a THC (tetrahydrokanabinolem) při kombinované léčbě některých druhů rakoviny. K ověření účinnosti i terapeutických vlastností Ivermektinu je však zapotřebí dalších studií. (22) (23)
• Některé hypotézy naznačují, že ivermektin má schopnost zlepšit účinnost tradiční chemoterapie nebo imunoterapie, pokud se používá jako součást jejich kombinované léčby. Aby bylo možné vypracovat oficiální protokoly pro použití ivermektinu v terapii rakoviny, je třeba provést další výzkum a klinické studie. (16)

 

Předklinické a klinické důkazy

Různé pokusy v laboratorních podmínkách a na zvířatech prokázaly, že ivermektin vykazuje protinádorové účinky. (16) Protože výčet všech z nich by mohl přesáhnout rozsah tohoto článku, bude lepší uvést přehled protinádorové role ivermektinu u některých nejčastějších nádorových onemocnění na světě.

Rakovina prsu:

Rakovina prsu je jedním z nejčastějších typů rakoviny na celém světě. Vzniká ze zmutovaných epitelových buněk prsu, které vznikají působením několika karcinogenů. (24) Rakovina prsu je jedním z nejčastějších zhoubných nádorů u žen na celém světě a podle statistik je každých osmnáct sekund diagnostikována nová rakovina. (24) Vznik rakoviny prsu závisí na genetické náchylnosti, hormonálních problémech, životním stylu a vystavení toxinům v životním prostředí. Konvenční léčba včetně chirurgického zákroku v kombinaci s chemoterapií a radioterapií a cílené léčby naráží na rezistenci vůči lékům a u pacientek dochází k recidivám. (25) Ivermektin vyvolává specifické účinky, které příznivě ovlivňují růst a proliferaci buněk v různých buněčných liniích. Laboratorní experimenty ukázaly, že ivermektin snižuje buněčnou proliferaci u buněčných linií lidského karcinomu prsu MCF-7, MDA-MB-231 a MCF-10. Inhibicí dráhy Akt/mTOR blokuje ivermektin základní buněčný mechanismus nezbytný pro růst a přežití buněk. Prostřednictvím autofagie ivermektin podporuje odbourávání buněčného materiálu a vede ke zničení nádoru. Svým mechanismem účinku ivermektin specificky inhibuje aktivitu proteinu PAK1, což podporuje jeho protinádorový účinek na buněčnou proliferaci. (26) Ivermektin vykazuje antiproliferační aktivitu a neindukuje apoptotickou aktivaci u psích buněk CMT7364 a CIPp. Díky své schopnosti blokovat progresi buněčného cyklu zabraňuje v kritických fázích a současně blokuje signální dráhu Wnt, která přispívá k růstu nádorů a metastazování. Díky těmto mechanismům ivermektin ukazuje svůj potenciál jako univerzální terapeutický prostředek u lidských i zvířecích nádorových modelů.

Triple negativní karcinom prsu (TNBC)

TNBC vykazuje extrémní agresivitu, protože u tohoto onemocnění chybí detekovatelné estrogenové receptory v kombinaci s absencí progesteronových receptorů a proteinu HER2. (27) Ivermektin se ukazuje jako slibný v léčbě tohoto typu rakoviny:

• Napodobuje funkci SID tím, že blokuje spojení mezi SID a α-helixem 2.
• Tento mechanismus manipuluje s genem EMT E-cadherin a reaktivuje citlivost na tamoxifen u trojitě negativního karcinomu prsu.
• Působí tak, že kontroluje typ kmenové buňky karcinomu prsu odolný vůči lékům, který stimuluje růst nádoru a recidivu onemocnění. (28)

 

Regulace nádorového mikroprostředí

Ivermektin ovlivňuje nádorové mikroprostředí u pacientek s karcinomem prsu následujícími způsoby:

• Vysoké hladiny ATP podporují větší uvolňování HMGB1 přes kanály P2 × 4/P2 × 7/Pannexin-1. (29)
• Tato látka aktivuje imunogenní smrtelné procesy zprostředkované imunitním systémem spolu se zánětlivými reakcemi.
• TAM jsou modulovány terapií, což vede ke změně jejich fenotypu z M2 na protinádorový podtyp M1.

Rakovina žaludku

Rakovina žaludku je třetím nejčastějším nádorovým onemocněním na světě, které způsobuje úmrtí v důsledku své existence a následných komplikací. (30) Ivermektin vykazuje v laboratorních studiích i v živých organismech inhibiční aktivitu vůči nádorovým buňkám žaludku, a to tak, že cíleně působí na buňky MKN1 a SH-10-TC exprimující protein YAP1, čímž zvyšuje jejich terapeutickou odpověď. (31) (32) Lék tak zabraňuje angiogenezi a blokuje působení důležitých cytokinů podporujících rakovinu. Studie ukazují, že ivermektin vykazuje jak inhibici buněčné proliferace, tak zvýšení apoptózy u buněk CC14, CC36, DLD1 a Ls174T. Ivermektin blokuje signální dráhu Wnt, která za normálních okolností funguje tak, že podporuje růst a přežívání nádorů. Cyklus proliferace nádorových buněk je léčbou ivermektinem narušen, což podporuje smrt nádorových buněk. (16) Podávání ivermektinu v buňkách vede ke zvýšení exprese kaspázy-3, která se podílí na apoptotické smrti buněk. Dva mechanismy inhibice Wnt dráhy spolu se zvýšenou expresí kaspázy-3 působí jako dvojsečný přístup, který ukončuje nádorovou expanzi a aktivuje programovanou buněčnou smrt, a staví tak ivermektin do pozice silného kandidáta na prevenci přežívání nádorových buněk. (33)

• Ivermektin působí na nádorové kmenové buňky (CSC) a snižuje riziko recidivy nádoru a selhání léčby.
• Mechanismus prevence metastazování závisí na zastavení epiteliálně-mezenchymálního přechodu (EMT).
• Ivermektin pomáhá zvyšovat účinnost 5-FU v kombinaci s oxaliplatinou, čímž přispívá k dosažení lepších výsledků při standardní léčbě. (34)

