Timosina β4 (timbetazin): potențial cardioprotector și anti-îmbătrânire

Descrierea efectelor potențiale ale substanței pe baza literaturii de specialitate. (Aceasta nu este o descriere a produsului, avertisment în partea de jos a paginii)

Timozina β4 (Tβ4), cunoscută și sub denumirea de timbetasin, este o proteină mică produsă în mod natural în organism. Este alcătuită din 43 de aminoacizi și câștigă acum popularitate ca agent terapeutic puternic și versatil. În inimă, Tβ4 sprijină procesele de vindecare în mai multe moduri importante: activează programele de reparare la începutul vieții (dezvoltare), ajută celulele care căptușesc inima și vasele de sânge să devină mai elastice, reduce stresul oxidativ dăunător și inflamația și previne acumularea de țesut cicatricial (fibroză). 

Studiile inițiale efectuate atât pe embrioni, cât și pe animale adulte au arătat că administrarea de Tβ4 poate "trezi" semnale de reparare care în mod normal sunt active doar în timpul dezvoltării. Aceasta duce la o îngroșare a mucoasei inimii (ulcerație), la o creștere a numărului de celule vindecătoare, la o mai bună creștere a vaselor de sânge și la o mai bună supraviețuire a celulelor miocardice, chiar și fără infarct miocardic. Tβ4 a fost testat ca agent terapeutic în mai multe studii de laborator (preclinice) și pe animale. Fie administrat intravenos, fie sub formă de plasture cu eliberare lentă, Tβ4 îmbunătățește funcția cardiacă și crește numărul vaselor mici de sânge după infarctul miocardic.

Timosina β4 ajută inima să se vindece prin reactivarea programelor embrionare. Studiile pe embrioni de șoarece au arătat că este activă în mod natural în timpul dezvoltării timpurii a inimii, unde ajută celulele inimii să crească și să supraviețuiască [1]. La șoarecii adulți cu arterele coronare blocate (un model de infarct miocardic), administrarea intravenoasă de thymosin β4 a îmbunătățit funcția cardiacă, a ajutat celulele cardiace să supraviețuiască și a crescut creșterea de noi vase de sânge. Interesant, chiar și în inimile sănătoase ale persoanelor adulte fără leziuni, injecțiile cu thymosin β4 au indus modificări structurale și moleculare în stratul exterior al inimii (membrana amniotică) care seamănă cu modificările observate în timpul dezvoltării. Acestea au inclus activarea unor celule asemănătoare celulelor stem și încorporarea unor gene care apar în mod normal numai în timpul formării inimii. Aceste efecte au avut loc fără privare de oxigen, ceea ce înseamnă că thymosin β4 poate activa singură sistemele naturale de reparare ale organismului. Pe baza acestor rezultate, thymosin β4 pare promițătoare pentru tratarea leziunilor tisulare legate de vârstă și pentru regenerarea țesutului cardiac.

Timosina β4 promovează repararea inimii și a vaselor de sânge după leziuni. Shrivastava et al. (2010) a evidențiat capacitatea thymosin β4 de a proteja celulele cardiace după leziuni, de a promova creșterea de noi vase de sânge și de a stimula celulele stem proprii inimii [2]. Chiar și fără leziuni, a provocat o îngroșare a epicardului și a crescut populația de celule progenitoare cardiace și vase de sânge. Aceasta înseamnă că efectul său terapeutic nu este doar un răspuns la leziuni. Este prima moleculă despre care s-a demonstrat că activează repararea miocardului și a vaselor atunci când este injectată în fluxul sanguin, ceea ce o face un agent promițător pentru tratamentul bolilor cardiace cauzate de nivelurile scăzute de oxigen.

Pentru ca thymosin β4 să funcționeze mai bine la locurile de afectare cardiacă, Huang et al. (2017) au creat nanoparticule marcate cu o peptidă mică numită CREKA, care se leagă de cheagurile de sânge din țesutul cardiac deteriorat [3]. Aceste molecule modificate (CNP-Tβ4) au transportat thymosin β4 direct în zonele deteriorate. În cadrul testelor de laborator, acestea s-au legat de cheagurile de fibrină mult mai bine decât versiunile nețintă. La șoarecii vii cu leziuni cardiace, thymosin β4 țintit a ajuns mai eficient la țesutul afectat, a rămas acolo mai mult timp și a ajutat la repararea inimii mai bine decât formele nețintite. Aceste rezultate arată că direcționarea thymosin β4 în mod specific către locurile de afectare poate îmbunătăți proprietățile sale terapeutice.

