Thymosin β4 (timbetazin): potential för hjärtskydd och motverkande av åldrande

Beskrivning av potentiella effekter av ämnet baserat på litteratur. (Detta är inte en produktbeskrivning, friskrivningsklausul längst ned på sidan)

Thymosin β4 (Tβ4), även känt som timbetasin, är ett litet protein som produceras naturligt i kroppen. Det består av 43 aminosyror och blir nu alltmer populärt som ett kraftfullt och mångsidigt terapeutiskt medel. I hjärtat stöder Tβ4 läkningsprocesser på flera viktiga sätt: det aktiverar reparationsprogram tidigt i livet (utveckling), hjälper cellerna i hjärtat och blodkärlen att bli mer elastiska, minskar skadlig oxidativ stress och inflammation samt förhindrar ansamling av ärrvävnad (fibros). 

Tidiga studier på både embryon och vuxna djur har visat att administrering av Tβ4 kan "väcka" reparationssignaler som normalt bara är aktiva under utvecklingen. Detta leder till en förtjockning av hjärtats slemhinna (ulceration), en ökning av antalet läkande celler, bättre tillväxt av blodkärl och förbättrad överlevnad av hjärtmuskelceller, även utan hjärtinfarkt. Tβ4 har testats som ett terapeutiskt medel i flera laboratoriestudier (prekliniska) och djurstudier. Oavsett om det administreras intravenöst eller som ett plåster med långsam frisättning förbättrar Tβ4 hjärtfunktionen och ökar antalet små blodkärl efter hjärtinfarkt.

Thymosin β4 hjälper hjärtat att läka genom att återaktivera embryonala program. Studier på musembryon har visat att det är naturligt aktivt under hjärtats tidiga utveckling, där det hjälper hjärtcellerna att växa och överleva [1]. Hos vuxna möss med blockerade kranskärl (en modell för hjärtinfarkt) förbättrade intravenös administrering av thymosin β4 hjärtfunktionen, hjälpte hjärtcellerna att överleva och ökade tillväxten av nya blodkärl. Intressant nog framkallade injektioner av tymosin β4 strukturella och molekylära förändringar i hjärtats yttre lager (fosterhinnan), även i friska hjärtan hos vuxna individer utan skador, som liknade de förändringar som observerats under utvecklingen. Dessa inkluderade aktivering av vissa stamcellsliknande celler och inkorporering av gener som normalt bara förekommer under hjärtbildningen. Dessa effekter uppstod utan syrebrist, vilket innebär att enbart thymosin β4 kan aktivera kroppens naturliga reparationssystem. Baserat på dessa resultat verkar thymosin β4 lovande för behandling av åldersrelaterade vävnadsskador och regenerering av hjärtvävnad.

Thymosin β4 främjar reparation av hjärta och blodkärl efter skador. Shrivastava et al. (2010) framhävde tymosin β4:s förmåga att skydda hjärtceller efter skada, främja tillväxten av nya blodkärl och stimulera hjärtats egna stamceller [2]. Även utan skada orsakade den en förtjockning av epikardiet och ökade populationen av kardiella progenitorceller och blodkärl. Detta innebär att dess terapeutiska effekt inte bara är ett svar på skada. Det är den första molekylen som har visat sig aktivera hjärtmuskel- och kärlreparation när den injiceras i blodomloppet, vilket gör den till ett lovande medel för behandling av hjärtsjukdomar som orsakas av låga syrenivåer.

För att tymosin β4 ska fungera bättre på platser där hjärtat skadas måste Huang et al. (2017) skapade nanopartiklar märkta med en liten peptid kallad CREKA, som binder till blodproppar i skadad hjärtvävnad [3]. Dessa modifierade molekyler (CNP-Tβ4) transporterade thymosin β4 direkt till de skadade områdena. I laboratorietester band de till fibrinproppar mycket bättre än de icke målinriktade versionerna. I levande möss med hjärtskador nådde det riktade tymosin β4 den skadade vävnaden mer effektivt, stannade där längre och hjälpte till att reparera hjärtat bättre än de icke riktade formerna. Dessa resultat visar att man kan förbättra de terapeutiska egenskaperna genom att rikta tymosin β4 specifikt till skadade vävnader.