Nádory jater a žlučových cest

Žlučové cesty spolu s játry jsou agresivní zhoubnou tkání, která napadá tyto orgány, včetně žlučových cest a žlučníku. (35) Tyto nádory je obtížné odhalit v raných stadiích, protože až do pozdějších stadií vývoje nevydávají žádné zjistitelné signály. Nejčastějším typem primární rakoviny jater je hepatocelulární karcinom (HCC), který se vyvíjí především u lidí s chronickým onemocněním jater a infekcí hepatitidy a cirhózy. (36) Diagnostika rakoviny žlučových cest spolu s rakovinou žlučníku je stále velmi smrtelná, protože příznaky se u pacientů objeví příliš pozdě a možnosti léčby jsou omezené. Ke vzniku rakoviny jater přispívá mnoho faktorů, včetně obezity, konzumace alkoholu a dědičných dispozic. Je třeba věnovat pozornost novým léčebným postupům a screening pro včasné odhalení se stává nezbytným, protože zlepšení léčby nevedlo ke zlepšení výsledků přežití pacientů. (37)

• Vývoj hepatocelulárního karcinomu u myší Mob1b-/- je zastaven, protože aktivita YAP1 je tímto lékem blokována.
• Studie ukazují, že ivermektin blokuje proliferaci buněk KKU214 a zastavuje buněčný cyklus ve fázi S, přičemž vyvolává buněčnou smrt odolnou vůči gemcitabinu.
• Omezení progrese nádoru prostřednictvím fibrózy pomáhá chránit před negativními účinky cirhózy na vznik nádoru.

Karcinom ledviny (RCC)

Z ledvinných tubulů vzniká renální karcinom, který je stále nejčastější formou rakoviny ledvin. Onemocnění postupuje bez zřetelných příznaků, než se objeví příznaky, jako je krvácení z moči a bolest v boku spolu s nečekaným úbytkem hmotnosti. (38) Rizikovými faktory karcinomu ledvin jsou kouření a obezita, vysoký krevní tlak a rodinná anamnéza v kombinaci s dědičností. Vzhledem k tomu, že RCC vykazuje rezistenci na tradiční chemoterapii, je hlavní možností léčby lokalizovaného karcinomu ledviny chirurgický zákrok. Cílená léčba spolu s možnostmi imunoterapie se stává nezbytnou v případě pokročilých stadií onemocnění. (39) Lidé, u nichž je RCC diagnostikován včas, mají lepší výsledky přežití, protože pozdní stádia RCC vykazují horší prognostické faktory. Agresivní karcinom ledviny zůstává rezistentní vůči standardní léčbě. I v tomto případě však ivermektin způsobuje specifickou inhibici buněčných linií RCC a umožňuje normálním ledvinným buňkám zůstat nedotčeny:

• Navození mitochondriální dysfunkce.
• Snížení produkce ATP.
• Zvýšená exprese HEL (marker mitochondriálního stresu).
• Kombinace inhibitorů tyrozinkinázy s léčbou ivermektinem zvyšuje účinnost léčby.

Rakovina prostaty

Nejčastější forma rakoviny u mužů se v prostatě vyvíjí postupně a až do pozdějších stadií onemocnění zůstává bez příznaků. (40) Většina případů rakoviny prostaty se dlouho vyvíjí bez znatelných příznaků, než se objeví příznaky pozdního stadia, jako je obtížné močení, přítomnost krve v moči a pánevní nepohodlí. (41) Hlavními rizikovými faktory tohoto onemocnění jsou vyšší věk, dědičná dispozice a nevhodná hladina hormonů. Karcinom prostaty se vyskytuje ve spektru agresivity, protože u mnoha pacientů se odhalí tak pomalu rostoucí nádory, že se jako nejvhodnější postup ukáže aktivní sledování. Přesná léčba závisí na stadiu nádoru, i když chirurgické zákroky spolu s hormonální radioterapií a pacienti v pokročilém stadiu mohou vyžadovat chemoterapii. Ti, kteří podstoupí testování PSA a digitální rektální vyšetření před nástupem příznaků, zvyšují své šance na včasnou léčbu rakoviny prostaty. Exprese varianty AR-V7 zodpovědné za rezistenci CRPC vůči lékům se v důsledku této léčby snižuje. Studie ukazují, že ivermektin vykazuje jak inhibici buněčné proliferace, tak zvýšení apoptózy u buněk CC14, CC36, DLD1 a Ls174T. (42) Signální dráha Wnt je blokována ivermektinem, který za normálních okolností podporuje růst a přežívání nádorů. Cyklus proliferace nádorových buněk je léčbou ivermektinem narušen, což podporuje smrt nádorových buněk. Podávání ivermektinu v buňkách vede ke zvýšení hladiny exprese kaspázy-3, která se podílí na apoptotické smrti buněk. Dva mechanismy inhibice Wnt dráhy spolu se zvýšenou expresí kaspázy-3 působí jako dvojsečný přístup, který ukončuje nádorovou expanzi a aktivuje programovanou buněčnou smrt, a staví tak ivermektin do pozice silného kandidáta na prevenci přežívání nádorových buněk.

Leukémie

Leukémie se projevuje jako nádorové onemocnění, které napadá krev i kostní dřeň prostřednictvím abnormálních procesů tvorby bílých krvinek. Leukémie brání tělu bránit se proti infekci a zároveň produkovat krvinky a kontrolovat krvácení. Existuje několik typů leukémie, přičemž akutní a chronická verze lymfocytární a myeloidní leukémie jsou odlišnými podtypy. (43) Mezi příznaky leukémie patří únava, vyčerpání v kombinaci s pokračující progresí nemoci a citlivou kůží a nečekaným úbytkem hmotnosti. Lidé onemocní v důsledku genetických abnormalit v kombinaci s vystavením chemickým látkám nebo záření a také specifickým virovým infekcím. Různé způsoby léčby rakoviny zahrnují chemoterapii spolu s cílenou léčbou a transplantací kostní dřeně v závislosti na stadiu leukémie a typu leukémie. Úspěšné výsledky léčby jsou reálnější, pokud je nemoc diagnostikována v časném stadiu.

• Ivermektin vykazuje vysokou specifitu vůči leukemickým buňkám při zachování nízké úrovně toxicity pro hostitelské buňky.
• Tímto působením se zvyšuje množství chloridových iontů uvnitř buněk a zároveň se plazmatická membrána nabíjí záporněji.
• Ivermektin také spouští produkci ROS, čímž zvyšuje apoptózu. Působí také synergicky s cytarabinem a daunorubicinem a pomáhá zesílit jejich účinky. (44)
• Léčba účinně zastavuje nádorovou expanzi u buněk K562 s chronickou myeloidní leukémií.
• Léčba mikroprostředí nádoru pomocí léku zlepšuje rozpoznávací schopnost imunitního systému.