Într-un alt studiu, Spurney et al. (2010) au testat thymosin β4 într-un model de șoarece de distrofie musculară Duchenne (numit șoarece mdx) pentru a vedea dacă ar putea ajuta la regenerarea musculară și la îmbunătățirea forței [4]. Șoareci femele mdx și șoareci de control sănătoși au primit injecții cu thymosin β4 (150 μg, de două ori pe săptămână) timp de șase luni, în timp ce erau supuși la exerciții fizice pentru a agrava simptomele. Timozina β4 a fost detectată în fibrele musculare în curs de regenerare și a crescut numărul de celule musculare noi, demonstrând că aceasta a ajutat țesuturile să se repare. Cu toate acestea, aceste beneficii nu s-au tradus în întărirea mușchilor sau îmbunătățirea funcției cardiace, iar cicatricile nu au fost reduse. Astfel, deși a îmbunătățit aspectul țesuturilor la microscop, nu a condus la o îmbunătățire funcțională în acest experiment pe termen lung, la doza și programul utilizate.

Tirozina β4 sporește efectul terapiei cu celule stem după infarctul miocardic. Ye et al (2013) au investigat dacă thymosin β4 într-o formă cu eliberare prelungită ar putea spori eficacitatea celulelor stem mezenchimale porcine (sMSCs) atunci când ambele substanțe au fost administrate prin plasture de fibrină la șobolani după infarct miocardic (infarct miocardic) [5]. În experimentele de laborator în condiții de oxigen scăzut, adăugarea a 1 µg/ml de thymosin β4 a protejat celulele prin reducerea markerilor de moarte celulară, cum ar fi scurgerea de lactat dehidrogenază, celulele TUNEL-pozitive și activitatea caspazei-8. De asemenea, a crescut nivelul de Bcl-xL, o proteină care ajută celulele să supraviețuiască. La animalele vii, grupul care a primit atât sMSCs, cât și thymosin β4 a avut o funcție cardiacă semnificativ mai bună după 4 săptămâni, cu o fracție de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) de 51,7% și o scurtare fracțională de 26,7%. Peretele cardiac deteriorat a fost, de asemenea, semnificativ mai gros, de două ori mai gros decât la animalele netratate. Acest lucru a ajutat celulele stem să supraviețuiască și să rămână în inimă mai mult timp, a promovat creșterea de noi vase de sânge și a atras celulele stem cardiace naturale (c-Kit⁺ ) în zona deteriorată [5].

În mod interesant, thymosin β4 repornește programele de reparare cardiacă observate în timpul dezvoltării. Smart et al. (2007) au constatat că thymosin β4 joacă un rol important în timpul dezvoltării cardiace embrionare, în special în construirea vaselor de sânge cardiace [6]. Acest lucru se realizează prin promovarea migrației celulelor derivate din epicard (EPDC) și transformarea lor în celule musculare netede și endoteliale. În inimile adulte, miocardul secretă thymosin β4, care apoi reactivează epicardul inactiv. Aceasta determină mișcarea și transformarea celulelor marcate cu epicard în alte celule de susținere, inclusiv fibroblaste și celule vasculare ( ). Aceste efecte au fost observate atât în culturi de țesuturi, cât și la animale vii. Acesta acționează prin modificarea structurii interne a celulei, restabilind capacitatea EPDC-urilor de a se transforma și migra. Acest lucru susține supraviețuirea celulelor cardiace, creșterea vaselor de sânge noi și repararea generală a miocardului după leziuni [6].

În plus, thymosin β4 protejează fibroblastele cardiace de leziunile oxidative. Într-un studiu care a utilizat fibroblaste cardiace de la șobolani nou-născuți expuși la peroxid de hidrogen (o sursă de stres oxidativ), Kumar și Gupta (2011) au arătat că aceasta a redus cantitatea de specii reactive de oxigen dăunătoare (ROS) din interiorul celulelor [7]. De asemenea, a crescut nivelul enzimelor protectoare, cum ar fi Cu/Zn-superoxid dismutaza (SOD) și catalază, a scăzut raportul Bax/Bcl-2 (indicând reducerea morții celulare) și a redus expresia genelor legate de fibroză (CTGF, colagen I și III). Atunci când aceste enzime au fost silențioase în mod deliberat cu siARN, celulele au devenit mai susceptibile la moarte, dar thymosin β4 a continuat să le protejeze. Acest lucru arată că thymosin β4 are modalități multiple de a proteja fibroblastele cardiace de stresul oxidativ și de a opri procesele nocive de fibroză.

