الإيفرمكتين - الإمكانات المضادة للسرطان لدواء مضاد للطفيليات

وصف للتأثيرات المحتملة لمادة الإيفرمكتين بناءً على الأدبيات. (هذا ليس وصفاً للمنتج، يوجد تنويه في أسفل الصفحة)

 

جدول المحتويات

1. الإيفرمكتين: اكتشاف الإمكانات المضادة للسرطان لعقار مضاد للطفيليات. 1
2. مقدمة. 3
3. الإيفرمكتين - ولادة قوة في مجال الطب. 3
4. آلية العمل: كيف يعمل الإيفرمكتين؟. 4
5. آليات عمل الإيفرمكتين المضاد للأورام. 5
6. تحريض موت الخلايا المبرمج وتوقف دورة الخلية. 5
7. تثبيط مسارات إشارات السرطان الرئيسية.. 6
8. تعديل البيئة الميكروية للورم. 6
9. إجهاد الشبكة الإندوبلازمية وموت الخلايا المبرمج. 7
10. الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا السرطانية. 7
11. تعديل الالتهام الذاتي 7
12. البروتوكولات الممكنة لعلاج السرطان بالإيفرمكتين. 8
13. الأدلة ما قبل السريرية والسريرية. 8
14. سرطان الثدي: 8
15. سرطان الثدي الثلاثي السلبية (TNBC) 9
16. تنظيم البيئة الميكروية للورم. 10
17. سرطان المعدة. 10
18. أورام الكبد والقنوات الصفراوية. 11
19. سرطان الخلايا الكلوية (RCC) 11
20. سرطان البروستاتا. 12
21. سرطان الدم (اللوكيميا). 13
22. سرطان عنق الرحم. 14
23. سرطان المبيض. 14
24. الورم الدبقي الدماغي. 15
25. سرطان الرئة. 16
26. سرطان البنكرياس: 17
27. سرطان المثانة: 17
28. سرطان الرأس والرقبة: 17
29. سرطان المريء: 18
30. توصيل الدواء وتركيبته. 18
31. توصيل الدواء القائم على الجسيمات النانوية. 18
32. الإيفرمكتين الشحمي الإيفرمكتين. 19
33. الاتصال بحاملات الأدوية.. 19
34. الخلايا الجذعية السرطانية والمناعة. 19
35. دور الإيفرمكتين ضد الخلايا الجذعية السرطانية (CSCs) 19
36. عكس مقاومة العقاقير المتعددة (MDR): 20
37. الإيفرمكتين والجهاز المناعي. 20
38. التآزر مع العلاجات المناعية: 20
39. التأثيرات على البلاعم المرتبطة بالأورام (TAM) 20
40. تحليل مقارن. 21
41. الإيفرمكتين مقابل الأدوية الأخرى المعاد تركيبها. 21
42. الآثار الجانبية وملامح السمية 21
43. معوقات البحث السريري والتحديات البحثية المستقبلية. 22
44. المؤشرات الحيوية المحتملة لحساسية الإيفرمكتين. 22
45. الدراسات ما قبل السريرية (الحيوانية) مقابل الدراسات السريرية (البشرية) 22
46. العلاجات المركبة: الإيفرمكتين مع علاجات السرطان التقليدية. 23
47. زيادة فعالية العلاج الكيميائي: 23
48. تحسين نتائج العلاج المناعي: 23
49. التغلب على مقاومة العقاقير المتعددة: 24
50. انخفاض في جذع الورم: 24
51. التجارب السريرية والآفاق المستقبلية. 24
52. دراسة المرحلة الثانية في الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال: 25
53. أبحاث سرطان الثدي: 25
54. أبحاث سرطان القولون والمستقيم: 25
55. دراسات محتملة أخرى: 25
56. الاستنتاجات: الطريق إلى الأمام للإيفرمكتين في علم الأورام 26
57. مرجع: 26

 

مقدمة

الإيفرمكتين، منذ اكتشافه وتطويره في سبعينيات القرن الماضي من خلال أبحاث عالمين - عالم الأحياء الدقيقة ساتوشي أومورا من اليابان وعالم الطفيليات الأيرلندي ويليام سي. كامبل، فقد تطور بشكل رائع بمرور الوقت. (1) إنه دواء "معجزة" بالمعنى الحقيقي للكلمة، شريطة أن يكون لديه القدرة على مكافحة العديد من الأمراض والالتهابات وحتى الحالات المميتة مثل السرطان. ومع استمرار البحث في مختلف الآليات المحتملة لعمل الإيفرمكتين، تستمر الاكتشافات في الظهور، كما يتم إدخال استخدامات جديدة للإيفرمكتين في الممارسة السريرية. (2) وباختصار، حقق الإيفرمكتين منذ تطويره كدواء فعال مضاد للطفيليات لعلاج الطفيليات، تحولاً في حياة الملايين من خلال أنشطته في القضاء على الأمراض الطفيلية، خاصة في المناطق النامية من العالم. تُظهر الأبحاث المعاصرة أن الإيفرمكتين لديه القدرة على العمل كدواء ضد العديد من الأمراض الالتهابية والعدوى الفيروسية، مما دفع العلماء إلى استكشاف إمكاناته في العديد من التطبيقات الطبية. (3)

الإيفرمكتين - ولادة قوة في مجال الطب

اعترفت الصناعة الطبية لأول مرة بالإيفرمكتين كدواء مضاد للطفيليات بفضل شركة ميرك شارب ودوم (MSD) في عام 1981 بعد اكتشاف المادة في بكتيريا التربة Streptomyces avermitilis. (4) بعد هذا الاكتشاف، بدأ العلماء والباحثون في إجراء اختبارات على البشر، وملاحظة مدى نجاح الإيفرمكتين في علاج العدوى الطفيلية في الحيوانات، نظرًا لفعاليته في القضاء على عملية العدوى من المضيف المصاب. (5) في أواخر ثمانينيات القرن الماضي، أوصت السلطات الصحية باستخدام الإيفرمكتين لعلاج داء كلابية الذنب (العمى النهري) الذي أصاب العديد من الأشخاص في أفريقيا وأمريكا الجنوبية. (6) وهكذا، فإن ما بدأ فقط كعقار مضاد للطفيليات أصبح الآن علاجًا واسع الاستخدام للعديد من الأمراض والالتهابات، وأكثرها شيوعًا:

• داء الخيطيات القوية - عدوى طفيلية معوية
• الجرب - يظهر على شكل إصابة بالعث الذي ينتشر بسرعة بين الناس.
• داء الخيطيات اللمفاوية - مرض طفيلي ينقله البعوض
• قمل الرأس - كبديل للعلاجات التقليدية

لقد أصبح الإيفرمكتين أداة عالمية للصحة العامة من خلال برامج إعطاء الدواء على نطاق واسع والتي قللت من تأثير الأمراض الطفيلية في جميع أنحاء العالم. وهذا بالفعل إنجاز كبير جدًا لهذا الدواء. (7) منذ اكتشافه، اكتسب الإيفرمكتين شهرة واسعة النطاق خلال جائحة كوفيد-19، مع الحفاظ على دوره الأصلي كدواء مهم مضاد للطفيليات منقذ للحياة. (8) ساعد البحث المشترك للدكتور ساتوشي أومورا والدكتور ويليام سي. كامبل في اكتشاف الإيفرمكتين كعلاج للطفيليات البشرية والحيوانية، وهو ما أدى لاحقًا إلى منحهما جائزة نوبل في عام 2015. (9)

آلية العمل: كيف يعمل الإيفرمكتين؟

يعمل الإيفرمكتين بشكل أساسي على الجهاز العصبي للطفيلي الذي أصاب الحيوان أو الإنسان المضيف. وبمجرد دخوله إلى الجسم، يرتبط الإيفرمكتين بالجهاز العصبي للطفيلي للقضاء عليه. (10) ويلتصق الدواء بقنوات الكلوريد المسدودة بالغلوتامات، مما يؤدي إلى حركة أيونات الكلوريد، الأمر الذي يسبب شلل الطفيلي وموته في نهاية المطاف. (11) ونظراً لعدم وجود نفس القنوات في الخلايا البشرية، يعتبر الإيفرمكتين آمناً للمرضى عند تناوله كما وصفه الطبيب. ومع ذلك، فإن التعرض لفترات طويلة لجرعات عالية من الإيفرمكتين قد يؤثر سلباً على مستقبلات الجهاز العصبي بطريقة قد تؤدي إلى تأثيرات سمية عصبية لدى الفرد المصاب. (12) وبالمثل، في عالم الطب البيطري، تتطلب بعض سلالات الكلاب، مثل الرعاة الأستراليين والكولي، اهتمامًا خاصًا عند وصف الإيفرمكتين. والسبب في ذلك هو عدم وجود بروتين P-glycoprotein الواقي في هذه السلالات من الكلاب تحديدًا. (13) إن نقص هذا البروتين يجعل هذه الكلاب عرضة للإصابة بالسمية العصبية للإيفرمكتين، مما قد يؤدي إلى عواقب ضارة مثل الترنح والرعشة وحتى الغيبوبة. (14) ولذلك، يجب توخي الحذر قبل وصف الإيفرمكتين للإنسان والحيوان الذي يعاني من حالات خاصة أو نقص في الفيتامينات بالإضافة إلى تلك المذكورة أعلاه. إن اختلاف التركيب البيولوجي والمستقبلات البيولوجية بين الكائنات الحية يعني أن الإيفرمكتين يؤثر عليها بطرق مختلفة. يعمل الدواء على قنوات الكلوريد ذات بوابات الغلوتامات في الديدان والقمل، حيث تدعم هذه القنوات النشاط العصبي والعضلي على حد سواء. (13) تزداد نفاذية الكلوريد عندما يرتبط الدواء بقنوات الكلوريد ذات بوابات الغلوتامات ويسبب الشلل الذي يؤدي إلى موت الطفيلي. إن غياب قنوات الكلوريد هذه في البيولوجيا البشرية يجعل الدواء آمنًا خلال سيناريوهات الاستخدام المسموح بها. يؤدي انخفاض نشاط بروتين P-glycoprotein P-glycoprotein، الذي ينظم عملية إزالة الدواء في الكلاب، إلى تسممها العصبي كلما واجهت الإيفرمكتين. ويختلف تأثير الدواء على الأنواع المختلفة لأنه يستهدف الطفيليات، ولكنه يسبب خطراً محدوداً على البشر وتأثيرات محدودة على بعض الكلاب ذات القابلية الوراثية. (14)

آليات عمل الإيفرمكتين المضاد للأورام

نناقش أدناه بعض الفرضيات والنظريات المقبولة بشكل شائع فيما يتعلق بالتأثيرات المضادة للسرطان للإيفرمكتين:

تحريض موت الخلايا المبرمج وتوقف دورة الخلية

تظهر الدراسات العلمية أن الإيفرمكتين ينشط موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج) في أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية. (15) وجدت دراسة أجرتها مجلة أبحاث مضادات السرطان أن الإيفرمكتين ينشط آليات موت الخلايا المبرمج في أنسجة القولون والثدي السرطانية من خلال التسلسل التالي (16):

• تصبح مستويات التعبير عن البروتينات المؤيدة لموت الخلايا المبرمج مثل Bax أعلى مع العلاج بالإيفرمكتين.
• انخفاض البروتينات المضادة للاستماتة مثل Bcl-2
• تعمل هذه الإنزيمات على تنشيط إنزيمات كاسباس، مما يؤدي إلى تدمير الخلايا.
• تتوقف الخلايا السرطانية عن الانقسام بعد إعطاء الإيفرمكتين، حيث يوقف الدواء تقدم دورة الخلية في مرحلتي G1 و G2/M ويمنع نمو الورم.