Rakovina děložního čípku

Rakovina děložního čípku vzniká uvnitř děložního hrdla, kde jsou stále aktivní vysoce rizikové kmeny lidského papilomaviru (HPV), který je hlavní příčinou tohoto onemocnění. (45) Tato rakovina se vyvíjí postupně, počínaje přednádorovými změnami, které lze odhalit pravidelným stěrem PAP. Rakovina děložního čípku v počátečních stadiích obvykle nevyvolává žádné příznaky, zatímco pokročilá forma tohoto onemocnění způsobuje vaginální krvácení a pánevní bolesti a nepříjemné pocity při pohlavním styku. (46) Očkování proti HPV v kombinaci s pravidelným screeningem a včasnou léčbou prekancerózních lézí účinně snižuje pravděpodobnost vzniku rakoviny děložního čípku. V závislosti na stadiu onemocnění jsou pro pacientky k dispozici chirurgické zákroky spolu s radioterapií a chemoterapií. Studie naznačují, že ivermektin vykazuje významný potenciál v léčbě buněk rakoviny děložního čípku, které využívají linii HeLa. (47) Tato látka blokuje množení buněk a zároveň stimuluje programovanou buněčnou smrt, což společně vede k účinnému potlačení nádorových buněk. Mechanismus blokování životního cyklu ivermektinu blokuje průběh fáze G1/S, což vede k aktivaci apoptotické dráhy. Léčebný proces rovněž inhibuje expresi onkogenů E6 a E7, protože tyto geny podporují přežívání buněk karcinomu děložního hrdla. Studie ukazují, že ivermektin má terapeutický význam při léčbě rakoviny děložního čípku, protože působí prostřednictvím těchto důležitých buněčných drah.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je označována za tichého zabijáka, protože zůstává skrytá, dokud se nerozšíří do dalších částí těla ((.48) Příznaky nadýmání, bolesti břicha a změny chuti k jídlu bývají nejasné, což může vést k tomu, že je lidé nesprávně diagnostikují jako jiné zdravotní problémy. Lidé s genetickými mutacemi BRCA1 nebo BRCA2 spolu s dědičným rizikem rakoviny a hormonálními vlivy jsou náchylnější k rakovině vaječníků. (49) Pro včasné odhalení rakoviny vaječníků není k dispozici žádná screeningová metoda, proto je pro osoby s vysokým rizikem důležité genetické poradenství a preventivní strategie. Pacientky s pokročilým karcinomem vaječníků podstupují kombinovanou léčbu, která kombinuje chirurgické odstranění s chemoterapií, ale stále častěji využívají i cílenou léčbu. Výsledky přežití se stávají mnohem lepšími, pokud jsou pacientky s rakovinou odhaleny včas ve správném stadiu.

• Inhibuje proliferaci inhibicí kinázy PAK1.
• Indukuje apoptózu cestami závislými na KPNB1.
• Kombinovaný účinek ivermektinu s paklitaxelem a cisplatinou vede k lepším výsledkům léčby.
• Svým mechanismem ivermektin působí na kmenové buňky rakoviny, čímž snižuje riziko recidivy onemocnění.

Mozkový gliom

Gliomy vznikají v gliových buňkách mozkové tkáně, které poskytují oporu nervovým buňkám. Různé typy mozkových nádorů se značně liší svým vývojem, přičemž pomalu rostoucí gliomy nízkého stupně jsou opakem nebezpečných gliomů, které jsou nejsmrtelnějším podtypem. (50) Příznaky nádoru mozku závisí na tom, jak daleko se nádor rozšířil a kde se nachází, a mohou se projevovat bolestmi hlavy, záchvaty a kognitivními a neurologickými poruchami, jako je slabost nebo ztráta zraku. Vědci stále nemají jasno o příčinách vzniku gliomu mozku, ale zdá se, že při jeho vzniku hraje roli dědičnost a záření. Gliomy představují výzvu pro lékařský zásah kvůli svému rychlému množení a odolnosti vůči léčebným postupům, včetně chirurgie, radioterapie a chemoterapie. Vědci pokračují ve studiích zaměřených na vývoj nových terapeutických přístupů, jako je imunoterapie, aby zvýšili míru přežití pacientů. (51) Podle výzkumných statistik se míra přežití pacientů s gliomem pohybuje mezi 14 a 17 měsíci do smrti. Temozolomid je spolu s chirurgickým zákrokem a radioterapií standardní léčbou tohoto typu rakoviny, i když rezistence je velkým problémem. Ivermektin vykazuje potenciál tím, že:

• Indukce apoptózy u buněk U87 a T98G.
• Dráha Akt/mTOR slouží jako cíl léčby ve studiích na gliomových buňkách U251 a C6. (52)
• Buněčný proces mozkových mikrovaskulárních endoteliálních buněk vede k inhibici nádorové angiogeneze spuštěním apoptózy.
• Propustnost hematoencefalické bariéry (BBB) se při léčbě ivermektinem zvyšuje, což zvyšuje přenos léčiva přes bariéru.

 

Inhibice RNA helikázy

Zdá se, že aktivita helikázy DDX23 je blokována ivermektinem, který inhibuje funkci miR-21 v gliomech, čímž ovlivňuje růst a proliferační vlastnosti nádorových buněk. Kromě toho ivermektin napadá také kmenové buňky gliomů, protože hrají roli v rezistenci na léčbu. (53)  

Rakovina plic

Studie ukazují, že rakovina plic se skládá ze dvou hlavních typů, kterými jsou malobuněčný karcinom plic (SCLC) a nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), které patří k celosvětově nejagresivnějším a nejagresivnějším typům rakoviny. (54) Studie naznačují, že ivermektin vykazuje protinádorové vlastnosti u buněk rakoviny plic tím, že aktivuje mechanismy buněčné smrti a blokuje buněčný růst, stejně jako blokuje škodlivé signální sítě. [55] Ivermektin vykazuje anti-NSCLC účinky tím, že inhibuje důležitou signální dráhu Wnt/β-katenin, která podporuje vývoj karcinomu plic. Studie ukázaly, že ivermektin narušuje funkci mitochondrií a vyvolává produkci reaktivních forem kyslíku, což vede ke zvýšené míře apoptózy v modelech SCLC. Studie ukázaly, že ivermektin působí synergicky s chemoterapeutiky cisplatinou a paklitaxelem, čímž omezuje růst nádoru a zlepšuje statistiky přežití.  