I en annan studie har Spurney et al. (2010) testade thymosin β4 i en musmodell av Duchennes muskeldystrofi (kallad mus mdx) för att se om det kunde bidra till muskelregenerering och förbättra styrkan [4]. Kvinnliga möss mdx och friska kontrollmöss fick injektioner med thymosin β4 (150 μg, två gånger i veckan) under sex månader, samtidigt som de utsattes för träning för att förvärra symtomen. Thymosin β4 upptäcktes i regenerativa muskelfibrer och ökade antalet nya muskelceller, vilket visar att det hjälpte vävnaderna att reparera sig själva. Dessa fördelar ledde dock inte till att musklerna stärktes eller att hjärtfunktionen förbättrades, och ärrbildningen minskade inte. Även om det förbättrade vävnadernas utseende i mikroskopet ledde det alltså inte till någon funktionell förbättring i detta långtidsexperiment med den dos och det schema som användes.

Thymosin β4 förstärker effekten av stamcellsbehandling efter hjärtinfarkt. Ye et al (2013) undersökte om tymosin β4 i en form med förlängd frisättning kunde förstärka effekten av mesenkymala stamceller från svin (sMSC) när båda substanserna administrerades via ett fibrinplåster till råttor efter hjärtinfarkt (MI) [5]. I laboratorieexperiment under syrefattiga förhållanden skyddade tillsats av 1 µg/ml thymosin β4 cellerna genom att minska celldödsmarkörer som läckage av laktatdehydrogenas, TUNEL-positiva celler och aktivitet av kaspas-8. Det ökade också nivåerna av Bcl-xL, ett protein som hjälper cellerna att överleva. Hos levande djur hade den grupp som fick både sMSC och tymosin β4 signifikant bättre hjärtfunktion efter 4 veckor, med en vänsterkammares ejektionsfraktion (LVEF) på 51,7% och en fraktionell förkortning på 26,7%. Den skadade hjärtväggen var också betydligt tjockare, dubbelt så tjock som hos obehandlade djur. Detta hjälpte stamcellerna att överleva och stanna kvar i hjärtat längre, främjade tillväxten av nya blodkärl och lockade naturliga hjärtstamceller (c-Kit⁺ ) till det skadade området [5].

Intressant nog återstartar tymosin β4 de reparationsprogram för hjärtat som observerats under utvecklingen. Smart et al. (2007) fann att thymosin β4 spelar en viktig roll under hjärtats embryonala utveckling, särskilt i uppbyggnaden av hjärtats blodkärl [6]. Detta sker genom att främja migrationen av epikardialderiverade celler (EPDC) och deras omvandling till glattmuskel- och endotelceller. I vuxna hjärtan utsöndrar myokardiet thymosin β4, som sedan återaktiverar det inaktiva epikardiet. Detta orsakar förflyttning och omvandling av epikardinmärkta celler till andra stödjande celler, inklusive fibroblaster och kärlceller ( ). Dessa effekter har observerats både i vävnadskulturer och hos levande djur. Det verkar genom att förändra cellens inre struktur och återställa EPDC:s förmåga att förändras och migrera. Detta främjar överlevnad av hjärtceller, tillväxt av nya blodkärl och övergripande myokardreparation efter skada [6].

Dessutom skyddar thymosin β4 hjärtfibroblaster från oxidativ skada. I en studie med hjärtfibroblaster från nyfödda råttor som utsattes för väteperoxid (en källa till oxidativ stress) visade Kumar och Gupta (2011) att det minskade mängden skadliga reaktiva syreföreningar (ROS) inuti cellerna [7]. Det ökade också nivåerna av skyddande enzymer som Cu/Zn-superoxiddismutas (SOD) och katalas, minskade Bax/Bcl-2-kvoten (vilket tyder på minskad celldöd) och minskade uttrycket av fibrosrelaterade gener (CTGF, kollagen I och III). När dessa enzymer avsiktligt tystades med siRNA blev cellerna mer mottagliga för död, men thymosin β4 fortsatte att skydda dem. Detta visar att thymosin β4 har flera sätt att skydda hjärtfibroblaster från oxidativ stress och stoppa skadliga fibrotiseringsprocesser.