وباختصار، تؤثر بعض العلاجات الطبية، إلى جانب التدخلات الطبية، تأثيرًا كبيرًا على العمليات الخلوية التي تتسبب في تغيير وظيفة الخلايا. ويحدث موت الخلايا عن طريق موت الخلايا المبرمج لأن تعبير Bax يزداد، بينما ينخفض Bcl-2 ويصبح الكاسباس نشطاً. (16) من خلال الأحداث الجزيئية، تتعرض الخلية لعملية تفكيك محكومة تزيل الخلايا التالفة أو غير المرغوب فيها من الجسم. يمكن إيقاف دورة الخلية في المرحلة G1 أو في المرحلة G2/M بسبب توقف دورة الخلية. ويتوقف تقدم دورة الخلية عندما يتم توقيف الخلية في هذه المرحلة أثناء إصلاح الحمض النووي أو عندما يتم إيقاف تكاثر الخلايا التي يحتمل أن تكون خطرة. وتعتمد السلامة الخلوية إلى جانب تجنب النمو غير الطبيعي للخلايا على الإجراءات المنسقة لموت الخلايا المبرمج وتوقف دورة الخلية كآليتين حاسمتين. (15)

تثبيط مسارات إشارات السرطان الرئيسية

يُنظر إلى العديد من مسارات الإشارات على أنها محركات لتطور السرطان وتطوره اللاحق. (17) تشير الدراسات إلى أن الإيفرمكتين يوقف بشكل فعال مسارات إشارات السرطان، مما يؤدي إلى تقليل نمو الورم وتوسعه وتقليل خطر الإصابة بالنقائل. (17) تعمل شبكات نقل الإشارات كعناصر أساسية في تطور السرطان، حيث تتحكم كل شبكة في العمليات الخلوية الأساسية. ويحدث نمو الورم وغزوه من خلال مسار WNT/β-catenin، حيث يؤدي تنشيط β-catenin إلى التعبير عن الجينات التي تدفع تكاثر الخلايا السرطانية وانتشارها. يتم تثبيط عملية تنشيط بيتا-كاتينين عن طريق العلاج بالإيفرمكتين، مما يحد من نمو الخلايا السرطانية وانتشارها. يعتمد البقاء على قيد الحياة ومقاومة الموت المبرمج للخلايا وتعزيز نمو الخلايا السرطانية على مسار إشارات PI3K/Akt/mTOR. (17) يعمل عقار إيفرمكتين على تعطيل آليات البقاء هذه للخلايا السرطانية ويحث في الوقت نفسه على موت الخلايا من خلال موت الخلايا المبرمج. ينظم مسار إشارات NF-κBBalling مسار إشارات NF-κBalling الالتهاب إلى جانب الورم الخبيث، حيث أن هذه العمليات حاسمة لانتشار السرطان وتطوره. (17) من خلال الحد من الالتهابات، يُظهر الإيفرمكتين القدرة على منع انتشار الخلايا السرطانية، وبالتالي وقف انتشار السرطان. يُظهر الإيفرمكتين إمكانات علاجية في علاج السرطان من خلال التأثير على مسارات الإشارات الخلوية الرئيسية، مما يسمح بموت الخلايا السرطانية بشكل أكثر فعالية.

تعديل البيئة الميكروية للورم

تلعب البيئة الدقيقة للورم (TME) دورًا مهمًا في مقاومة السرطان للعلاجات. وقد أظهرت الدراسات أن الإيفرمكتين لديه القدرة على تغيير بيئة الورم، وبالتالي تحسين استجابتها لعلاج السرطان. (18) وفقًا للبحث، لوحظت النتائج التالية:

• تصبح الاستجابة المناعية أكثر فاعلية ضد السرطان لأن الإيفرمكتين يقضي على الخلايا التي تثبط وظيفة المناعة. (19)
• يتمثل أحد الجوانب المثيرة للاهتمام في الإيفرمكتين في أنه يساعد على تغيير الأورام من حالة مناعية منخفضة (باردة) إلى حالة مناعية عالية (ساخنة)، مما ينشط ويعزز تأثير عمليات العلاج المناعي. (20)

إجهاد الشبكة الإندوبلازمية و موت الخلايا المبرمج

وقد أظهرت الدراسات المختبرية أن الإيفرمكتين يحفز إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) في الخلايا السرطانية، مما يؤدي إلى استجابة بروتينية غير مكتملة (UPR). ويؤدي الإجهاد البيولوجي المفروض على الشبكة الإندوبلازمية إلى إعاقة التعامل مع البروتين وتنشيط آليات انتحار الخلايا، مما يؤدي إلى عواقب مميتة للخلايا السرطانية. تشير الدراسات إلى أن الإيفرمكتين يعزز العمليات من خلال علامتي إجهاد الشبكة الإندوبلازمية الإندوبلازمية CHOP و ATF4 للحث على موت الخلايا السرطانية. ويجعل مسار الاستجابة لإجهاد ER من الإيفرمكتين نهجًا علاجيًا واعدًا ضد السرطانات التي طورت مقاومة للأدوية.

الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا السرطانية

تلعب الميتوكوندريا دوراً رئيسياً في عملية الأيض وبقاء الخلايا السرطانية على قيد الحياة. ويؤدي الإيفرمكتين إلى تعطيل وظيفة الميتوكوندريا عن طريق تثبيط الفسفرة التأكسدية وتعزيز تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). ويؤدي ذلك إلى إزالة استقطاب غشاء الميتوكوندريا، وإطلاق السيتوكروم ج وتنشيط الكاسباس، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن الإيفرمكتين يقلل من تنظيم بروتينات اندماج الميتوكوندريا، مما يضعف الاستجابات التكيفية للخلايا السرطانية للإجهاد الأيضي. تسلط هذه النتائج الضوء على إمكاناته كمعطل للأيض في علم الأورام.

تعديل الالتهام الذاتي

الالتهام الذاتي هو عملية خلوية تستخدمها الخلايا السرطانية للبقاء على قيد الحياة في ظل الظروف المجهدة، بما في ذلك العلاج الكيميائي والحرمان من المغذيات. وقد وُجد أن الإيفرمكتين يعمل على تعديل الالتهام الذاتي عن طريق تثبيط تكوين الالتهام الذاتي وتعزيز موت الخلايا ذاتية الالتهام. في الدراسات ما قبل السريرية، قلل الإيفرمكتين من تنظيم البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي مثل بيكلين-1 و LC3-II، مما أدى إلى توعية الخلايا السرطانية بالعلاج الكيميائي. هذا الإجراء المزدوج المتمثل في تثبيط الالتهام الذاتي للبقاء على قيد الحياة مع تعزيز الالتهام الذاتي السام للخلايا يجعل الإيفرمكتين مرشحًا واعدًا للعلاجات المركبة في علاج السرطان. تضيف هذه الأقسام الموسعة مزيدًا من العمق إلى المحتوى الحالي، بما في ذلك أنواع إضافية من السرطان، واستراتيجيات توصيل الدواء، والرؤى الآلية في إمكانات الإيفرمكتين المضادة للسرطان.

البروتوكولات الممكنة لعلاج السرطان بالإيفرمكتين

على الرغم من أن الإيفرمكتين ليس له بروتوكولات علاجية معترف بها رسميًا لعلاج السرطان، إلا أن العديد من ممارسي الطب البديل قد بحثوا في قيمته العلاجية المحتملة.

• يعتقد العديد من الأطباء، إلى جانب خبراء الأبحاث، أن إعطاء 12 ملغم من الإيفرمكتين مرتين في اليوم يظهر فائدة محتملة في علاج السرطان. هذه التقارير القصصية عن استخدام الإيفرمكتين لم تثبت فائدته في التجارب السريرية الكبيرة. (21)
• وقد استخدم العديد من الأطباء في بولندا الإيفرمكتين مع Fenbendazol وTetrahydrocannabinol (رباعي هيدروكانابينول) في العلاج المركب لبعض أنواع السرطان، وذلك وفقًا للملاحظات السردية. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقق من فعالية الإيفرمكتين وخصائصه العلاجية. (22) (23)
• تشير بعض الفرضيات إلى أن الإيفرمكتين لديه القدرة على تحسين فعالية العلاج الكيميائي التقليدي أو العلاج المناعي عند استخدامه كجزء من العلاج المركب. من أجل تطوير بروتوكولات رسمية لاستخدام الإيفرمكتين في علاج السرطان، يجب إجراء المزيد من الأبحاث إلى جانب التجارب السريرية. (16)

 

الأدلة ما قبل السريرية والسريرية

أظهرت العديد من التجارب المختبرية وعلى الحيوانات أن للإيفرمكتين خصائص مضادة للسرطان. (16) نظرًا لأن سردها جميعًا قد يكون خارج نطاق هذا المقال، فمن الأفضل استعراض دور الإيفرمكتين المضاد للسرطان في بعض أنواع السرطانات الأكثر شيوعًا في العالم.