Rakovina slinivky břišní

Zhoubný karcinom slinivky břišní je jedním z nejsmrtelnějších nádorů, protože se chová agresivně a špatně reaguje na standardní lékařské zákroky. [56] Četné vědecké zprávy ukazují, že ivermektin je slibnou doplňkovou léčbou rakoviny slinivky břišní, protože díky němu rakovinné buňky lépe reagují na chemoterapii. [57] Předklinické studie ivermektinu ukazují, že lék blokuje růst nádorů slinivky břišní tím, že zasahuje do buněčného metabolismu glukózy a omezuje glykolytické procesy, které nádorové buňky potřebují k přežití. Četné zprávy naznačují, že ivermektin je účinný proti kmenovým buňkám rakoviny slinivky břišní, kromě toho, že hraje roli při zvyšování účinnosti standardní léčby. Laboratorní výsledky ukazují, že u pacientů s karcinomem pankreatu, kteří dostávají chemoterapii gemcitabinem spolu s ivermektinem, dochází ke zvýšené apoptóze nádoru spolu se snížením patologických ukazatelů v xenograftových modelech.

Rakovina močového měchýře

Protinádorové vlastnosti ivermektinu jsou slibné pro léčbu uroteliálního karcinomu, který spadá do kategorie karcinomu močového měchýře. (58) Studie ukazují, že ivermektin blokuje dráhy přežití, včetně signální kaskády PI3K/Akt/mTOR, která podporuje růst rakoviny močového měchýře. (59) Studie ukazují, že ivermektin má schopnost blokovat epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT), který podporuje metastazování buněk karcinomu močového měchýře a vznik chemorezistence. Dosud provedené studie naznačují, že ivermektin zvyšuje účinnost léčby Bacillus Calmette-Guerin (BCG) při usmrcování nádorových buněk u pacientů s neinvazivním karcinomem močového měchýře. K prokázání účinnosti tohoto léčiva v lékařském prostředí je třeba provést další klinická hodnocení a ověřovací studie na lidech.

Rakovina hlavy a krku

Zhoubné nádory tkání hlavy a krku, mezi něž patří dlaždicobuněčný karcinom dutiny ústní včetně hrtanu a hltanu, jsou obtížnou skupinou, protože vykazují rychlý růst a časté recidivy. (60) Vědecké důkazy naznačují, že ivermektin má terapeutický potenciál u rakoviny hlavy a krku, protože zpomaluje růst buněk, způsobuje smrt nádoru a blokuje růst krevních cév. Studie prokázaly, že ivermektin snižuje aktivitu receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) u dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (HNSCC), protože tento receptor je u HNSCC obvykle nadměrně exprimován. Ivermektin zvyšuje citlivost nádorových buněk k radioterapii a zároveň upravuje jejich sítě reakcí na poškození DNA. Je třeba provést výzkum, který by analyzoval jeho účinnost jako radiosenzibilizační terapie u pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

Rakovina jícnu

Míra přežití pacientů s karcinomem jícnu zůstává drasticky nepříznivá, stejně jako špatná diagnostika v detekovatelných stadiích. Laboratorní studie prokázaly užitečnost ivermektinu v léčbě rakoviny jícnu, protože zabraňuje expanzi buněk a zároveň zvyšuje programovanou smrt nádorových buněk. Smrt nádorových buněk se zvyšuje, když ivermektin aktivuje dvojí mechanismus, který ovlivňuje oxidační stres a mitochondriální dysfunkci buněk. Nejnovější studie naznačují, že Ivermektin způsobuje u nádorů jícnu snížení markerů nádorových kmenových buněk, čímž minimalizuje recidivu nádoru. (61) V současné době probíhají klinické studie kombinující ivermektin s fluoropyrimidiny a sloučeninami na bázi platiny jako standardní léčbu rakoviny.

Podávání a formulace léčiv

Podávání léků na bázi nanočástic

  Dostupnost ivermektinu pro léčbu rakoviny se zlepšuje s tím, jak vědci vyvíjejí pokročilé platformy pro podávání léků pomocí lipozomálních a nanočásticových formulací. Ivermektin dosahuje lepšího doručení do míst nádorů, jakož i prodloužené doby cirkulace a lepší rozpustnosti díky zdravotním systémům nanočástic. Současná studie ukazuje, že formulace ivermektinu založené na nanotechnologiích umožňují lepší vychytávání léčiva nádorovými buňkami a minimalizují nezamýšlené důsledky. Podávání ivermektinu prostřednictvím těchto přesných metod funguje tak, že zvyšuje účinnost léčby i minimalizuje nežádoucí vedlejší účinky v celém těle.

Lipozomální ivermektin

Vědci vyvinuli lipozomální verze ivermektinu, aby dosáhli farmakologické potenciace a silnějších protinádorových účinků. (62) Ochrana léčiva lipozomální enkapsulací vede k delšímu poločasu a zvýšené akumulaci léčiva v nádorové tkáni. Současné laboratorní studie ukazují, že lipozomální ivermektin chrání normální tkáně před škodlivými účinky tím, že vyvolává apoptózu nádorových buněk.

Připojení k nosičům léčiv

Použití polymerních micel a dendrimerů slouží jako nosiče ivermektinu k zajištění kontrolovaného podávání léčiva a lepších léčebných výsledků u pacientů s rakovinou. Systémy pro podávání léčiva zlepšují schopnost ivermektinu léčit rakovinu tím, že odstraňují překážky rozpustnosti léčiva a zvyšují terapeutickou účinnost.

Rakovinné kmenové buňky a imunita

Úloha ivermektinu proti nádorovým kmenovým buňkám (CSC)

Protinádorové vlastnosti ivermektinu z něj činí účinnou terapii proti nádorovým kmenovým buňkám (CSC). K obnově rakoviny dochází prostřednictvím specializovaných buněk známých jako nádorové kmenové buňky (CSC), které jsou zodpovědné za vznik nových nádorů a jejich schopnost šířit se a přežívat různé léčebné postupy. Nádorové kmenové buňky představují pro onkologii velkou překážku, protože mají neomezený reprodukční potenciál a jsou odolné vůči tradiční léčbě rakoviny. (63) Ivermektin ničí nádorové kmenové buňky díky své schopnosti blokovat signalizační mechanismy Wnt/β-katenin a Hedgehog, které udržují přítomnost a proliferaci CSC. Účinnost léčby se zvyšuje a dochází k prevenci recidivy nádoru, protože Ivermektin zasahuje do těchto signálních drah, které udržují vlastnosti kmenových buněk v nádorových buňkách. Ivermektin vykazuje potenciální využití jako doplňkové léčivo v boji proti rezistenci na léčiva, protože inhibuje funkci ABC transportéru v CSCs.