Thymosin β4 skyddar hjärtmuskelceller från oxidativ stress. Wei et al (2012) studerade myokardceller från nyfödda råttor och fann att det minskade ROS-nivåerna och ökade både mRNA- och proteinuttrycket av Cu/Zn-SOD och katalas [8]. Det ökade också nivåerna av överlevnadsproteiner som Bcl-2, samtidigt som det minskade förhållandet Bax/Bcl-2 som främjar celldöd. Samtidigt ökade aktiviteten hos antiinflammatoriska gener. Även när de skyddande enzymerna Cu/Zn-SOD och katalas blockerades förhindrade tymosin β4 fortfarande celldöd, vilket visar att det använder flera överlappande strategier för att skydda hjärtceller från skador.

Dessutom främjar tymosin β4 läkning av hjärtat och förhindrar ärrbildning på flera olika sätt. Gupta et al (2012) fann att det förbättrar hjärthälsan genom att samtidigt verka på flera biologiska vägar [9]. I både laboratoriestudier och i levande modeller av hjärtskada bidrog det till att återställa hjärtfunktionen, minska inflammationen och minska ärrbildningen (fibros). En av de viktigaste signalvägarna som aktiverades är PI3K/Akt, som är känt för att främja cellöverlevnad och vävnadsreparation. Thymosin β4 stödde också ett proteinkomplex som kallas ILK-Pinch-Parvin, som hjälper cellerna att upprätthålla strukturell stabilitet, och blockerade NF-κB, en molekyl som orsakar inflammation, samt gener som ansvarar för överdriven kollagenproduktion, en viktig orsak till ärrbildning i hjärtat. I hjärtats stödjeceller, så kallade fibroblaster, minskade den skadliga molekyler som kallas reaktiva syreföreningar (ROS), förstärkte naturliga antioxidantenzymer som Cu/Zn-superoxiddismutas (SOD) och katalas samt främjade uttrycket av gener som hjälper cellerna att överleva. Samtidigt hämmade den gener som är ansvariga för vävnadsstyvhet och fibros.

Thymosin β4 minskar ärrbildning och förbättrar blodkärlstillväxten. Cavasin (2006) granskade laboratorie- och djurstudier som visade att det hjälper hjärtmuskelceller att överleva och röra sig, medan dess aktiva fragment, Ac-SDKP, minskar ärrbildning (fibros) i hjärtat hos råttor med högt blodtryck och minskar inflammation och ärrbildning efter hjärtinfarkt i andra modeller [10]. Ac-SDKP bidrog också till att bilda nya blodkärl och minskade risken för ruptur av hjärtväggen efter hjärtinfarkt hos möss. Tillsammans tyder dessa fördelar, såsom mindre inflammation, minskad ärrbildning, bättre blodflöde och starkare myokard, på att dessa föreningar kan förhindra långvarig skada efter hjärtinfarkt. I översikten konstateras dock att det fortfarande behövs studier på människor.

Forskning har visat färre hjärtrupturer och bättre hjärtfunktion efter behandling med thymosin β4. Hos möss som genomgått en hjärtinfarkt administrerade Peng et al. (2014) administrerade thymosin β4 med hjälp av en liten pump som placerades under huden [11]. Behandlingen varade i en till fem veckor. Den minskade antalet myokardrupturer, minskade inflammationen, minskade antalet döende hjärtceller och förbättrade hjärtats struktur. Efter fem veckor ökade också tillväxten av små blodkärl och ledde till förbättrad pumpkraft i hjärtat. Dessa resultat visar att thymosin β4 både kan minska skador och främja läkning efter hjärtinfarkt. Dessutom aktiverar thymosin β4 tillväxten av blodkärl från epikardiet. Smart et al (2010) fokuserade på hur det verkar på hjärtats yttre lager, det så kallade epikardiet [12]. Normalt har hjärtat en begränsad förmåga att bilda nya blodkärl efter skada. Men med thymosin β4 producerade epikardiet fler blodkärl som anslöt väl till hjärtats cirkulation, särskilt efter hjärtinfarkt. Detta skedde eftersom epikardiecellerna omprogrammerades av tymosin β4 till att bli kärlbildande celler. Dessa resultat visar att man kan aktivera hjärtats eget reparationssystem genom att stimulera epikardiecellerna.