سرطان الثدي:

سرطان الثدي هو أحد أكثر أنواع السرطان شيوعاً في جميع أنحاء العالم. وهو يتطور من خلايا الثدي الظهارية المتحورة التي تنشأ من عدة مواد مسرطنة. (24) سرطان الثدي هو أحد أكثر الأورام الخبيثة شيوعًا بين النساء في جميع أنحاء العالم، وتشير الإحصاءات إلى أن تشخيصًا جديدًا يتم كل ثماني عشرة ثانية. (24) يعتمد تطور سرطان الثدي على القابلية الوراثية والمشاكل الهرمونية وعادات نمط الحياة والتعرض للسموم في البيئة. وتواجه العلاجات التقليدية بما في ذلك الجراحة مع العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاجات الموجهة مقاومة للأدوية، ويواجه المرضى انتكاسات. (25) يُحدِث الإيفرمكتين تأثيرات محددة تتحكم بشكل مفيد في نمو الخلايا وتكاثرها في سلالات خلوية مختلفة. وقد أظهرت التجارب المختبرية أن الإيفرمكتين يقلل من تكاثر الخلايا في خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية MCF-7 وMDA-MB-231 وMCF-10. من خلال تثبيط مسار Akt/mTOR، يمنع الإيفرمكتين آلية خلوية أساسية ضرورية لنمو الخلايا وبقائها على قيد الحياة. ومن خلال الالتهام الذاتي، يشجع الإيفرمكتين على تكسير المواد الخلوية ويؤدي إلى تدمير الورم. ومن خلال آلية عمله، يثبط الإيفرمكتين على وجه التحديد نشاط بروتين PAK1 الذي يدعم تأثيره المضاد للورم على تكاثر الخلايا. (26) يُظهر الإيفرمكتين نشاطًا مضادًا للتكاثر ولا يحفز التنشيط المبرمج في خلايا CMT7364 وخلايا CIPp للكلاب. من خلال قدرته على منع تطور دورة الخلية، فإنه يمنع في المراحل الحرجة ويمنع في الوقت نفسه مسار إشارات Wnt، الذي يساهم في نمو الورم وانتشاره. من خلال هذه الآليات، يُظهر الإيفرمكتين إمكاناته كعامل علاجي متعدد الاستخدامات في كل من نماذج الأورام البشرية والحيوانية.

سرطان الثدي الثلاثي السلبية (TNBC)

يُظهر سرطان الخلايا السرطانية عبر البنكرياس عبر الخلايا السرطانية عبر البنكرياس شراسة شديدة لأن المرض يفتقر إلى مستقبلات الإستروجين التي يمكن اكتشافها مع غياب مستقبلات البروجسترون وبروتين HER2. (27) يُظهر الإيفرمكتين نتائج واعدة في علاج هذا النوع من السرطان:

• وهو يحاكي وظيفة SID عن طريق حجب الاتصال بين SID واللولب ألفا 2.
• تعمل هذه الآلية على التلاعب بجين E-cadherin E-cadherin لإعادة تنشيط حساسية التاموكسيفين في حالات سرطان الثدي الثلاثي السلبية.
• وهو يعمل من خلال السيطرة على نوع من الخلايا الجذعية لسرطان الثدي المقاوم للأدوية والذي يحفز نمو الورم وتكرار المرض. (28)

 

تنظيم البيئة الميكروية للورم

يؤثر الإيفرمكتين على البيئة الدقيقة للورم لدى مرضى سرطان الثدي بالطرق التالية:

• تساعد مستويات الأدينوسين الثلاثي الفوسفات المرتفعة على زيادة إفراز HMGB1 من خلال قنوات P2 × 4 × 4/P2 × 7/Pannexin-1. (29)
• تعمل هذه المادة على تنشيط عمليات الموت المناعي بوساطة الجهاز المناعي، إلى جانب التفاعلات الالتهابية.
• يتم تعديل النمط الظاهري للأورام الروماتيزمية التائية عن طريق العلاج، مما يؤدي إلى تغيير نمطها الظاهري من النمط M2 إلى النمط الفرعي المضاد للورم M1.

سرطان المعدة

سرطان المعدة هو ثالث أكثر أنواع السرطانات فتكاً في العالم، ويتسبب في حدوث وفيات بسبب وجوده ومضاعفاته اللاحقة. (30) يُظهر الإيفرمكتين نشاطًا مثبطًا للخلايا السرطانية في خلايا المعدة في كل من الدراسات المختبرية وفي الكائنات الحية لبروتين YAP1، وذلك من خلال استهدافه، وبالتالي تعزيز الاستجابة العلاجية لخلايا MKN1 وخلايا SH-10-TC التي تعبر عن YAP1. (31) (32) وبالتالي يمنع الدواء تكوّن الأوعية الدموية ويمنع عمل السيتوكينات المهمة المعززة للسرطان. تُظهر الدراسات أن الإيفرمكتين يُظهر كلاً من تثبيط تكاثر الخلايا وزيادة موت الخلايا المبرمج في خلايا CC14 و CC36 و DLD1 و Ls174T. يتم إعاقة مسار إشارات Wnt بواسطة الإيفرمكتين الذي يعمل عادةً على تعزيز نمو الورم وبقائه. يتم تعطيل دورة تكاثر الخلايا السرطانية عن طريق العلاج بالإيفرمكتين، مما يعزز موت الخلايا السرطانية. (16) يؤدي إعطاء الإيفرمكتين للخلايا إلى زيادة مستويات التعبير عن كاسباز 3، الذي يشارك في موت الخلايا المبرمج. تعمل الآليتان المتمثلتان في تثبيط مسار Wnt مع زيادة تعبيرات كاسباز 3 كنهج مزدوج ينهي توسع الورم وينشط الموت المبرمج للخلايا السرطانية، مما يجعل الإيفرمكتين مرشحًا قويًا لمنع بقاء الخلايا السرطانية على قيد الحياة. (33)

• يستهدف الإيفرمكتين الخلايا الجذعية السرطانية (CSCs) لتقليل خطر تكرار الإصابة بالورم وفشل العلاج.
• تعتمد آلية منع حدوث النقيلة على إيقاف الانتقال الظهاري-المتوسط اللُّحْمِيّ (EMT).
• يساعد الإيفرمكتين على زيادة فعالية 5 - إف يو مع أوكساليبلاتين، مما يساعد على تحقيق نتائج أفضل عند استخدامه كعلاج قياسي. (34)

أورام الكبد والقنوات الصفراوية

تُعتبر القناة الصفراوية مع الكبد نسيجاً خبيثاً يهاجم هذه الأعضاء بما في ذلك القنوات الصفراوية والمرارة. (35) يصبح من الصعب اكتشاف هذه السرطانات في المراحل المبكرة لأنها لا تنتج أي إشارات يمكن اكتشافها حتى تصل إلى مراحل متأخرة من التطور. أكثر أنواع سرطان الكبد الأولي شيوعًا هو سرطان الخلايا الكبدية (HCC)، والذي يتطور بشكل رئيسي لدى الأشخاص المصابين بأمراض الكبد المزمنة والتهابات الكبد وتليف الكبد. (36) لا يزال تشخيص سرطان القنوات الصفراوية إلى جانب سرطان المرارة مميتاً للغاية حيث تظهر الأعراض على المرضى في وقت متأخر جداً وتكون خيارات العلاج محدودة. تساهم العديد من العوامل في تطور سرطان الكبد، بما في ذلك السمنة واستهلاك الكحول والميول الوراثية. وتتطلب العلاجات الجديدة الاهتمام، كما أن الفحص المبكر للكشف عن المرض أصبح ضرورياً لأن تحسين العلاج لم يؤدِ إلى تحسين نتائج بقاء المرضى على قيد الحياة. (37)

• يتم إيقاف تطور سرطان الخلايا الكبدية في الفئران من نوع Mob1b-/- الفئران حيث يتم إيقاف نشاط YAP1 بواسطة هذا الدواء.
• تشير الدراسات إلى أن الإيفرمكتين يمنع تكاثر خلايا KKU214 ويوقف دورة الخلية في الطور S، بينما يحفز موت الخلايا المقاومة للجيمسيتابين.
• يساعد الحد من تفاقم الورم من خلال التليف على الحماية من الآثار السلبية لتليف الكبد على تكوين الورم.

سرطان الخلايا الكلوية (RCC)

تؤدي الأنابيب الكلوية إلى الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية الذي يبقى أكثر أشكال سرطان الكلى شيوعاً. يتطور المرض دون ظهور أعراض ملحوظة قبل أن تظهر أعراض مثل نزيف البول وألم في الجانب مع فقدان الوزن غير المتوقع. (38) تتمثل عوامل خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية في التدخين والسمنة، بالإضافة إلى ارتفاع ضغط الدم والتاريخ العائلي مع الوراثة. نظراً لأن سرطان الخلايا الكلوية الموضعي يُظهر مقاومة للعلاج الكيميائي التقليدي، فإن الجراحة هي الخيار العلاجي الرئيسي لسرطان الخلايا الكلوية الموضعي. تصبح العلاجات الاستهدافية إلى جانب خيارات العلاج المناعي ضرورية عند وجود مراحل متقدمة من المرض. (39) يتمتع الأشخاص الذين يتم تشخيص إصابتهم بسرطان عنق الرحم في الوقت المناسب بنتائج أفضل للبقاء على قيد الحياة، حيث أن سرطان عنق الرحم في مراحله المتأخرة يُظهر عوامل تشخيصية أسوأ. لا يزال سرطان الخلايا الكلوية العدواني مقاومًا للعلاجات القياسية. ومع ذلك، حتى في هذه الحالة، يتسبب الإيفرمكتين في تثبيط محدد لخطوط خلايا سرطان الخلايا الكلوية السرطانية السرطانية العدوانية مما يسمح لخلايا الكلى الطبيعية بالبقاء سليمة:

• تحفيز الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا.
• انخفاض في إنتاج ATP.
• زيادة التعبير عن HEL (علامة إجهاد الميتوكوندريا).
• يؤدي الجمع بين مثبطات التيروزين كيناز مع العلاج بالإيفرمكتين إلى تحسين فعالية العلاج.

سرطان البروستاتا

يتطور الشكل الأكثر شيوعًا للسرطان لدى الرجال تدريجيًا داخل غدة البروستاتا، ويبقى بدون أعراض حتى المراحل المتأخرة من المرض. (40) تتطور معظم حالات سرطان البروستاتا دون ظهور أعراض ملحوظة لفترة طويلة قبل ظهور أعراض المرحلة المتأخرة، مثل صعوبة التبول ووجود دم في البول وعدم الراحة في الحوض. (41) يعد التقدم في العمر والاستعداد الوراثي ومستويات الهرمونات غير المناسبة من عوامل الخطر الرئيسية لهذه الحالة. يحدث سرطان البروستاتا على طيف من الشراسة، حيث يكشف العديد من المرضى عن أورام بطيئة النمو بحيث تثبت المراقبة النشطة أنها أنسب مسار عمل. ويعتمد العلاج الدقيق على مرحلة الورم، على الرغم من أن التدخلات الجراحية مع العلاج الإشعاعي الهرموني والمرضى في مرحلة متقدمة قد يحتاجون إلى العلاج الكيميائي. يزيد أولئك الذين يخضعون لاختبار المستضد البروستاتا النوعي وفحص المستقيم الرقمي قبل ظهور الأعراض من فرصهم في العلاج المبكر لسرطان البروستاتا. ينخفض التعبير عن متغير AR-V7 المسؤول عن مقاومة سرطان البروستاتا CRPC للأدوية نتيجة لهذا العلاج. تُظهر الدراسات أن الإيفرمكتين يُظهر تثبيطًا لتكاثر الخلايا وزيادة موت الخلايا المبرمج في خلايا CC14 و CC36 و DLD1 و Ls174T. (42) يتم حظر مسار إشارات Wnt بواسطة الإيفرمكتين الذي يعمل عادةً على تعزيز نمو الورم وبقائه. تتعطل دورة تكاثر الخلايا السرطانية عن طريق العلاج بالإيفرمكتين، مما يعزز موت الخلايا السرطانية. يؤدي إعطاء الإيفرمكتين للخلايا إلى زيادة مستويات التعبير عن كاسباز 3، الذي يشارك في موت الخلايا المبرمج. تعمل الآليتان المتمثلتان في تثبيط مسار Wnt مع زيادة التعبير عن كاسباز-3 كنهج مزدوج ينهي توسع الورم وينشط موت الخلايا المبرمج، مما يجعل الإيفرمكتين مرشحًا قويًا لمنع بقاء الخلايا السرطانية على قيد الحياة.