Zvrat vícečetné lékové rezistence (MDR)

Nádorové buňky si vytvářejí rezistenci vůči více lékům díky aktivnímu transportu pomocí efluxních transportérů, které jim umožňují účinně odčerpávat léčiva a stávají se tak klíčovou překážkou pro léčbu chemoterapií. (64) Ivermektin účinně zastavuje funkci P-glykoproteinu (P-gp) a dalších ATP-vázaných transportérů (ABC), které vedou k MDR u různých typů rakoviny. Kombinace léčby ivermektinem s chemoterapeutiky vede k lepším výsledkům, protože lék blokuje ejekční pumpy, které normálně tyto léky odčerpávají. Aditivní účinky ivermektinu s běžnými chemoterapeutiky pro léčbu rakoviny potvrzují jeho potenciál stát se účinnou léčebnou strategií pro průnik MDR.

Ivermektin a imunitní systém

Synergie s imunitními terapiemi

Nedávné studie ukazují, že ivermektin působí jako imunitní regulátor, takže je vhodný pro podporu imunoterapie. Studie ukazují, že ivermektin zvyšuje účinky léků inhibujících kontrolní body imunitního systému, jako jsou anti-PD-1 a anti-CTLA-4, tím, že obnovuje imunosupresi nádorového prostředí. Zvyšuje se aktivace cytotoxických T lymfocytů, zatímco dendritické buňky zvyšují prezentaci antigenu, protože ivermektin současně snižuje počet regulačních T lymfocytů, které potlačují imunitní odpovědi. Ivermektin modifikuje imunitní dráhy tak, že může změnit imunologicky "studené" nádory na "horké", a tím zvýšit jejich odpověď na imunoterapii.

Účinek na makrofágy asociované s nádorem (TAM)

Imunitní buňky známé jako makrofágy asociované s nádorem (TAM) mají v nádorových buňkách dvě různé funkce, protože mohou buď podporovat nádory prostřednictvím fenotypu M2, nebo pomáhat v boji proti nádorům prostřednictvím fenotypu M1. Ivermektin vykazuje schopnost přeměnit TAM s protinádorovou funkcí M2 na protinádorové buňky M1, což vede k silnějšímu imunitnímu dohledu a zničení nádoru. Polarizační efekt makrofágů vyvolaný léčbou ivermektinem vytváří imunostimulační kontext, který zvyšuje účinnost stávajících imunoterapeutických přístupů.

Srovnávací analýza

Ivermektin versus jiné přeformulované léky

Jako potenciální protinádorová léčiva byla hodnocena řada léčiv z různých zdrojů, např. metformin, hydroxychlorochin a fenbendazol.

• Pacienti s diabetem užívají metformin jako svůj primární lék, ale studie ukazují jeho antidiabetické vlastnosti tím, že inhibuje signalizaci mTOR a zároveň snižuje aktivitu růstového faktoru podobného inzulínu (IGF).
• Metformin působí na metabolickou kaskádu, ale ivermektin působí dvěma různými mechanismy zahrnujícími indukci apoptózy a imunitní modulaci.
• Hydroxychlorochin má antimalarickou schopnost, která vykazuje potenciál zastavit autofagii v nádorových buňkách a zlepšit tak účinnost chemoterapie.
• Protinádorové vlastnosti hydroxychlorochinu se liší od ivermektinu, protože nevykazuje významný účinek na CSC nebo reverzní MDR.
• Fenbendazol prokázal protinádorové vlastnosti díky svému dvojímu účinku, který spočívá v narušení mikrotubulů v kombinaci s inhibicí vychytávání glukózy, když byl vyvinut jako antiparazitární léčivo.
• Hlavním cílem léčby fenbendazolem jsou metabolické procesy a jeho terapeutický rozsah se zdá být omezenější než u ivermektinu.

Nežádoucí účinky a profily toxicity

Je dobře známo, že ivermektin má bezpečný profil, ale správci musí stále brát v úvahu jeho možné neznámé účinky při použití vysokých dávek. Mezi potenciální toxické účinky patří:

• Nadměrný příjem ivermektinu může změnit funkci chloridových kanálů řízených GABA, což vede k závratím, ataxii a duševní zmatenosti.
• Lékařské údaje naznačují, že dlouhodobé užívání ivermektinu může způsobit mírné zvýšení jaterních enzymů.
• Léčivo ivermektin má potenciál modifikovat metabolismus léčiv prostřednictvím interakce s léčivy, která jsou substráty cytochromu P450.
• Klinické studie vhodných dávek ivermektinu pro léčbu rakoviny by měly pokračovat, protože lék vykazuje vyšší úroveň bezpečnosti ve srovnání s typickými chemoterapeutiky.

Překážky klinického výzkumu a budoucí výzkumné výzvy

Při provádění klinických studií narazil ivermektin na velké překážky při přechodu od preklinických údajů ke klinické praxi. Nedostatek rozsáhlých randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) brání regulačním orgánům schválit používání tohoto léčiva. Generická povaha ivermektinu brání farmaceutickým společnostem najít dostatečné finanční důvody pro zahájení klinických studií. Onkologická komunita se staví odmítavě k přijetí ivermektinu jako protinádorové léčby vzhledem k probíhajícím diskusím o jeho použití při léčbě COVID-19.

Potenciální biomarkery citlivosti na ivermektin

Identifikace biomarkerů schopných předpovědět odpověď na ivermektin povede k lepšímu výběru pacientů v budoucích studiích.

Mezi potenciální biomarkery patří:

• Mutace Wnt/β-kateninu u nádorů citlivých na ivermektin. Měření hladiny exprese P-glykoproteinu prokazuje schopnost zvrátit MDR. Studium imunitních vzorců k předpovědi shody s blokátory kontrolních bodů.
• Výzkumníci by nyní měli zaměřit výzkum na vývoj specifických strategií, které integrují tyto biomarkery se specifickými modely péče založenými na ivermektinu, aby se zajistily optimální výsledky pro pacienty užívající tuto léčbu.

Předklinické (na zvířatech) versus klinické (na lidech) studie

Potenciál ivermektinu jako protinádorového léčiva je třeba posuzovat na základě jasného rozlišení mezi studiemi na laboratorních zvířatech a klinickými studiemi na lidech. Níže uvedená tabulka uvádí hlavní rozdíly mezi oběma studiemi.  

