Timosina-α1 na saúde pulmonar e COVID-19: resgate imunitário, ação anti-inflamatória e recuperação

Descrição dos potenciais efeitos da timosina-α1 com base na literatura. (Esta não é uma descrição de um produto, declaração de exoneração de responsabilidade no final da página)

A timosina-α1 (Tα1) é um péptido imuno-regulador que demonstrou ter efeitos terapêuticos numa variedade de doenças pulmonares e infecções causadas pelo SARS-CoV-2. No sistema respiratório, promove consistentemente a imunidade, proporcionando um controlo mais eficaz dos agentes patogénicos e dos tumores, ao mesmo tempo que reduz a inflamação prejudicial. 

Estudos clínicos em exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doentes ventilados na unidade de cuidados intensivos, cuidados pós-traqueostomia, pneumonia grave com sépsis e cancro do pulmão tratado com quimioterapia ou radioterapia indicam que o Tα1 está associado a uma melhor troca gasosa e função pulmonar, menos infecções ou infecções retardadas, recuperação mais rápida na unidade de cuidados intensivos, proteção contra o declínio dos linfócitos induzido pelo tratamento e taxas mais baixas de pneumonite por radiação. Estes benefícios foram alcançados sem a introdução de novos riscos de segurança. Os estudos mecanicistas das células das vias respiratórias e das populações de células imunitárias apoiam estes resultados, demonstrando que o Tα1 pode regular positivamente a atividade da ACE2/ACE, reequilibrar a ativação dos monócitos e das células dendríticas, regular negativamente os principais sinais inflamatórios, como o TNF-α, a IL-6 e a IL-8, e restaurar a função das células T, aumentando as células CD4⁺ e CD8⁺ e reduzindo os marcadores de exaustão.

Na COVID-19, a timosina-α1 (Tα1) demonstrou efeitos benéficos de suporte em diferentes fases da doença. Nos doentes em estado crítico, os ciclos curtos de tratamento estão associados a uma menor mortalidade no prazo de 28 dias e a uma melhor oxigenação, especialmente nos idosos, nos doentes com contagens baixas de linfócitos ou noutras condições de alto risco. Nos casos mais ligeiros, o Tα1 encurta o tempo de eliminação do vírus e de internamento hospitalar. Os resultados preliminares sobre a COVID-19 a longo prazo sugerem que pode ajudar a restaurar as reservas de linfócitos naïve, e os dados preliminares sobre a profilaxia em doentes em diálise sugerem um bom perfil de segurança e uma possível proteção contra resultados graves.

Timosina-α1 (Tα1) na doença pulmonar humana

Estudos clínicos demonstraram o potencial terapêutico da timosina-α1 (Tα1) no tratamento de uma vasta gama de doenças respiratórias. Estudos em seres humanos sugerem que a Tα1 pode melhorar a função imunitária, reduzir a inflamação, promover a regeneração pulmonar e melhorar os resultados do tratamento em condições como a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), o cancro do pulmão, a pneumonia, a tuberculose, as lesões pulmonares relacionadas com a sépsis e as lesões pulmonares associadas ao tratamento do cancro.

Restaura o equilíbrio imunitário no cancro do pulmão

A adição de timosina-α1 (Tα1) pode ajudar a reequilibrar o sistema imunitário em pessoas com cancro do pulmão. Shi et al (2024) realizaram um estudo de caso-controlo que comparou 50 doentes com cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) com 50 indivíduos saudáveis. Eles descobriram que os pacientes tinham níveis significativamente mais altos de células supressoras imunológicas conhecidas como células supressoras derivadas de mieloide HLA-DR-CD14-CD33⁺ (MDSCs) em comparação com controles saudáveis (1,70 ± 0,52% vs 0,51 ± 0,15%, P <0,05). Após a administração de timalfascina, o número destas células supressoras de tumores diminuiu significativamente tanto no tecido tumoral (1,65 ± 0,43% para 1,15 ± 0,50%, P < 0,05) como na corrente sanguínea (1,70 ± 0,52% para 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Estes resultados indicam que o Tα1 pode reduzir a imunossupressão induzida pelo tumor e ajudar a restaurar um ambiente imunitário mais equilibrado conducente ao controlo do tumor [1].