Timosina β4 protejează celulele musculare cardiace de stresul oxidativ. Wei et al. (2012) au studiat celulele miocardice de la șobolani nou-născuți și au constatat că aceasta a scăzut nivelurile de ROS și a crescut atât expresia ARNm, cât și cea proteică a Cu/Zn-SOD și a catalazei [8]. De asemenea, a crescut nivelul proteinelor de supraviețuire, cum ar fi Bcl-2, scăzând în același timp raportul Bax/Bcl-2 care promovează moartea celulară. În același timp, a crescut activitatea genelor antiinflamatorii. Chiar și atunci când enzimele protectoare Cu/Zn-SOD și catalază au fost blocate, thymosin β4 a prevenit în continuare moartea celulară, demonstrând că utilizează mai multe strategii suprapuse pentru a proteja celulele cardiace de leziuni.

În plus, thymosin β4 promovează vindecarea cardiacă și previne cicatrizarea în mai multe moduri. Gupta et al (2012) au constatat că aceasta îmbunătățește sănătatea inimii acționând simultan pe mai multe căi biologice [9]. Atât în studiile de laborator, cât și în modelele vii de leziuni cardiace, aceasta a contribuit la restabilirea funcției cardiace, la reducerea inflamației și la reducerea cicatricilor (fibroză). Una dintre căile cheie pe care le-a activat este PI3K/Akt, cunoscută pentru promovarea supraviețuirii celulare și a reparării țesuturilor. Timozina β4 a susținut, de asemenea, un complex proteic numit ILK-Pinch-Parvin, care ajută celulele să mențină stabilitatea structurală, și a blocat NF-κB, o moleculă care provoacă inflamații, precum și genele responsabile de producția excesivă de colagen, o cauză majoră a cicatricilor cardiace. În celulele de suport cardiac, numite fibroblaste, a redus moleculele dăunătoare numite specii reactive de oxigen (ROS), a îmbunătățit enzimele antioxidante naturale, cum ar fi Cu/Zn-superoxid dismutaza (SOD) și catalază, și a promovat expresia genelor care ajută celulele să supraviețuiască. În același timp, a inhibat genele responsabile pentru rigiditatea țesuturilor și fibroză.

Timosina β4 reduce cicatricile și îmbunătățește creșterea vaselor de sânge. Cavasin (2006) a analizat studiile de laborator și pe animale care arată că ajută celulele musculare cardiace să supraviețuiască și să se miște, în timp ce fragmentul său activ, Ac-SDKP, reduce cicatrizarea cardiacă (fibroza) la șobolanii cu hipertensiune arterială și reduce inflamația și cicatrizarea după infarctul miocardic la alte modele [10]. Ac-SDKP a contribuit, de asemenea, la formarea de noi vase de sânge și a redus riscul de ruptură a peretelui inimii după infarctul miocardic la șoareci. Împreună, aceste beneficii, cum ar fi mai puțină inflamație, cicatrici reduse, un flux sanguin mai bun și un miocard mai puternic, sugerează că acești compuși pot preveni leziunile pe termen lung după infarctul miocardic. Cu toate acestea, revizuirea notează că sunt încă necesare studii pe oameni.

Cercetările au arătat mai puține rupturi cardiace și o mai bună funcționare a inimii după tratamentul cu thymosin β4. La șoarecii care au suferit un atac de cord, Peng et al. (2014) au administrat thymosin β4 folosind o mică pompă plasată sub piele [11]. Tratamentul a durat între una și cinci săptămâni. Acesta a redus numărul de rupturi miocardice, a redus inflamația, a redus numărul de celule cardiace muribunde și a îmbunătățit structura cardiacă. După cinci săptămâni, a crescut, de asemenea, creșterea vaselor mici de sânge și a dus la îmbunătățirea puterii de pompare cardiacă. Aceste rezultate arată că thymosin β4 poate reduce daunele și promova vindecarea după infarctul miocardic. În plus, thymosin β4 activează creșterea vaselor de sânge din epicard. Smart et al (2010) s-au concentrat pe modul în care acționează asupra stratului exterior al inimii, numit epicard [12]. În mod normal, inima are o capacitate limitată de a forma noi vase de sânge după leziune. Cu toate acestea, cu thymosin β4, epicardul a produs mai multe vase de sânge care s-au conectat bine cu circulația cardiacă, în special după infarctul miocardic. Acest lucru s-a întâmplat deoarece celulele epicardice au fost reprogramate de thymosin β4 pentru a deveni celule formatoare de vase. Aceste rezultate arată că se poate activa propriul sistem de reparare a inimii prin stimularea celulelor epicardice.