Typ nádoru	Testování na zvířatech	Klinické studie na lidech
Rakovina prsu	Ivermektin snižuje velikost nádorů na myších modelech	Probíhající výzkum ivermektinu jako doplňkového léku k chemoterapii
Rakovina žaludku	Inhibice růstu nádorů pozorovaná u myší	Rozsáhlé studie na lidech dosud nebyly provedeny
Multiformní glioblastom	Zmenšení velikosti nádoru u potkaních modelů	Studie fáze II hodnotící účinnost u lidí
Leukémie	Ivermektin zvyšuje apoptózu leukemických buněk in vitro	Omezené množství dostupných klinických údajů
Rakovina prostaty	Inhibuje růst nádorů na myších modelech	Studie v rané fázi, žádné zavedené klinické protokoly

Kombinované terapie: Ivermektin s konvenční léčbou rakoviny

Nejslibnější potenciál má použití ivermektinu jako prostředku, který v kombinaci s konvenční protinádorovou léčbou posiluje její účinnost. Ivermektin se zaměřuje na více cest progrese rakoviny, čímž prokazuje schopnost posílit současné protinádorové terapie a zároveň zabránit vzniku terapeutické rezistence. Některé z různých mechanismů účinku ivermektinu v kombinaci se standardní léčbou rakoviny jsou uvedeny níže:

Zvýšení účinnosti chemoterapie

Studie ukazují, že léčba ivermektinem zvyšuje citlivost nádorových buněk na standardní chemoterapeutika doxorubicin a paklitaxel spolu s cisplatinou. Prevence přežití nádorových buněk se stává možnou, protože ivermektin blokuje důležité dráhy, jako je signalizace PI3K/Akt/mTOR, a zároveň způsobuje oxidační poškození nádorových buněk. Chemoterapeutická léčba u pacientů s rakovinou vede ke zvýšení apoptózy buněk, což umožňuje snížit dávky léků a snížit toxicitu pro zdravé tkáně.

Zlepšení výsledků imunoterapie

Imunitní systém má z podávání ivermektinu prospěch, protože modifikuje imunitní reakce, což zvyšuje účinnost inhibitorů kontrolních bodů imunitního systému PD-1 a CTLA-4. Kombinace zvýšení aktivace T-lymfocytů a snížení imunosuprese nádorového mikroprostředí podáváním ivermektinu umožňuje lepší obranu nádorových buněk v lidském těle. Studie ukazují, že ivermektin pomáhá dozrát dendritickým buňkám a zároveň zlepšuje prezentaci antigenů, čímž zvyšuje protinádorovou obranu.

Překonání lékové rezistence

Hlavní překážkou při protinádorové léčbě je vznik rezistence nádorových buněk vůči různým léčivům. Bylo prokázáno, že ivermektin účinně zpomaluje aktivitu efluxní pumpy léčiv, včetně P-glykoproteinu spolu s ABC transportéry, které odstraňují chemoterapeutické látky z nádorových buněk. Účinnost chemoterapeutik proti rezistentním nádorům se při léčbě ivermektinem zvyšuje, protože lék zabraňuje eliminaci chemoterapeutik nádorovými buňkami.

Snížení kmenovosti nádoru

Malá podskupina nádorových kmenových buněk zvaná CSC umožňuje přetrvávání nádorové kmenovosti, což přispívá k rezistenci vůči lékům, šíření a relapsu. Nedávná zjištění ukazují, že ivermektin působí jako specifický inhibitor vlastností podobných CSC díky své schopnosti potlačovat signalizaci Wnt/β-katenin a Hedgehog a markery spojené s matrix. Ničení CSC léčbou ivermektinem by posílilo konvenční léčbu, snížilo by míru relapsu i zlepšilo statistiky přežití pacientů. Při použití v kombinaci nabízejí tyto různé léčebné postupy nové možnosti vývoje terapií, které mohou zlepšit zdravotní výsledky pacientů u celé řady typů rakoviny. K potvrzení těchto zjištění je zapotřebí další výzkum spolu s vývojem optimálních lékových protokolů využívajících ivermektin v medicíně.

Klinické studie a vyhlídky do budoucna

Po slibných předběžných laboratorních výsledcích o protinádorových vlastnostech ivermektinu by měly být provedeny cílené klinické studie na lidech, aby se ověřily jeho bezpečnostní limity, jakož i nejúčinnější dávky a možnosti léčby u lidí. Vědci provádějí řadu klinických studií a připravují další výzkumné projekty, které budou hodnotit léčbu ivermektinem u různých typů rakoviny.

Studie fáze II u multiformního glioblastomu

Vědci provádějí klinickou studii fáze II ivermektinu pro léčbu pacientů s gliomem a hodnotí výsledky léčby, včetně zmenšení velikosti nádoru a doby přežití. (65) Studie zkoumající ivermektin jako potenciální léčbu multiformního glioblastomu musí být provedeny okamžitě, protože toto onemocnění je agresivní a standardní léky neposkytují dostatečnou kontrolu.

Výzkum rakoviny prsu

Lékaři provádějí studie kombinující ivermektin s běžnými protokoly chemoterapie rakoviny prsu. Cílem výzkumu je zjistit, jak ivermektin ovlivňuje růst nádoru a také míru odpovědi na chemoterapii a dobu přežití pacientek. Ivermektin prokazuje, že překonává některé faktory rezistence, které podle některých studií snižují účinnost současných možností léčby.  

 Výzkum rakoviny tlustého střeva a konečníku

Výzkumníci provedli studii kolorektálního karcinomu s použitím ivermektinu, přičemž kombinovali lék s inhibitory EGFR a VEGF. Výzkumní odborníci testují ivermektin za účelem zvýšení účinnosti primárních léčiv a zároveň hodnotí jeho schopnost minimalizovat šíření nádorových buněk a zvýšit účinnost léčby. Takové úspěšné výsledky by etablovaly ivermektin jako důležitý terapeutický prostředek v léčbě kolorektálního karcinomu. (66)

Další možné studie

Další studie využívají ivermektin ke zjištění jeho účinku na rakovinu slinivky břišní, rakovinu plic a různé formy leukémie a lymfomu v počátečních klinických studiích. Lék vykazuje jedinečný potenciál v onkologii, protože ovlivňuje několik různých cest způsobujících rakovinu. Výsledky klinických studií budou sloužit jako hlavní kritéria pro určení, zda může ivermektin dosáhnout širokého klinického využití v onkologické léčbě. Dříve než se ivermektin stane běžnou možností léčby rakoviny, musí lékařské úřady udělit souhlas na základě testování bezpečnosti a rozsáhlých klinických studií.  