سرطان الدم (اللوكيميا)

يظهر اللوكيميا كسرطان يهاجم كلاً من الدم ونخاع العظم من خلال الإنتاج غير الطبيعي لخلايا الدم البيضاء. يمنع اللوكيميا الجسم من الدفاع عن نفسه ضد العدوى أثناء إنتاج خلايا الدم والسيطرة على النزيف. هناك عدة أنواع من اللوكيميا، مع وجود أنواع فرعية متميزة من اللوكيميا الحادة والمزمنة من اللوكيميا اللمفاوية والنخاعية. (43) تشمل أعراض سرطان الدم الإرهاق والتعب والإعياء مع استمرار تطور المرض وحساسية الجلد وفقدان الوزن غير المتوقع. يصاب الأشخاص بالمرض بسبب تشوهات وراثية مقترنة بالتعرض للمواد الكيميائية أو الإشعاع، بالإضافة إلى عدوى فيروسية معينة. تشمل علاجات السرطان المختلفة العلاج الكيميائي إلى جانب العلاجات الموجهة وزرع نخاع العظم حسب مرحلة اللوكيميا ونوع اللوكيميا. تصبح نتائج العلاج الناجحة أكثر جدوى عندما يتم تشخيص المرض في مرحلة مبكرة.

• يُظهر الإيفرمكتين خصوصية عالية ضد خلايا سرطان الدم مع الحفاظ على مستوى منخفض من السمية للخلايا المضيفة.
• ويزيد هذا الإجراء من كمية أيونات الكلوريد داخل الخلايا، بينما يجعل غشاء البلازما أكثر شحنة سالبة.
• كما يحفز الإيفرمكتين أيضًا إنتاج الأكسيدوزين ROS، مما يزيد من موت الخلايا المبرمج. كما أنه يعمل أيضاً بشكل تآزري مع السيتارابين والداونوروبيسين ويساعد على تعزيز تأثيرهما. (44)
• يوقف العلاج بشكل فعال توسع الورم في خلايا K562 المصابة بسرطان الدم النخاعي المزمن.
• يحسّن علاج البيئة الدقيقة للورم بعقار ما من قدرة الجهاز المناعي على التعرف على الورم.

سرطان عنق الرحم

يتشكل سرطان عنق الرحم داخل عنق الرحم، حيث تظل السلالات عالية الخطورة من فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) نشطة باعتبارها السبب الرئيسي للحالة. (45) يتطور هذا السرطان تدريجيًا، بدءًا من الآفات ما قبل السرطانية التي يمكن اكتشافها عن طريق مسحات عنق الرحم المنتظمة. لا ينتج عن سرطان عنق الرحم في المراحل الأولية عادةً أعراض، بينما يتسبب الشكل المتقدم من هذا المرض في حدوث نزيف مهبلي وألم في الحوض وعدم راحة أثناء الجماع. (46) يُعتبر التطعيم ضد فيروس الورم الحليمي البشري، إلى جانب الفحص المنتظم والعلاج الفوري للآفات السابقة للتسرطن، فعالاً في تقليل احتمالية الإصابة بسرطان عنق الرحم. تُعد الجراحة مع العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي خيارات علاجية للمرضى حسب مرحلة المرض. تُشير الدراسات إلى أن الإيفرمكتين يُظهر إمكانات كبيرة في علاج خلايا سرطان عنق الرحم التي تستخدم سلالة هيلا. (47) تعمل هذه المادة على منع تكاثر الخلايا مع تحفيز الموت المبرمج للخلايا، مما يؤدي معًا إلى كبح فعال للخلايا السرطانية. تعمل آلية منع دورة الحياة لمادة الإيفرمكتين على منع تقدم مرحلة G1/S، مما يؤدي إلى تنشيط مسار الموت المبرمج. كما تعمل عملية العلاج على تثبيط التعبير عن الجينينين الورميين E6 وE7، حيث تعزز هذه الجينات بقاء خلايا سرطان عنق الرحم على قيد الحياة. تشير الدراسات إلى أن الإيفرمكتين له قيمة علاجية في علاج سرطان عنق الرحم لأنه يعمل من خلال هذه المسارات الخلوية المهمة.

سرطان المبيض

يُصنف سرطان المبيض على أنه قاتل صامت لأنه يبقى خفيًا حتى ينتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم(48) تميل أعراض الانتفاخ وآلام البطن وتغيرات الشهية إلى أن تكون غامضة، مما قد يدفع الناس إلى تشخيصها بشكل خاطئ على أنها مشاكل طبية أخرى. الأشخاص الذين يعانون من طفرات جينية BRCA1 أو BRCA2 إلى جانب خطر الإصابة بالسرطان الوراثي والتأثيرات الهرمونية هم أكثر عرضة للإصابة بسرطان المبيض. (49) لا توجد طريقة فحص متاحة للكشف المبكر عن سرطان المبيض، لذلك تصبح الاستشارات الوراثية واستراتيجيات الوقاية مهمة للأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بسرطان المبيض. تتلقى المريضات المصابات بسرطان المبيض المتقدم علاجاً مركباً يجمع بين الاستئصال الجراحي والعلاج الكيميائي، ولكن يتم استخدام الأدوية الموجهة بشكل متزايد. وتصبح نتائج البقاء على قيد الحياة أفضل بكثير عندما يتم اكتشاف مرضى السرطان مبكراً في المرحلة الصحيحة.

• يثبط التكاثر عن طريق تثبيط كيناز PAK1.
• يحفز موت الخلايا المبرمج من خلال مسارات تعتمد على KPNB1.
• يؤدي التأثير المشترك للإيفرمكتين مع باكليتاكسيل وسيسبلاتين إلى نتائج علاجية أفضل.
• يستهدف الإيفرمكتين من خلال آليته الخلايا الجذعية السرطانية، مما يقلل من خطر تكرار المرض

الورم الدبقي الدماغي

تتطور الأورام الدبقية داخل الخلايا الدبقية لأنسجة الدماغ، والتي توفر الدعم للخلايا العصبية. تختلف الأنواع المختلفة من أورام الدماغ في تطورها بشكل كبير، حيث أن الأورام الدبقية بطيئة النمو ومنخفضة الدرجة هي عكس الأورام الدبقية الخطيرة، وهي أكثر الأنواع الفرعية فتكاً. (50) تعتمد أعراض الورم الدماغي على مدى انتشار الورم ومكان تواجده، ويمكن أن تظهر على شكل صداع، بالإضافة إلى نوبات واضطرابات إدراكية وعصبية مثل الضعف أو فقدان البصر. لا يزال العلماء غير متأكدين من أسباب الإصابة بالورم الدبقي في الدماغ، ولكن يبدو أن الوراثة والإشعاع يلعبان دوراً في تكوينه. وتشكل الأورام الدبقية تحدياً للتدخل الطبي بسبب تكاثرها السريع ومقاومتها للأساليب العلاجية، بما في ذلك الجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي. يواصل الباحثون إجراء الدراسات لتطوير أساليب علاجية جديدة، مثل العلاج المناعي، لزيادة معدلات نجاة المرضى. (51) تشير الإحصاءات البحثية إلى أن معدل بقاء المرضى المصابين بالورم الدبقي على قيد الحياة يتراوح بين 14 و17 شهراً حتى الوفاة. يُعد التيموزولوميد، إلى جانب الجراحة والعلاج الإشعاعي، العلاج القياسي لهذا النوع من السرطان، على الرغم من أن المقاومة تمثل تحديًا كبيرًا. يُظهر الإيفرمكتين إمكانات من خلال:

• تحريض موت الخلايا المبرمج في خلايا U87 وT98G.
• يُستخدم مسار Akt/mTOR كهدف علاجي في دراسات خلايا الورم الدبقي U251 و C6. (52)
• تؤدي العملية الخلوية للخلايا البطانية الوعائية الدقيقة في الدماغ إلى تثبيط تكوّن الأوعية الدموية للورم عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج.
• تزداد نفاذية الحاجز الدموي الدماغي (BBB) تحت العلاج بالإيفرمكتين، مما يزيد من توصيل الدواء عبر الحاجز.

 

تثبيط إنزيم الحمض النووي الريبي الحلزوني

ويبدو أن الإيفرمكتين يعيق نشاط إنزيم DDX23 الحلزوني بواسطة الإيفرمكتين الذي يثبط وظيفة miR-21 في الأورام الدبقية وبالتالي يستهدف خصائص نمو الخلايا الورمية وتكاثرها. وعلاوة على ذلك، يهاجم الإيفرمكتين أيضًا الخلايا الجذعية للورم الدبقي لأنها تلعب دورًا في مقاومة العلاج. (53)  

سرطان الرئة

تشير الدراسات إلى أن سرطان الرئة يتكون من نوعين رئيسيين، وهما سرطان الرئة صغير الخلايا (SCLC) وسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، وهما من أكثر أنواع السرطانات فتكاً وشراسة في جميع أنحاء العالم. (54) تشير الدراسات إلى أن الإيفرمكتين يُظهر خصائص مضادة للسرطان في خلايا سرطان الرئة من خلال تنشيط آليات موت الخلايا ومنع نموها، بالإضافة إلى منع شبكات الإشارات الضارة. [55] يُظهر الإيفرمكتين خصائص مضادة لسرطان الرئة السرطاني غير صغير الخلايا عن طريق تثبيط مسار إشارات Wnt/β-catenin المهم الذي يعزز تطور سرطان الرئة. وقد أظهرت الدراسات أن الإيفرمكتين يعطل وظيفة الميتوكوندريا ويحفز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية مما يؤدي إلى ارتفاع معدلات موت الخلايا المبرمج في نماذج سرطان الرئة الروماتويدي المزمن. وقد أظهرت الدراسات أن الإيفرمكتين يعمل بشكل تآزري مع عقاقير العلاج الكيميائي سيسبلاتين والباكليتاكسيل للحد من نمو الورم وتحسين إحصائيات البقاء على قيد الحياة.  