În plus, într-o revizuire pe scară largă, Hinkel et al (2018) a arătat că îmbunătățește creșterea vasculară și funcția cardiacă la animalele cu boli cardiace, inclusiv șoareci și porci [13]. La porcii cu diabet sau colesterol ridicat, terapia genică cu thymosin β4 a îmbunătățit, de asemenea, fluxul sanguin și funcția cardiacă. Aceasta a acționat prin promovarea supraviețuirii și a funcției celulelor cardiace și a vaselor de sânge, reducând inflamația și promovând regenerarea. Revizuirea a confirmat că terapia genică cu thymosin β4 este un tratament promițător pe termen lung pentru bolile cardiace. Timosina β4 ajută inima să se vindece prin controlul inflamației și reducerea cicatricilor după un atac de cord. Cercetătorii au descoperit că o formă oxidată de thymosin β4, numită Tβ4-sulfoxid (Tβ4-SO), ajută inima și alte țesuturi să se vindece prin controlul inflamației și minimizarea cicatricilor [14]. Aceasta a fost testată în laborator pe înotătoare și inimi deteriorate de pești zebră, pe modele de șoareci de leziuni cardiace și pe celule imune umane cultivate. La peștii zebră, Tβ4-SO a acționat după semnalele de peroxid de hidrogen (H₂O₂) induse de leziune pentru a ajuta la eliminarea celulelor imune (macrofage) din rană. Eliminarea macrofagelor a accelerat vindecarea. La șoarecii cu leziuni cardiace, acest lucru a redus numărul de macrofage din inimă, a favorizat o mai bună vindecare a țesuturilor și a dus la cicatrici mai mici, sugerând o inflamație pe termen lung mai redusă, care duce de obicei la fibroză. În testele de laborator cu celule T și monocite umane, Tβ4-SO a redus semnalele inflamatorii, cum ar fi interferonul gamma (IFN-γ), a dispersat celulele imune și le-a indus moartea programată - probabil prin semnalizarea superoxidului.

Un alt studiu a arătat că adăugarea de thymosin β4 suplimentară prin terapie genică (AAV-Tβ4) ajută la protejarea inimii după infarctul miocardic (infarct miocardic sau IM). În acest experiment, șoarecii au suferit un infarct miocardic cauzat de blocarea unei artere coronare și apoi au primit o injecție de thymosin β4 administrată prin intermediul unui vector viral (AAV). În plus, au fost efectuate studii de laborator pe celule miocardice (cardiomiocite) expuse la stres oxidativ și pe celule producătoare de cicatrici (miofibroblaste) expuse la TGF-β1. După infarctul miocardic, șoarecii au avut o creștere naturală a nivelului de thymosin β4, dar administrarea unei cantități mai mari de thymosin β4 prin AAV-Tβ4 a îmbunătățit funcția cardiacă, a redus leziunile oxidative și a atenuat inflamația, inclusiv scăderea activității inflammasomului. De asemenea, a redus cantitatea de colagen și fibroză observată în țesutul cardiac. În celulele inimii, a contribuit la restabilirea unui proces de protecție numit mitofagie, care menține mitocondriile sănătoase și este esențial pentru contracțiile puternice ale inimii. În celulele care formează cicatrici, a încetinit creșterea acestora și a blocat activarea lor de către TGF-β1, un factor-cheie al fibrozei.

Concluzie: de ce este thymosin β4 importantă pentru vindecarea cardiacă?