Závěry: Cesta vpřed pro ivermektin v onkologii

Ivermektin, který byl původně uznáván jako antiparazitární léčivo, si v poslední době získal zájem jako potenciální léčebná látka pro léčbu rakoviny. Vědecké důkazy ukazují, že ivermektin vyvolává buněčnou smrt a zároveň udržuje buněčný cyklus a ovlivňuje imunitní reakce, což vysvětluje jeho potenciální hodnotu při léčbě rakoviny. Klinický zájem o ivermektin jako o protinádorovou léčbu vzrostl, protože působí proti růstu nádorů a zvyšuje standardní léčebné účinky, přičemž napadá základní mechanismy nádorové imunity a imunitního úniku. Současné laboratorní studie ukazují, že ivermektin je účinný proti několika typům rakoviny, včetně rakoviny plic, rakoviny prsu, gliomů a leukemií. Lékařské využití ivermektinu v léčbě rakoviny vyžaduje rozsáhlé výsledky klinických studií, aby bylo možné stanovit doporučení pro bezpečné dávkování spolu se standardním hodnocením protinádorových léčiv. Navzdory jeho potenciálu přetrvávají problémy. Finance nejsou pro farmaceutické společnosti dostatečnou motivací k provádění klinických studií, protože ivermektin spadá do kategorie generických léčiv. Je zapotřebí hloubkové hodnocení reakce na léčivo a vedlejších účinků, stejně jako reakce jednotlivých pacientů na léčbu. Podrobné hodnocení bezpečnosti a farmakokinetické testování farmaceutickými společnostmi určí nejvýhodnější cestu pro zařazení ivermektinu do léčby rakoviny. Vědci aktivně provádějí probíhající studie, které zkoumají nádorový supresivní potenciál ivermektinu a jeho účinky na imunitní reakce, jakož i mechanismy zvrácení rezistence na lék. Terapeutickou účinnost a biologickou dostupnost ivermektinu lze zlepšit vývojem sofistikovaných metod dávkování na bázi nanočástic spolu s lipozomálními formulacemi. Výběr vhodných biomarkerů pro léčbu by zvýšil míru účinnosti a zároveň snížil rizika léčby. Zkoumání aplikací ivermektinu v léčbě rakoviny je aktivní oblastí slibného budoucího výzkumu. Komplexní vědecké testování by umožnilo, aby se ivermektin stal důležitým protinádorovým lékem, který by mohl poskytnout nové perspektivy pro pacienty bojující s rezistentními formami rakoviny.

Odmítnutí odpovědnosti

Tento článek byl napsán pro vzdělávací účely a jeho cílem je zvýšit povědomí o diskutované látce. Je důležité si uvědomit, že článek pojednává o látce obecně - nejedná se o popis konkrétního výrobku (chemického činidla). Nedoporučujeme používat chemická činidla na lidech - je to zakázáno zákonem. Aby mohl být přípravek použit k léčbě, musí být registrován jako léčivý přípravek. Informace obsažené v textu jsou založeny na dostupném vědeckém výzkumu a nejsou určeny jako lékařské doporučení nebo propagace samoléčby. Čtenář by měl veškerá rozhodnutí týkající se zdraví a léčby konzultovat s kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem.  

Odkazy:

 