سرطان البنكرياس

يعد سرطان البنكرياس الخبيث أحد أكثر أنواع السرطان فتكًا بسبب سلوكه العدواني وضعف استجابته للتدخلات الطبية القياسية. [56] تُظهر العديد من التقارير العلمية أن الإيفرمكتين واعد كعلاج إضافي لسرطان البنكرياس لأنه يجعل الخلايا السرطانية تستجيب بشكل أفضل للعلاج الكيميائي. [57] تُظهر الدراسات قبل السريرية على الإيفرمكتين أن الدواء يمنع نمو ورم البنكرياس عن طريق التداخل مع استقلاب الجلوكوز الخلوي وتقليل عمليات تحلل الجلوكوز التي تحتاجها الخلايا السرطانية للبقاء على قيد الحياة. تشير العديد من التقارير إلى أن الإيفرمكتين فعال ضد الخلايا الجذعية لسرطان البنكرياس، بالإضافة إلى دوره في تحسين فعالية العلاج القياسي. تشير النتائج المخبرية إلى أن مرضى سرطان البنكرياس الذين يتلقون العلاج الكيميائي بالجمسيتابين مع الإيفرمكتين يعانون من زيادة موت الخلايا المبرمج للورم إلى جانب انخفاض المؤشرات المرضية في نماذج الطعم الوراثي.

سرطان المثانة

تُعد الخصائص المضادة للسرطان للإيفرمكتين واعدة لعلاج سرطان الظهارة البولية الذي يندرج تحت فئة سرطان المثانة. (58) تشير الدراسات إلى أن الإيفرمكتين يمنع مسارات البقاء على قيد الحياة، بما في ذلك سلسلة إشارات PI3K/Akt/mTOR، التي تحفز نمو سرطان المثانة. (59) تشير الدراسات إلى أن الإيفرمكتين لديه القدرة على منع التحول الظهاري-المتوسط اللُّحْمي (EMT)، الذي يعزز انتشار خلايا سرطان المثانة وتطور مقاومة العلاج الكيميائي. تشير الدراسات التي أُجريت حتى الآن إلى أن الإيفرمكتين يعزز العلاج بعصيات كالميت غيرين (BCG) لقتل الخلايا السرطانية لدى المرضى الذين يعانون من سرطان المثانة غير الغازي. يجب إجراء المزيد من التقييمات السريرية وتجارب التحقق من الصحة على البشر لإثبات فعالية هذا الدواء في بيئة طبية.

سرطان الرأس والرقبة

تُعتبر الأورام الخبيثة التي تحدث في أنسجة الرأس والرقبة، والتي تشمل سرطان الخلايا الحرشفية في تجويف الفم بما في ذلك الحنجرة والبلعوم، مجموعة صعبة لأنها تُظهر نمواً سريعاً وتكرار حدوثها بشكل متكرر. (60) تشير الأدلة العلمية إلى أن الإيفرمكتين يُظهر إمكانات علاجية في سرطانات الرأس والرقبة من خلال إبطاء نمو الخلايا والتسبب في موت الورم، بالإضافة إلى منع نمو الأوعية الدموية. وقد أظهرت الدراسات أن الإيفرمكتين يقلل من نشاط مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC)، حيث أن هذا المستقبل عادةً ما يتم الإفراط في التعبير عن هذا المستقبل في سرطان الرأس والرقبة. ويجعل الإيفرمكتين الخلايا السرطانية أكثر حساسية للعلاج الإشعاعي، مع تعديل شبكات الاستجابة لتلف الحمض النووي. هناك حاجة إلى إجراء أبحاث لتحليل فعاليته كعلاج للتحسس الإشعاعي لدى مرضى سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة.

سرطان المريء

لا تزال معدلات البقاء على قيد الحياة لمرضى سرطان المريء غير مواتية بشكل كبير، إلى جانب ضعف التشخيص في المراحل التي يمكن اكتشافها. وقد أظهرت الدراسات المخبرية فائدة الإيفرمكتين في علاج سرطان المريء، حيث يمنع توسع الخلايا مع زيادة الموت المبرمج للخلايا السرطانية. ويزيد موت الخلايا السرطانية عندما ينشط الإيفرمكتين آلية مزدوجة تؤثر على الإجهاد التأكسدي وخلل الميتوكوندريا في الخلايا. تشير الدراسات الحديثة إلى أن الإيفرمكتين يتسبب في تقليل علامات الخلايا الجذعية السرطانية في أورام المريء وبالتالي تقليل تكرار الإصابة بالورم. (61) تُجرى حاليًا تجارب سريرية للجمع بين الإيفرمكتين والفلوروبيريميدين والمركبات القائمة على البلاتين كعلاجات قياسية للسرطان.

توصيل الدواء وتركيبته

توصيل الدواء القائم على الجسيمات النانوية

  يتحسن توافر عقار الإيفرمكتين لعلاج السرطان مع قيام الباحثين بتطوير منصات متقدمة لتوصيل الدواء باستخدام تركيبات الجسيمات الشحمية والنانوية. ويحقق الإيفرمكتين توصيلًا معززًا إلى مواقع الأورام، بالإضافة إلى تمديد وقت الدوران وتحسين قابلية الذوبان من خلال الأنظمة الصحية للجسيمات النانوية. تُظهر الدراسة الحالية أن تركيبات الإيفرمكتين القائمة على تكنولوجيا النانو تتيح امتصاصًا أفضل للدواء من قبل الخلايا السرطانية وتقلل من العواقب غير المقصودة. يعمل إعطاء الإيفرمكتين عبر هذه الطرق الدقيقة على زيادة فعالية العلاج وتقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها في جميع أنحاء الجسم.

الإيفرمكتين الشحمي الإيفرمكتين

طوّر العلماء نسخًا شحميّة من الإيفرمكتين لتحقيق كل من الفعالية الدوائية والتأثيرات الأقوى المضادة للسرطان. (62) تؤدي حماية الدواء عن طريق التغليف الشحمي إلى إطالة عمر النصف وزيادة تراكم الدواء في أنسجة الورم. تُظهر الدراسات المختبرية الحالية أن الإيفرمكتين الشحمي يحمي الأنسجة الطبيعية من التأثيرات الضارة عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية.

الاتصال بحاملات الأدوية

يعمل استخدام المذيلات البوليمرية والتشعبات المجهرية البوليمرية كناقلات للإيفرمكتين لضمان توصيل الدواء بشكل محكم وتحسين النتائج العلاجية لمرضى السرطان. تعمل أنظمة توصيل الدواء على تحسين قدرة الإيفرمكتين على علاج السرطان من خلال التخلص من عقبات الذوبان في الدواء وزيادة الفعالية العلاجية.

الخلايا الجذعية السرطانية والمناعة

دور الإيفرمكتين ضد الخلايا الجذعية السرطانية (CSCs)

تحول الخصائص المضادة للسرطان للإيفرمكتين إلى علاج فعال ضد الخلايا الجذعية السرطانية (CSCs). يحدث التعافي من السرطان من خلال خلايا متخصصة تُعرف باسم الخلايا الجذعية السرطانية (CSCs)، وهي المسؤولة عن تكوين أورام جديدة إلى جانب قدرتها على الانتشار والنجاة من العلاجات المختلفة. وتمثل الخلايا الجذعية السرطانية عقبة كبيرة أمام علاج الأورام لأنها تتمتع بقدرة غير محدودة على التكاثر ومقاومة للعلاجات التقليدية للسرطان. (63) يعمل الإيفرمكتين على تدمير الخلايا الجذعية السرطانية من خلال قدرته على منع آليات إشارات Wnt/β-catenin و Hedgehog التي تحافظ على وجود الخلايا الجذعية السرطانية السرطانية وتكاثرها. يتم تعزيز فعالية العلاج والوقاية من تكرار الورم لأن الإيفرمكتين يتدخل في مسارات الإشارات هذه التي تحافظ على خصائص الخلايا الجذعية في الخلايا السرطانية. يُظهر الإيفرمكتين إمكانية استخدامه كدواء تكميلي لمكافحة مقاومة الأدوية، حيث أنه يثبط وظيفة ناقل ABC في الخلايا الجذعية الجذعية السرطانية.

عكس مقاومة الأدوية المتعددة المقاومة للأدوية (MDR)

تقوم الخلايا السرطانية بتطوير مقاومة متعددة العقاقير من خلال النقل النشط باستخدام ناقلات الانسيابية، مما يسمح لها بضخ الأدوية بفعالية، لتصبح عائقًا رئيسيًا أمام العلاج الكيميائي. (64) يوقف الإيفرمكتين بشكل فعال وظيفة البروتين السكري P-glycoprotein (P-gp)، بالإضافة إلى ناقلات أخرى مرتبطة بأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ABCs) التي تؤدي إلى مقاومة مضادات الميكروبات المتعددة في أنواع مختلفة من السرطان. ويؤدي الجمع بين العلاج بالإيفرمكتين مع أدوية العلاج الكيميائي إلى نتائج أفضل، حيث يمنع الدواء مضخات الطرد التي تضخ هذه الأدوية عادةً. وتؤكد التأثيرات الإضافية للإيفرمكتين مع أدوية العلاج الكيميائي التقليدية للسرطان على إمكانية أن يصبح استراتيجية علاجية فعالة لاختراق المقاومة المقاومة المتعددة للأدوية.

الإيفرمكتين والجهاز المناعي

التآزر مع العلاجات المناعية

تظهر الدراسات الحديثة أن الإيفرمكتين يعمل كمنظم مناعي، مما يجعله مناسبًا لدعم العلاج المناعي. تُظهر الدراسات أن الإيفرمكتين يعزز تأثيرات أدوية مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مثل مضادات PD-1 ومضادات CTLA-4، من خلال استعادة الكبت المناعي لبيئة الورم. ويزداد تنشيط الخلايا التائية السامة للخلايا، بينما تزيد الخلايا التغصنية من عرض المستضدات، حيث يقلل الإيفرمكتين في الوقت نفسه من عدد الخلايا التائية التنظيمية التي تثبط الاستجابات المناعية. يقوم الإيفرمكتين بتعديل المسارات المناعية بحيث يمكنه تحويل الأورام "الباردة" مناعيًا إلى أورام "ساخنة"، وبالتالي زيادة استجابتها للعلاج المناعي.