Timosina β4 este o moleculă mică cu un efect mare. Protejează celulele inimii, ajută la formarea de noi vase de sânge și previne cicatrizarea. Cel mai important, activează programe puternice de reparare în inima adultă timpurie. Acest lucru o face o opțiune potențială nu numai pentru tratamentul după atacurile de cord, ci și pentru menținerea sănătății inimii pe măsură ce îmbătrânim. În multe modele de leziuni cardiace, aceasta restabilește elasticitatea mucoasei inimii și a vaselor de sânge, protejează mușchii și celulele de susținere de stres și reduce cicatricile care slăbesc inima. Aceste efecte ajută la îngroșarea peretelui cardiac deteriorat, la îmbunătățirea funcției inimii și la reducerea riscului de probleme grave, cum ar fi ruperea peretelui după un atac de cord. Deosebit de interesant este faptul că poate activa semnalele de reparare timpurie în inima adultă. Următoarea provocare este de a transforma acest potențial biologic puternic în rezultate reale și durabile prin studii clinice bine concepute. Cu toate acestea, cercetătorii trebuie să alinieze mai bine procesele de reparare structurală cu îmbunătățirile reale ale funcției cardiace în diferite boli. Rezultatele neconcludente în distrofia musculară ne reamintesc că timpul, doza și tipul de afectare cardiacă contează.

Disclaimer

Acest articol a fost redactat în scopuri educative și are ca scop sensibilizarea cu privire la substanța în discuție. Este important să rețineți că articolul se referă la substanță în general - nu este o descriere a unui produs specific (reactiv chimic). Nu sugerăm utilizarea reactivilor chimici pe oameni - acest lucru este interzis prin lege, pentru ca un produs să fie utilizat pentru tratament trebuie să fie înregistrat ca medicament. Informațiile conținute în text se bazează pe studiile științifice disponibile și nu sunt destinate să constituie sfaturi medicale sau să promoveze automedicația. Cititorul trebuie să se consulte cu un profesionist calificat în domeniul sănătății pentru toate deciziile legate de sănătate și tratament.

Referințe

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. și Srivastava, D. (2023). Thymosin beta-4 stabilește noi direcții pentru dezvoltarea de terapii regenerative eficiente împotriva îmbătrânirii. Imunofarmacologie internațională, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. și Bock-Marquette, I. (2010). Thymosin beta4 și regenerarea cardiacă. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. și Ge, J. (2017). Livrarea țintită a thymosin beta 4 la miocardul lezat folosind nanoparticule conjugate cu CREKA. Jurnalul internațional de nanomedicină, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/  
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E. P. și Nagaraju, K. (2010). Evaluarea funcției musculare scheletice și cardiace după administrarea pe termen lung de thymosin beta-4 la șoareci cu deficit de distrofină. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. și Zhang, J. (2013). Timosina β4 sporește eficacitatea celulelor stem mezenchimale transplantate în repararea miocardului. Circulație, 128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. și Riley, P. R. (2007). Timosina beta-4 este esențială pentru dezvoltarea vasculară coronariană și promovează neovascularizarea prin epicardul adult. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Thymosin beta 4 previne stresul oxidativ prin acțiunea asupra genelor antioxidante și anti-apoptotice în fibroblastele cardiace. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. și Gupta, S. (2012). Thymosin beta 4 protejează cardiomiocitele de stresul oxidativ acționând asupra enzimelor antioxidante și asupra genelor anti-apoptotice. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. și Kim, I.-K. (2012). Thymosin β4 și protecția cardiacă: efecte asupra inflamației și fibrozei. Annals of the New York Academy of Sciences, 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006). Potențialul terapeutic al thymosin beta4 și al derivatului său N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolină (Ac-SDKP) în tratamentul inimii după infarctul miocardic. Jurnalul american al medicamentelor cardiovasculare, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Thymosin-β4 previne ruptura cardiacă și îmbunătățește funcția cardiacă la șoarecii cu infarct miocardic. Jurnalul American de Fiziologie - Fiziologie cardiacă și circulatorie, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. și Riley, P. R. (2010). Thymosin beta4 facilitează neovascularizarea epicardică în inima adultă lezată. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. și Kupatt, C. (2018). Efectele protectoare ale thymosin β4 în inimă. Avizul experților privind terapia biologică, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F., & Riley, P. R. (2013). Thymosin β4-sulfoxid atenuează infiltrarea celulelor inflamatorii și promovează vindecarea rănilor cardiace. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L. și Tian, Z. (2022). Thymosin β4 protejează împotriva leziunilor cardiace și a fibrozei cardiace ulterioare la șoarecii cu infarct miocardic. Terapeutică cardiovasculară, 2022, 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/