I en storskalig översikt visade Hinkel et al (2018) dessutom att det förbättrar kärltillväxt och hjärtfunktion hos djur med hjärtsjukdom, inklusive möss och grisar [13]. Hos grisar med diabetes eller högt kolesterolvärde förbättrade genterapi med tymosin β4 också hjärtats blodflöde och funktion. Den verkade genom att främja överlevnad och funktion hos hjärtceller och blodkärl, minska inflammation och främja regeneration. Granskningen bekräftade att genterapi med thymosin β4 är en lovande långsiktig behandling av hjärtsjukdomar. Thymosin β4 hjälper hjärtat att läka genom att kontrollera inflammationen och minska ärrbildningen efter en hjärtinfarkt. Forskare har funnit att en oxiderad form av tymosin β4, kallad Tβ4-sulfoxid (Tβ4-SO), hjälper hjärtat och andra vävnader att läka genom att kontrollera inflammation och minimera ärrbildning [14]. Detta har testats på skadade fenor och hjärtan hos zebrafiskar, musmodeller av hjärtskador och odlade humana immunceller i laboratoriet. Hos zebrafiskar agerade Tβ4-SO efter väteperoxidsignaler (H₂O₂) som inducerats av skador för att hjälpa till att avlägsna immunceller (makrofager) från såret. Avlägsnandet av makrofager påskyndade läkningen. Hos möss med hjärtskada minskade detta antalet makrofager i hjärtat, vilket främjade bättre vävnadsläkning och resulterade i mindre ärr, vilket tyder på mindre långvarig inflammation som vanligtvis leder till fibros. I laboratorietester med mänskliga T-celler och monocyter minskade Tβ4-SO inflammatoriska signaler som interferon gamma (IFN-γ), skingrade immunceller och inducerade deras programmerade död - förmodligen genom superoxidsignalering.

En annan studie visade att tillsats av ytterligare tymosin β4 via genterapi (AAV-Tβ4) bidrar till att skydda hjärtat efter hjärtinfarkt (myokardinfarkt eller MI). I detta experiment fick möss en hjärtinfarkt orsakad av blockering av en kranskärlspulsåder och fick sedan en injektion av tymosin β4 som administrerades via en virusvektor (AAV). Dessutom utfördes laboratoriestudier på hjärtmuskelceller (kardiomyocyter) som utsattes för oxidativ stress och ärrbildande celler (myofibroblaster) som utsattes för TGF-β1. Efter hjärtinfarkten hade mössen en naturlig ökning av nivåerna av tymosin β4, men genom att ge mer tymosin β4 via AAV-Tβ4 förbättrades hjärtfunktionen, den oxidativa skadan minskade och inflammationen dämpades, bland annat genom minskad inflammasomaktivitet. Det minskade också mängden kollagen och fibros som observerades i hjärtvävnaden. I hjärtceller hjälpte det till att återställa en skyddande process som kallas mitofagi, som håller mitokondrierna friska och är avgörande för starka hjärtsammandragningar. I ärrbildande celler bromsades tillväxten och aktiveringen av TGF-β1, en viktig drivkraft bakom fibros, blockerades.

Slutsats: varför är thymosin β4 viktigt för hjärtats läkning?