التأثيرات على البلاعم المرتبطة بالأورام (TAM)

للخلايا المناعية المعروفة باسم الخلايا البلعمية الكبيرة المرتبطة بالأورام (TAMs) وظيفتان مختلفتان في الخلايا السرطانية، حيث يمكنها إما أن تدعم الأورام من خلال النمط الظاهري M2 أو تساعد في محاربة الأورام من خلال النمط الظاهري M1. يُظهر الإيفرمكتين القدرة على تحويل الخلايا البلعمية الضامة المرتبطة بالأورام ذات الوظائف الداعمة للأورام من النمط الظاهري M2 إلى خلايا M1 المضادة للأورام، مما يؤدي إلى مراقبة مناعية أقوى وتدمير الورم. إن تأثير استقطاب الخلايا البلعمية الكبيرة الناتج عن العلاج بالإيفرمكتين يخلق سياقًا مناعيًا محفزًا يحسن من فعالية أساليب العلاج المناعي الحالية.

تحليل مقارن

الإيفرمكتين مقابل الأدوية الأخرى المعاد تركيبها

تم تقييم عدد من الأدوية من مجموعة متنوعة من المصادر، مثل الميتفورمين وهيدروكسي كلوروكين وfenbendazol، كأدوية محتملة مضادة للسرطان ن.

• يستخدم مرضى السكري دواء الميتفورمين كدواء أساسي لهم، ولكن أظهرت الدراسات خصائصه المضادة لمرض السكري من خلال تثبيط إشارات mTOR مع تقليل نشاط عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF).
• يعمل الميتفورمين على شلال التمثيل الغذائي، بينما يعمل الإيفرمكتين من خلال آليتين مختلفتين تتضمنان تحريض موت الخلايا المبرمج وتعديل المناعة.
• ويتمتع هيدروكسي كلوروكين بقدرة مضادة للملاريا تُظهر قدرته على إيقاف الالتهام الذاتي في الخلايا السرطانية لتحسين فعالية العلاج الكيميائي.
• تختلف الخصائص المضادة للأورام لهيدروكسي كلوروكين عن الإيفرمكتين، حيث لا يظهر تأثيرًا كبيرًا على الخلايا الجذعية الجذعية أو عكس مقاومة مضادات الميكروبات المتعددة.
• وقد أظهر Fenbendazol خصائص مضادة للأورام بسبب تأثيره المزدوج المتمثل في تعطيل الأنابيب الدقيقة مع تثبيط امتصاص الجلوكوز عند تطويره كدواء مضاد للطفيليات.
• الهدف الرئيسي من العلاج باستخدام fenbendazolem هو عمليات التمثيل الغذائي، ويبدو أن نطاقه العلاجي محدود أكثر من الإيفرمكتين.

الآثار الجانبية وملامح السمية

من المعروف أن الإيفرمكتين آمن، ولكن لا يزال يتعين على المسؤولين النظر في آثاره المحتملة غير المعروفة عند استخدامه بجرعات عالية. وتشمل التأثيرات السمية المحتملة ما يلي:

• قد يؤدي الإفراط في تناول الإيفرمكتين إلى تعديل وظيفة قناة الكلوريد ذات بوابات GABA، مما يؤدي إلى الدوار إلى جانب الترنح والتشوش الذهني.
• تشير الدلائل الطبية إلى أن تناول الإيفرمكتين لفترة طويلة من الزمن قد يسبب زيادة طفيفة في إنزيمات الكبد.
• يمتلك عقار الإيفرمكتين القدرة على تعديل استقلاب الدواء من خلال التفاعل مع الأدوية السيتوكرومية P450 الركيزة.
• يجب أن تستمر التجارب السريرية على الجرعات المناسبة من الإيفرمكتين لعلاج السرطان، حيث يُظهر العقار مستوى أعلى من الأمان مقارنةً بأدوية العلاج الكيميائي المعتادة.

معوقات البحث السريري والتحديات البحثية المستقبلية

واجه الإيفرمكتين عقبات كبيرة عند إجراء التجارب السريرية عند الانتقال من البيانات ما قبل السريرية إلى الممارسة السريرية. ويحول عدم وجود تجارب عشوائية مضبوطة واسعة النطاق دون موافقة السلطات التنظيمية على استخدام هذا الدواء. تمنع الطبيعة العامة للإيفرمكتين شركات الأدوية من إيجاد أسباب مالية كافية لبدء التجارب السريرية. كانت هناك مقاومة من مجتمع علم الأورام لقبول الإيفرمكتين كعلاج مضاد للسرطان بسبب النقاشات المستمرة حول استخداماته في علاج كوفيد-19.

المؤشرات الحيوية المحتملة لحساسية الإيفرمكتين

إن تحديد المؤشرات الحيوية القادرة على التنبؤ بالاستجابة للإيفرمكتين سيؤدي إلى اختيار أفضل للمرضى في الدراسات المستقبلية.

تشمل المؤشرات الحيوية المحتملة ما يلي:

• طفرات Wnt/β-catenin في الأورام الحساسة للإيفرمكتين. قياس مستويات تعبير البروتين السكري P-glycoprotein يوضح القدرة على عكس مقاومة الصدمات المتعددة. دراسة الأنماط المناعية للتنبؤ بالامتثال لحاصرات نقاط التفتيش.
• ينبغي للباحثين الآن توجيه الأبحاث لتطوير استراتيجيات محددة تدمج هذه المؤشرات الحيوية مع نماذج محددة من الرعاية القائمة على الإيفرمكتين لضمان تحقيق أفضل النتائج للمرضى الذين يستخدمون هذا العلاج.

الدراسات ما قبل السريرية (الحيوانية) مقابل الدراسات السريرية (البشرية)

يجب تقييم إمكانات الإيفرمكتين كدواء مضاد للسرطان على أساس التمييز الواضح بين الدراسات المختبرية على الحيوانات والتجارب السريرية على الإنسان. يحدد الجدول أدناه الاختلافات الرئيسية بين الدراستين.  

نوع الورم	التجارب على الحيوانات	التجارب السريرية على البشر
سرطان الثدي	يقلل الإيفرمكتين من حجم الورم في نماذج الفئران	الأبحاث الجارية على الإيفرمكتين كدواء مساعد للعلاج الكيميائي
سرطان المعدة	لوحظ تثبيط نمو الورم في الفئران	لم يتم إجراء دراسات على نطاق واسع على الإنسان حتى الآن
الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال	انخفاض حجم الورم في نماذج الفئران	دراسات المرحلة الثانية لتقييم الفعالية على البشر
سرطان الدم (اللوكيميا)	يعزز الإيفرمكتين موت الخلايا المبرمج لخلايا سرطان الدم في المختبر	البيانات السريرية المتاحة محدودة
سرطان البروستاتا	يثبط نمو الورم في نماذج الفئران	دراسات في مرحلة مبكرة، لا توجد بروتوكولات سريرية ثابتة

العلاجات المركبة: الإيفرمكتين مع علاجات السرطان التقليدية

يُظهر استخدام الإيفرمكتين إمكانات واعدة للغاية كجهاز يعزز العلاجات التقليدية المضادة للسرطان مجتمعة. يستهدف الإيفرمكتين مسارات متعددة لتطور السرطان، مما يدل على القدرة على تعزيز العلاجات الحالية المضادة للسرطان مع منع المقاومة العلاجية. وفيما يلي بعض الآليات المختلفة لعمل الإيفرمكتين بالاشتراك مع علاجات السرطان القياسية:

زيادة فعالية العلاج الكيميائي

تشير الدراسات إلى أن العلاج بالإيفرمكتين يزيد من حساسية الخلايا السرطانية لأدوية العلاج الكيميائي القياسية دوكسوروبيسين والباكليتاكسيل إلى جانب سيسبلاتين. وتصبح الوقاية من بقاء الخلايا السرطانية على قيد الحياة ممكنة لأن الإيفرمكتين يحجب مسارات مهمة مثل إشارات PI3K/Akt/mTOR، بينما يتسبب في حدوث ضرر تأكسدي للخلايا السرطانية. يؤدي العلاج الكيميائي لدى مرضى السرطان إلى زيادة موت الخلايا المبرمج للخلايا، مما يجعل من الممكن خفض جرعات الدواء وتقليل السمية للأنسجة السليمة.

تحسين نتائج العلاج المناعي

يستفيد الجهاز المناعي من إعطاء الإيفرمكتين لأنه يعدل الاستجابات المناعية، مما يعزز فعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية PD-1 وCTLA-4. ويتيح الجمع بين تعزيز تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية وتقليل التثبيط المناعي للبيئة المناعية الدقيقة للورم عن طريق إعطاء الإيفرمكتين إمكانية الدفاع بشكل أفضل عن الخلايا السرطانية في جسم الإنسان. تشير الدراسات إلى أن الإيفرمكتين يساعد على إنضاج الخلايا المتغصنة مع تحسين عرض المستضدات، وبالتالي تعزيز الدفاع المضاد للورم.

التغلب على مقاومة العقاقير المتعددة

تتمثل إحدى العقبات الرئيسية أثناء العلاج المضاد للسرطان في تطور مقاومة الخلايا السرطانية للأدوية المختلفة. وقد ثبت أن الإيفرمكتين فعال في إبطاء نشاط مضخة تدفق الدواء، بما في ذلك بروتين P-glycoprotein مع ناقلات ABC، التي تزيل مواد العلاج الكيميائي من الخلايا السرطانية. تتحسن فعالية أدوية العلاج الكيميائي ضد الأورام المقاومة مع العلاج بالإيفرمكتين، حيث يمنع العقار التخلص من عوامل العلاج الكيميائي من قبل الخلايا السرطانية.

انخفاض في جذع الورم

تمكن مجموعة فرعية صغيرة من الخلايا الجذعية السرطانية تسمى الخلايا الجذعية السرطانية الجذعية من استمرار جذعية الورم، مما يساهم في مقاومة الأدوية وانتشارها وانتكاسها. تُظهر النتائج الحديثة أن الإيفرمكتين يعمل كمثبط محدد لخصائص الخلايا الجذعية الجذعية السرطانية الجذعية بسبب قدرته على تثبيط إشارات Wnt/β-catenin و Hedgehog والعلامات المرتبطة بالمصفوفة. ومن شأن تدمير الخلايا الجذعية الجذعية الجذعية الجذعية عن طريق العلاج بالإيفرمكتين أن يعزز العلاجات التقليدية، مما يقلل من معدلات الانتكاس ويحسن إحصاءات بقاء المرضى على قيد الحياة. وعند استخدامها معًا، توفر هذه العلاجات المختلفة فرصًا جديدة لتطوير علاجات يمكنها تحسين النتائج الصحية للمرضى عبر مجموعة من أنواع السرطان. هناك حاجة إلى إجراء المزيد من الأبحاث لتأكيد هذه النتائج إلى جانب تطوير بروتوكولات دوائية مثالية باستخدام الإيفرمكتين في الطب.