1. O'Malley PA. Ivermektin. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.
2. CRUMP A, ŌMURA S. Ivermektin, "zázračný lék" z Japonska: perspektivy použití u lidí. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 Feb 10;87(2):13-28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Ivermektin: mnohostranné léčivo s potenciálem přesahujícím antiparazitární terapii. Cureus. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermektin: oceněné léčivo s očekávanou antivirovou aktivitou proti COVID-19. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Ivermektin - starý lék, nové triky? Trends Parasitol. 2017 Jun;33(6):463-72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. The Pharmacokinetics and Interactions of Ivermectin in Humans-A Mini-review. AAPS J. 2008 Jan 25;10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. Evaluation of the efficacy of ivermectin against Theileria orientalis infection in grazing cattle. BMC Vet Res. 2019 Aug 17; 15 (1): 297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Ivermektin v léčbě COVID-19: systematický přehled a metaanalýza. Helikon. 2024 Mar 11;10(6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. High-dose ivermectin for early treatment of COVID-19 (COVER study): A randomized, double-blind, multicentre, phase II, dose-finding, proof-of-concept clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2022 Feb;59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, et al. Ivermectin in the prevention and treatment of COVID-19 infection: A Systematic Review, Meta-analysis, and Trial Sequential Analysis to Inform Clinical Guidelines. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Mechanismy účinku ivermektinu proti SARS-CoV-2 - komplexní přehled. J Antibiot (Tokio). 2022;75(2):60-71.
12. Johnson-Arbor K. Ivermektin: mini přehled. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. Hodnocení funkce P-glykoproteinu pomocí epiteliálních rozhraní odvozených ze psích střevních organoidů. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.
14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. Deficit P-glykoproteinu u psů a koček: Co víme a kam se musíme posunout. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.
15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. The multi-target drug ivermectin: from antiparasitic agent to repositioned anticancer drug. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C, et al. Ivermektin, potenciální protinádorové léčivo odvozené od antiparazitárního léčiva. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K, et al. Ivermektin indukuje cytostatickou autofagii blokováním osy PAK1/Akt u karcinomu prsu. Cancer Res. 2016 Aug 1; 76 (15): 4457-69.
18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. The Anticancer Potential of Ivermectin: Mechanisms of action and therapeutic implications. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Pokroky v diverzifikaci antiparazitárních léčiv pro léčbu rakoviny. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J, et al. Repositioning antiparasitic drugs in cancer treatment. Front Oncol. 2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Výsledky léčby rakoviny ivermektinem: Zkušenosti z ekvádorského města Loja. Ošetřovatelské zprávy (Pavia, Itálie), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024). Cílení na mitochondriální buněčné spojení v léčbě rakoviny: Hybridní ortomolekulární protokol. J Orthomol Med, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., ... & Wang, J. (2021). Ivermektin má nové využití při inhibici růstu buněk kolorektálního karcinomu. Frontiers in Pharmacology, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Breast Cancer. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [citováno 2025 Feb . Dostupné z: : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Rakovina prsu - epidemiologie, rizikové faktory, klasifikace, prognostické markery a současné strategie léčby - aktualizovaný přehled. Cancers. 2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN, editor. Breast Cancer [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [citováno 2025 Feb . Dostupné z: : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019). Ivermektin indukuje buněčnou smrt zprostředkovanou autofagií prostřednictvím signální dráhy AKT/mTOR v gliomových buňkách. Zprávy o biologických vědách, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P., & Rao, V. N. (2013). Triple Negative Breast Cancer - An Overview (Trojitě negativní karcinom prsu - přehled). Dědičná genetika: současný výzkum, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Blokování domény PAH2 Sin3A inhibuje tumorigenezi a propůjčuje citlivost na retinoidy u trojitě negativního karcinomu prsu. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T., & Maruta, H. (2009). Ivermektin inaktivuje kinázu PAK1 a blokuje růst lidských nádorových linií karcinomu vaječníků a NF2 závislý na PAK1. Objevování léků a terapie, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Karcinom žaludku: epidemiologie, prevence, klasifikace a léčba. Léčba a výzkum rakoviny, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Protinádorový účinek antiparazitika ivermektinu prostřednictvím inhibice exprese proteinu 1 souvisejícího s Yes u karcinomu žaludku. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., ... & Mimori, K. (2017). Protinádorový účinek antiparazitika ivermektinu prostřednictvím inhibice exprese Yes-related proteinu 1 u karcinomu žaludku. Oncotarget, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X., & Wang, Y. (2014). Dráha závislá na kaspáze se podílí na signalizaci Wnt/β-kateninu podporující apoptózu u makrofágů RAW264.7 infikovaných Bacillus Calmette-Guerin. International Journal of Molecular Sciences, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., & Gastrointestinal Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-Based Care (2006). Úloha oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou v první a druhé linii léčby pokročilého kolorektálního karcinomu. Current oncology (Toronto, Ont.), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020). Rakovina žlučových cest: Současné strategie léčby. Rakovina, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Hepatocelulární karcinom. [Aktualizováno 12. června 2023]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na: https:
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023). Annals of Surgical Oncology Practice Guidelines Series: Management of primary liver and biliary tract tumours (Série praktických pokynů pro chirurgickou onkologii: léčba primárních nádorů jater a žlučových cest). Annals of surgical oncology, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. Renální karcinom. [Aktualizováno 4. října 2024]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). Pokroky v léčbě karcinomu ledviny. CMAJ: časopis Kanadské lékařské asociace = journal de l'Association medicale canadienne, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Karcinom prostaty. [Aktualizováno 4. října 2024]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na: https:
42. Rosario E, Rosario DJ. Lokalizovaný karcinom prostaty. [Aktualizováno 2022, 26. září]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz a Altaba, A. (2014). Lék proti říční slepotě Ivermektin a příbuzné makrocyklické laktony inhibují odpověď dráhy WNT-TCF u lidských nádorových onemocnění. EMBO molekulární medicína, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. Leukaemia. [Aktualizováno 2023 leden 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na: https:
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022). Ivermektinem indukovaná apoptotická buněčná smrt u lidských buněk SH-SY5Y zahrnuje aktivaci oxidačního stresu a mitochondriální dráhy a autofagie zprostředkované Akt/mTOR dráhou. Antioxidanty (Basilej, Švýcarsko), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ, et al. Cervical cancer. [Aktualizováno 2023 11 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na: https:
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). Rakovina děložního čípku: Epidemiologie, rizikové faktory a screening. Čínský časopis pro výzkum rakoviny = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .
48. Li, N., & Zhan, X. (2020). Antiparazitární léčivo ivermektin může inhibovat rakovinu vaječníků regulací osy lncRNA-EIF4A3-mRNA. Časopis EPMA, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). Rakovina vaječníků. Přírodní recenze. Primery nemocí, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. 1998 Sep 4 [aktualizováno 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. dostupné na: https:
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Gliomy. [Aktualizováno 2024. srpna 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na: https:
52. Davis M. E. (2016). Glioblastom: Přehled onemocnění a léčby. Klinický časopis onkologického ošetřovatelství, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). Dráha Akt/mTOR v nádorových kmenových/progenitorových buňkách je potenciálním terapeutickým cílem pro gliomy a nezralé neuroblastomy. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V. (2024). Nukleolární lokalizace RNA helikázy DDX21 předpovídá výsledky přežití u gynekologických karcinomů. Komunikace v oblasti výzkumu rakoviny, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Karcinom plic. [Aktualizováno 8. května 2023]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na: https:
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024). Ivermektin indukuje neprotektivní autofagii prostřednictvím downregulace PAK1 a apoptózy v buňkách plicního adenokarcinomu. Chemoterapie a farmakologie rakoviny, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. Puckett Y, Garfield K. Karcinom slinivky břišní. [Aktualizováno 10. září 2024]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na: https:
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J., & Park, J. S. (2022). Kombinovaná léčba ivermektinem a gemcitabinem indukuje apoptózu buněk karcinomu pankreatu. přes mitochondriální dysfunkce. Hranice farmakologie, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Karcinom močového měchýře. [Aktualizováno 2024. 8. 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Dostupné na: https:
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). Cílení na dráhu PI3K/AKT/mTOR u karcinomu močového měchýře. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). Dlaždicobuněčný karcinom hlavy a krku. Přírodní recenze. Primery nemocí, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H., & Bao, D. (2021). Ivermektin indukuje apoptózu dlaždicobuněčného karcinomu jícnu prostřednictvím mitochondriální dráhy. BMC cancer, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). Nanolipozomový gelový systém pro lokální podávání ivermektinu: Výroba, charakterizace, studie in vivo a in vitro. Inteligentní lékárna.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). Cancer stem cells (Rakovinné kmenové buňky): Od poznatků o základech k nejnovějším pokrokům a terapeutickým cílům. Mezinárodní kmenové buňky, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012). Překonání vícenásobné lékové rezistence u rakoviny založené na efluxu léčiv pomocí nanotechnologií. Čínský časopis o rakovině, 31(2), 100-109. .
65. Bagley S. J. (2023). Studie fáze II v éře imunoterapie multiformního glioblastomu: Nové mechanismy účinku, známé výzvy v návrhu studie a hodnocení odpovědi nádoru. Neuroonkologie, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021). Ivermektin má nové využití při inhibici růstu buněk kolorektálního karcinomu. Hranice farmakologie, 12, 717529. https://doi.