Thymosin β4 är en liten molekyl med stor effekt. Den skyddar hjärtceller, hjälper till att bilda nya blodkärl och förhindrar ärrbildning. Viktigast av allt är att den aktiverar kraftfulla reparationsprogram i det tidiga vuxna hjärtat. Detta gör den till ett potentiellt alternativ inte bara för behandling efter hjärtinfarkt, utan också för att upprätthålla hjärthälsan när vi åldras. I många modeller av hjärtskador återställer det elasticiteten i hjärtslemhinnan och blodkärlen, skyddar muskler och stödjeceller från stress och minskar ärrbildning som försvagar hjärtat. Dessa effekter bidrar till att förtjocka den skadade hjärtväggen, förbättra hjärtfunktionen och minska risken för allvarliga problem som t.ex. väggruptur efter en hjärtinfarkt. Särskilt spännande är det faktum att det kan aktivera tidiga reparationssignaler i det vuxna hjärtat. Nästa utmaning är att omvandla denna kraftfulla biologiska potential till verkliga, hållbara resultat genom väldesignade kliniska prövningar. Forskarna måste dock bättre anpassa de strukturella reparationsprocesserna till de faktiska förbättringarna av hjärtfunktionen vid olika sjukdomar. De ofullständiga resultaten inom muskeldystrofi påminner oss om att tid, dos och typ av hjärtskada spelar roll.

Ansvarsfriskrivning

Denna artikel har skrivits i utbildningssyfte och är avsedd att öka medvetenheten om det ämne som diskuteras. Det är viktigt att notera att artikeln handlar om ämnet i allmänhet - det är inte en beskrivning av en specifik produkt (kemiskt reagens). Vi föreslår inte att kemiska reagenser ska användas på människor - detta är förbjudet enligt lag, för att en produkt ska kunna användas för behandling måste den vara registrerad som läkemedel. Informationen i texten är baserad på tillgänglig vetenskaplig forskning och är inte avsedd som medicinsk rådgivning eller för att främja självmedicinering. Läsaren bör rådgöra med kvalificerad sjukvårdspersonal för alla beslut som rör hälsa och behandling.

Referenser

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. och Srivastava, D. (2023). Thymosin beta-4 ger nya möjligheter att utveckla effektiva regenerativa behandlingar mot åldrande. Internationell immunofarmakologi, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. och Bock-Marquette, I. (2010). Thymosin beta4 och hjärtregenerering. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. och Ge, J. (2017). Riktad leverans av thymosin beta 4 till skadat myokardium med CREKA-konjugerade nanopartiklar. International Journal of Nanomedicine, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/  
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E. P. och Nagaraju, K. (2010). Bedömning av skelett- och hjärtmuskelfunktion efter långvarig administrering av thymosin beta-4 till möss med dystrofinbrist. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. och Zhang, J. (2013). Thymosin β4 ökar effekten av transplanterade mesenkymala stamceller vid myokardreparation. Cirkulation, 128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. och Riley, P. R. (2007). Thymosin beta-4 är viktigt för utvecklingen av kranskärl och främjar neovaskularisering genom det vuxna epikardiet. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Thymosin beta 4 förhindrar oxidativ stress genom att verka på antioxidanta och anti-apoptotiska gener i hjärtfibroblaster. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. och Gupta, S. (2012). Thymosin beta 4 skyddar kardiomyocyter från oxidativ stress genom att verka på antioxidantenzymer och anti-apoptotiska gener. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. och Kim, I.-K. (2012). Thymosin β4 och hjärtskydd: effekter på inflammation och fibros. Annaler från New Yorks vetenskapsakademi, 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006). Terapeutisk potential för thymosin beta4 och dess N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin (Ac-SDKP)-derivat vid behandling av hjärtat efter hjärtinfarkt. American Journal of Cardiovascular Drugs, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Thymosin-β4 förhindrar hjärtruptur och förbättrar hjärtfunktionen hos möss med hjärtinfarkt. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. och Riley, P. R. (2010). Thymosin beta4 underlättar epikardiell neovaskularisering i det skadade vuxna hjärtat. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. och Kupatt, C. (2018). Skyddande effekter av thymosin β4 i hjärtat. Expertutlåtande om biologisk terapi, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F. och Riley, P. R. (2013). Thymosin β4-sulfoxid dämpar inflammatorisk cellinfiltration och främjar sårläkning i hjärtat. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). Thymosin β4 skyddar mot hjärtskada och efterföljande hjärtfibros hos möss med hjärtinfarkt. Kardiovaskulära terapier, 2022, 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/