التجارب السريرية والآفاق المستقبلية

بعد النتائج المخبرية الأولية الواعدة بشأن الخصائص المضادة للسرطان للإيفرمكتين، ينبغي إجراء تجارب سريرية مستهدفة على البشر لاختبار حدود سلامته، وكذلك الجرعات الأكثر فعالية وإمكانية العلاج على البشر. يُجري الباحثون عددًا من التجارب السريرية ويعدون مشاريع بحثية إضافية لتقييم علاج الإيفرمكتين لأنواع مختلفة من السرطان.

دراسة المرحلة الثانية في الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال

يجري الباحثون المرحلة الثانية من التجارب السريرية للإيفرمكتين لعلاج المرضى الذين يعانون من الورم الدبقي وتقييم نتائج العلاج، بما في ذلك تقليل حجم الورم إلى جانب مدة البقاء على قيد الحياة الطبية. (65) يجب إجراء الدراسات التي تبحث في الإيفرمكتين كعلاج محتمل للورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال على الفور، حيث أن المرض عدواني ولا توفر الأدوية القياسية السيطرة الكافية.

أبحاث سرطان الثدي

يجري الباحثون الطبيون دراسات تجمع بين الإيفرمكتين وبروتوكولات العلاج الكيميائي التقليدية لسرطان الثدي. يهدف البحث إلى معرفة كيفية تأثير الإيفرمكتين على نمو الورم وكذلك معدلات الاستجابة للعلاج الكيميائي ومدة بقاء المريض على قيد الحياة. يُظهر الإيفرمكتين دليلاً على التغلب على بعض عوامل المقاومة التي تزعم بعض الدراسات أنها تقلل من فعالية خيارات العلاج الحالية.  

 البحث في سرطان القولون والمستقيم

أجرى باحثون دراسة على سرطان القولون والمستقيم باستخدام الإيفرمكتين، حيث جمعوا بين العقار ومثبطات عامل النمو البشري EGFR وعامل النمو البشري VEGF. يقوم خبراء البحث باختبار الإيفرمكتين لزيادة فاعلية الأدوية الأولية، مع تقييم قدرته على الحد من انتشار الخلايا السرطانية وزيادة فعالية العلاج. ومن شأن هذه النتائج الناجحة أن ترسخ مكانة الإيفرمكتين كعامل علاجي مهم في علاج سرطان القولون والمستقيم. (66)

دراسات محتملة أخرى

كما تُجرى دراسات إضافية باستخدام الإيفرمكتين لتحديد تأثيره على سرطان البنكرياس وسرطان الرئة وأشكال مختلفة من سرطان الدم والأورام اللمفاوية في التجارب السريرية المبكرة. يُظهر العقار إمكانات فريدة في علم الأورام لأنه يؤثر على العديد من المسارات المختلفة المسببة للسرطان. ستكون نتائج التجارب السريرية بمثابة المعيار الأساسي لتحديد ما إذا كان الإيفرمكتين يمكن أن يحقق استخدامًا سريريًا واسع النطاق في علاج الأورام. قبل أن يصبح الإيفرمكتين خيارًا شائعًا لعلاج السرطان، يجب أن تحصل السلطات الطبية على موافقة الجهات التنظيمية من خلال اختبارات السلامة والتجارب السريرية المكثفة.  

الاستنتاجات: الطريق إلى الأمام للإيفرمكتين في علم الأورام

اكتسب الإيفرمكتين الذي عُرف في البداية كعقار مضاد للطفيليات، اهتمامًا في الآونة الأخيرة كعامل علاجي محتمل لعلاج السرطان. تُظهر الأدلة العلمية أن الإيفرمكتين يحفز موت الخلايا مع الحفاظ على دورة الخلية والتأثير على الاستجابات المناعية، وهو ما يفسر قيمته المحتملة في علاج السرطان. وقد زاد الاهتمام السريري بالإيفرمكتين كعلاج مضاد للسرطان لأنه يقاوم نمو الورم ويعزز تأثيرات العلاج القياسية بينما يهاجم المناعة الكامنة وراء السرطان وآليات التهرب المناعي. تُظهر الدراسات المختبرية الحالية أن الإيفرمكتين فعال ضد عدة أنواع من السرطان، بما في ذلك سرطان الرئة وسرطان الثدي والأورام الدبقية وسرطان الدم. ويتطلب الاستخدام الطبي للإيفرمكتين في علاج السرطان نتائج تجارب سريرية واسعة النطاق لوضع توصيات بشأن الجرعات الآمنة إلى جانب التقييمات القياسية للأدوية المضادة للسرطان. وعلى الرغم من إمكاناته، لا تزال هناك تحديات قائمة. لم تكن الموارد المالية حافزًا كافيًا لشركات الأدوية لإجراء التجارب السريرية، حيث يندرج الإيفرمكتين ضمن فئة الأدوية الجنيسة. هناك حاجة إلى إجراء تقييم متعمق للاستجابة للدواء وآثاره الجانبية، وكذلك استجابات المرضى الفردية للعلاج. ستحدد التقييمات التفصيلية للسلامة واختبارات الحرائك الدوائية التي تجريها شركات الأدوية المسار الأكثر ملاءمة لإدراج الإيفرمكتين في علاج السرطان. يُجري الباحثون بنشاط دراسات مستمرة لاستكشاف إمكانات الإيفرمكتين المثبطة للأورام وتأثيراته على الاستجابات المناعية، بالإضافة إلى آليات عكس مقاومة الدواء. يمكن تحسين الفعالية العلاجية والتوافر البيولوجي للإيفرمكتين من خلال تطوير طرق جرعات متطورة تعتمد على الجسيمات النانوية مع تركيبات شحمي. ومن شأن اختيار المؤشرات الحيوية المناسبة للعلاج أن يزيد من معدلات الفعالية مع تقليل مخاطر العلاج. ويُعد استكشاف تطبيقات الإيفرمكتين في علاج السرطان مجالًا نشطًا للأبحاث المستقبلية الواعدة. ومن شأن الاختبارات العلمية الشاملة أن تسمح للإيفرمكتين بأن يصبح عقارًا مهمًا مضادًا للسرطان يمكن أن يوفر آفاقًا جديدة للمرضى الذين يعانون من أشكال السرطان المقاومة.

إخلاء المسؤولية

تمت كتابة هذه المقالة لأغراض تعليمية وتهدف إلى زيادة الوعي بالمادة قيد المناقشة. من المهم ملاحظة أن المقال يتعلق بالمادة بشكل عام - وليس وصفاً لمنتج معين (كاشف كيميائي). لا نقترح استخدام الكواشف الكيميائية على البشر - فهذا محظور بموجب القانون. لاستخدام المنتج في العلاج، يجب أن يكون مسجلاً كدواء. تستند المعلومات الواردة في النص إلى الأبحاث العلمية المتاحة وليس المقصود منها أن تكون نصيحة طبية أو أن تروج للتداوي الذاتي. يجب على القارئ استشارة أخصائي صحي مؤهل لاتخاذ جميع القرارات الصحية والعلاجية.  

المراجع:

 

1. أومالي بنسلفانيا. الإيفرمكتين. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.
2. CRUMP A، ŌMURA S. Ivermectin، "الدواء المعجزة" من اليابان: آفاق استخدامه على البشر. Proc Jpn Jpn Acad Ser B Phys B Physiol Sci. 2011 فبراير 10؛ 87 (2): 13-28.
3. كور ب، بلافو سي، بارمار إم إس. الإيفرمكتين: دواء متعدد الأوجه له إمكانات تتجاوز العلاج المضاد للطفيليات. كيوروس. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermectin: دواء حائز على جائزة مع نشاط مضاد للفيروسات متوقع ضد COVID-19. J Controlled Release. 2021 يناير 10 ؛ 329:758-61.
5. لينغ ر، جيلان ف، ديفاني إي. الإيفرمكتين - دواء قديم، حيل جديدة؟ Trends Parasitol. 2017 يونيو 2017؛ 33(6):463-72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. الحرائك الدوائية وتفاعلات الإيفرمكتين في البشر - مراجعة مصغرة. AAPS J. 2008 Jan 25; 10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, et al. تقييم فعالية الإيفرمكتين ضد عدوى الثيليريا الشرقية في الماشية الرعوية. BMC Vet Res. 2019 أغسطس 17؛ 15 (1): 297.
8. سونغ زد، شي س، تشانغ ي. الإيفرمكتين في علاج كوفيد-19: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. هيليون. 2024 مارس 11 ؛ 10 (6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. جرعة عالية من الإيفرمكتين للعلاج المبكر من COVID-19 (دراسة COVER): تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية ومتعددة المراكز، المرحلة الثانية، تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية ومتعددة المراكز، المرحلة الثانية، تجربة سريرية لإثبات صحة المفهوم. Int J Antimicrob Agents. 2022 فبراير؛ 59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, et al. Ivermectin في الوقاية من عدوى كوفيد-19 وعلاجها: مراجعة منهجية وتحليل تلوي وتحليل تسلسلي للتجارب لإبلاغ الإرشادات السريرية. Am J Ther. 2021 يونيو 21 ؛ 28 (4): e434-60.
11. Zaidi AK، Dehgani-Mobaraki P. آليات عمل الإيفرمكتين ضد سارس-كوف-2 - مراجعة شاملة. J Antibiot (طوكيو). 2022;75(2):60-71.
12. جونسون-أربور ك. إيفرمكتين: مراجعة مصغرة. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 مايو؛ 60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. تقييم وظيفة P-glycoprotein P-glycoprotein باستخدام واجهات طلائية مشتقة من عضويات معوية للكلاب. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2024 يونيو؛ 54(6):342-9.
14. Mealey KL، Owens JG، Freeman E. P-glycoprotein نقص البروتين السكري في الكلاب والقطط: ما نعرفه وإلى أين نحن بحاجة للذهاب. J Vet Pharmacol Ther. 2023 يناير؛ 46(1):1-16.
15. Juarez M، Schcolnik-Cabrera A، Dueñas-Gonzalez A. عقار الإيفرمكتين متعدد الأهداف: من عامل مضاد للطفيليات إلى عقار مضاد للسرطان معاد وضعه. Am J Cancer Res. 2018 فبراير 1؛ 8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Yao X, Zhang W, Yu C, et al. Ivermectin، دواء محتمل مضاد للسرطان مشتق من دواء مضاد للطفيليات. Pharmacol Res. 2021 يناير؛ 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li Y, Li K, et al. Ivermectin Induces Cytostatic Autophagy عن طريق منع محور PAK1/Akt في سرطان الثدي. Cancer Res. 2016 أغسطس 1؛ 76 (15): 4457-69.
18. لوتفالي زاده ن، غريب أ، حاج جعفري أ، بورجي ح، بيات ز. إمكانات الإيفرمكتين المضادة للسرطان: آليات العمل والآثار العلاجية. J Lab Lab Anim Res. 2022 ديسمبر 25؛ 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. التطورات في تحويل الأدوية المضادة للطفيليات لعلاج السرطان. Drug Des Devel Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Lu X, Zhou D, Zhang J, et al. إعادة وضع الأدوية المضادة للطفيليات في علاج السرطان. Front Oncol. 2021 أبريل 29 ؛ 11:67080804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayan, V. (2023). نتائج الإيفرمكتين في علاج السرطان: تجربة في لوجا الإكوادور. تقارير التمريض (بافيا، إيطاليا), 13(1)، 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. باغلي، ط. (2024). استهداف الوصلة بين الميتوكوندريا والخلايا في علاج السرطان: بروتوكول جزيئي هجين. جيه أورثومول ميد, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., W., Wu, X., X., X., Ma, Y., ... & Wang, J. (2021). للإيفرمكتين تطبيق جديد في تثبيط نمو خلايا سرطان القولون والمستقيم. حدود في علم الأدوية, 12, 717529.
24. Menon G، Alkabban FM، Ferguson T. سرطان الثدي. في: StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 [تم الاستشهاد به في 2025 فبراير . متاح من: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. سرطان الثدي-علم الأوبئة وعوامل الخطر والتصنيف والعلامات المنذرة واستراتيجيات العلاج الحالية- مراجعة محدثة. السرطان. 2021 أغسطس 25؛ 13(17):4287.
26. مايروفيتز إتش إن، محرر. سرطان الثدي [الإنترنت]. بريسبان (AU): منشورات إكسون؛ 2022 [تم الاستشهاد به في 2025 فبراير . متاح من: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019). يحفز الإيفرمكتين موت الخلايا بوساطة الالتهام الذاتي عبر مسار إشارات AKT / mTOR في خلايا الورم الدبقي. تقارير العلوم البيولوجية, 39(12), bsr20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P., & Rao, V. N. (2013). سرطان الثدي الثلاثي السلبي - نظرة عامة. علم الوراثة الوراثي: الأبحاث الحالية, 2013(ملحق 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., J., Pierzchalski, K., Jones, J. W., Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). حجب مجال PAH2 من Sin3A يثبط تكوّن الورم ويمنح حساسية الريتينويد في سرطان الثدي الثلاثي السلبي. أونكوتارجيت, 7(28)، 43689-43702-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, S. M., Sudo, T., & Maruta, H. (2009). يعطل الإيفرمكتين نشاط كيناز PAK1 ويمنع النمو المعتمد على PAK1 لخطوط الخلايا السرطانية البشرية لسرطان المبيض وسرطان NF2. اكتشافات الأدوية والعلاجات, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). سرطان المعدة: علم الأوبئة والوقاية والتصنيف والعلاج. إدارة السرطان وأبحاث السرطان, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). التأثير المضاد للورم للعامل المضاد للطفيليات الإيفرمكتين عن طريق تثبيط تعبير البروتين 1 المرتبط بـ "نعم" في سرطان المعدة. أونكوتارجيت, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., ... & Mimori, K. (2017). التأثير المضاد للورم للعامل المضاد للطفيليات الإيفرمكتين عن طريق تثبيط تعبير البروتين 1 المرتبط بـ Yes في سرطان المعدة. أونكوتارجيت, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X., & Wang, Y. (2014). يشارك مسار معتمد على كاسباز في إشارات Wnt/β-catenin التي تعزز موت الخلايا المبرمج في البلاعم المصابة بعصيات كالميت غيرين في البلاعم المصابة بـ RAW264.7. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., & Gastrointestinal Cancer Disease Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-Based Care (2006). دور أوكساليبلاتين مع 5-فلورويوراسيل وحمض الفولينيك في علاج الخط الأول والثاني لسرطان القولون والمستقيم المتقدم. علم الأورام الحالي (تورنتو، أونتاريو), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020). سرطان القنوات الصفراوية: استراتيجيات العلاج الطبي الحالية. السرطانات, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO، Samant H. سرطان الخلايا الكبدية. [تحديث 2023 يونيو 12]. في: StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 يناير 2025-. متاح على: https
38. Ruff, S. M., Cloyd, J. M., & Pawlik, T. M. (2023). حوليات سلسلة إرشادات ممارسة علم الأورام الجراحية: إدارة أورام الكبد والقنوات الصفراوية الأولية. حوليات علم الأورام الجراحي, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. باندي ج، سيد و. سرطان الخلايا الكلوية. [تحديث 2024 أكتوبر 4 أكتوبر]. في: StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 يناير 2025-. متاح على: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/
40. Cardenas, L. M., Sigurdson, S., Wallis, C. J. D., Lalani, A. K., & Swaminath, A. (2024). التطورات في علاج سرطان الخلايا الكلوية. CMAJ: مجلة الرابطة الطبية الكندية = مجلة الرابطة الطبية الكندية, 196(7), e235-e240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. سرطان البروستاتا. [تحديث 2024 أكتوبر 4 أكتوبر]. في: StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 يناير 2025-. متاح على: https
42. روزاريو إي، روزاريو دي جي. سرطان البروستاتا الموضعي. [تحديث 2022 سبتمبر 26]. في: StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 يناير 2025-. متاح على: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz and Altaba, A. (2014). يثبط عقار العمى النهري Ivermectin واللاكتونات الحلقية الكبيرة ذات الصلة استجابة مسار WNT-TCF في سرطان الإنسان. الطب الجزيئي EMBO, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, et al. Leukaemia. [تم التحديث في 2023 يناير 17]. في StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 يناير-. متاح على: https
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022). موت الخلية المبرمج المستحث بالإيفرمكتين في خلايا SH-SY5Y البشرية يتضمن تنشيط الإجهاد التأكسدي ومسار الميتوكوندريا ومسار أكط/ميتوكتور-مسار الالتهام الذاتي بوساطة البلعمة الذاتية. مضادات الأكسدة (بازل، سويسرا), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR، Maani EV، Dunton CJ، وآخرون. سرطان عنق الرحم. [تم التحديث في 2023 نوفمبر 12]. في: StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 يناير 2025-. متاح على: https
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). سرطان عنق الرحم: علم الأوبئة وعوامل الخطر والفحص. المجلة الصينية لأبحاث السرطان = تشونغ كو ين ين تشنغ ين تشيو, 32(6), 720-728. .
48. Li, N., & Zhan, X. (2020). يمكن لعقار الإيفرمكتين المضاد للطفيليات أن يثبط سرطان المبيض عن طريق تنظيم محور lncRNA-EIF4A3-mRNA. مجلة EPMA, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). سرطان المبيض. مراجعات الطبيعة. مقدمات الأمراض, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N، Daly MB، Pal T. BRCA1- و BRCA2-Associated سرطان الثدي والمبيض الوراثي. 1998 سبتمبر 4 [تم التحديث 2023 سبتمبر 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [الإنترنت]. سياتل (واشنطن): جامعة واشنطن، سياتل؛ 1993-2025. متاح في: https
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. الأورام الدبقية. [تحديث 2024 أغسطس 12]. في: StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 يناير 2025-. متاح على: https
52. ديفيس م. إ. (2016). الورم الأرومي الدبقي: نظرة عامة على المرض والعلاج. المجلة السريرية لتمريض الأورام السريرية, 20(5 ملحق)، س 2 - س 8. .
53. Bahmad, H. F., M. F., M. H., M. H., T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., M. M., M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). يعد مسار Akt/mTOR في الخلايا الجذعية السرطانية/ الخلايا الجينية السرطانية هدفًا علاجيًا محتملاً للورم الدبقي والورم الأرومي العصبي غير الناضج. أونكوتارجيت, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V.. (2024). يتنبأ التوطين النووي لـ RNA helicase DDX21 بنتائج البقاء على قيد الحياة في سرطانات أمراض النساء. اتصالات أبحاث السرطان, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. صديقي ف، فقار س، صديقي أ هـ. سرطان الرئة. [تم التحديث في 8 مايو 2023]. في: StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 يناير 2025-. متاح على: https
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024). يحث الإيفرمكتين على الالتهام الذاتي غير الوقائي عن طريق تقليل تنظيم PAK1 وموت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الغدة الرئوية. العلاج الكيميائي للسرطان والصيدلة, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. بوكيت ي، غارفيلد ك. سرطان البنكرياس. [تحديث 2024 سبتمبر 10 سبتمبر]. في: StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 يناير 2025-. متاح على: https
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J. J., & Park, J. S. (2022). يؤدي العلاج المركب مع الإيفرمكتين والجيمسيتابين إلى موت الخلايا المبرمج لخلايا سرطان البنكرياس عبر الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا. الحدود في علم الصيدلة, 13, 934746. https://doi.
59. ليزلي SW، سون ساتون TL، أيدولا NR. سرطان المثانة. [تم التحديث في 2024 أغسطس 15]. في: StatPearls [الإنترنت]. جزيرة الكنز (فلوريدا): StatPearls Publishing; 2025 يناير 2025-. متاح على: https
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). استهداف مسار PI3K/AKT/mTOR في سرطان المثانة. طرق في البيولوجيا الجزيئية (كليفتون، نيوجيرسي)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, D. E., Burtness, B., Leemans, C. R., Lui, V. W. Y., Bauman, J. E., & Grandis, J. R. (2020). سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة. مراجعات الطبيعة. مقدمات الأمراض, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Y., Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Y., Y., H., & Bao, D. (2021). يستحث الإيفرمكتين موت الخلايا المبرمج لسرطان الخلايا الحرشفية المريئية عبر مسار الميتوكوندريا. سرطان BMC, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). نظام التوصيل الموضعي للإيفرمكتين القائم على هلام الإيفرمكتين القائم على هلام النانو: التصنيع والتوصيف والدراسات في الجسم الحي وفي المختبر. الصيدلية الذكية.63 Bisht, S., S., Nigam, M., Kunjwal, S. S., Sergey, P., Mishra, A. P., & Sharifi-Rad, J. (2022). الخلايا الجذعية السرطانية: من الرؤى حول الأساسيات إلى التطورات الحديثة والأهداف العلاجية. الخلايا الجذعية الدولية, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012). التغلب على مقاومة الأدوية المتعددة القائمة على تدفق الأدوية في السرطان باستخدام تكنولوجيا النانو. المجلة الصينية للسرطان, 31(2), 100-109. .
65. باجلي س. J. (2023). تجارب المرحلة الثانية في عصر العلاج المناعي للورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال: آليات العمل الجديدة والتحديات المعروفة في تصميم الدراسة وتقييم استجابة الورم. طب الأورام العصبية, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., W., W., X., X., X., X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021). للإيفرمكتين تطبيق جديد في تثبيط نمو خلايا سرطان القولون والمستقيم. الحدود في علم الصيدلة, 12, 717529. https://doi.