Melhora os resultados a longo prazo do tratamento da tuberculose 

A adição de timosina-α1 (Tα1) à terapia padrão para a tuberculose (TB) pode melhorar os resultados a longo prazo para os pacientes que também têm diabetes. Wu et al (2022) efectuaram um ensaio aleatório que envolveu 120 pessoas com TB pulmonar e diabetes, comparando a quimioterapia multidroga para a TB com e sem Tα1. Após seis meses, ambos os grupos apresentaram taxas semelhantes de conversão da expetoração, absorção da lesão e encerramento da cavidade. No entanto, após 12 meses, o grupo que recebeu Tα1 obteve um sucesso significativamente maior nas três medidas (todos os P < 0,05). É importante ressaltar que os estudos imunológicos mostraram que o Tα1 aumentou o número de células de combate à infeção, como células CD3⁺, células CD4⁺ e células natural killer (NK), enquanto diminuiu o número de células CD8⁺, Th17 e Treg. As citocinas também mudaram para um perfil mais fortemente protetor (Th1), com níveis mais baixos de IL-4 e TNF-α e níveis mais altos de IL-2 e IFN-γ. Os efeitos secundários foram comparáveis em ambos os grupos, indicando que a Tα1 é um reforço imunitário seguro e eficaz a longo prazo em doentes com TB e diabetes [2].

Acelera a recuperação e melhora a respiração na DPOC

A timosina-α1 (Tα1) pode acelerar a recuperação e melhorar a função pulmonar durante as exacerbações agudas da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). Numa meta-análise de 39 ensaios clínicos que envolveram 3329 participantes, Cao et al (2024) concluíram que a adição de Tα1 à terapêutica de rotina era mais eficaz do que o tratamento padrão isolado. Os testes respiratórios melhoraram significativamente: FEV₁ aumentou em +0,29 L (95% CI 0,26-0,32) e a relação FEV₁/FVC aumentou em +6,24% (95% CI 3,83-8,65). Além disso, os níveis de oxigénio no sangue aumentaram em +7,24 mmHg (95% CI 3,42-11,07) e os níveis de dióxido de carbono diminuíram em -5,85 mmHg (95% CI -9,38 a -2,33). A imunidade também melhorou, com as contagens de células CD4⁺ aumentando em +7,54 e a relação CD4⁺/CD8⁺ melhorando (ambos P < 0,001). Além disso, a permanência hospitalar foi reduzida em aproximadamente 5,4 dias (MD -5,39; 95% CI -7,82 a -2,97). Em conclusão, esses resultados mostram que o Tα1 ajuda a restaurar a capacidade respiratória, aumentar a imunidade e reduzir o tempo de recuperação durante as exacerbações da DPOC [3].

Ajuda a prevenir futuras exacerbações da DPOC

A utilização de timosina-α1 (Tα1) juntamente com os cuidados habituais pode reduzir o risco de exacerbações repetidas da DPOC. Zheng et al (2008) estudaram 80 pessoas com DPOC e distribuíram-nas aleatoriamente para receberem cuidados de rotina ou injecções de Tα1 (1,6 mg por via subcutânea em dias alternados durante 10 doses). Os doentes tratados com Tα1 tiveram menos exacerbações, períodos de exacerbação mais curtos e respostas imunitárias mais fortes, incluindo melhores contagens de células CD4 e um equilíbrio CD4/CD8 mais saudável. Embora as alterações na função pulmonar não fossem o principal objetivo deste estudo, a menor taxa de recaídas sugere que o Tα1 pode ajudar a prevenir futuros ataques de DPOC [4].

Protege a imunidade e melhora os resultados da quimioterapia

A timosina-α1 (Tα1) pode ajudar a manter as defesas imunitárias e a melhorar a eficácia da quimioterapia no cancro do pulmão avançado. Salvati et al (1996) realizaram um estudo controlado de fase II que envolveu 22 pacientes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC). Compararam a quimioterapia com ifosfamida isolada com a ifosfamida administrada em combinação com doses baixas de interferão-α e Tα1. O grupo que recebeu a combinação obteve uma taxa de resposta tumoral mais elevada (33% versus 10%), um tempo significativamente mais longo antes da progressão do tumor (P = 0,0059) e uma toxicidade sanguínea significativamente menor (nenhum evento de grau 3/4 versus 50% no grupo que recebeu apenas quimioterapia). É importante salientar que as células imunitárias, como as células CD4⁺, CD8⁺ e NK, permaneceram estáveis quando se utilizou Tα1 em combinação com interferão-α, ao passo que se verificou um declínio acentuado nos doentes que receberam apenas quimioterapia. Estes resultados sugerem que o Tα1 apoia a saúde imunitária e permite um tratamento do cancro mais eficaz e mais bem tolerado [5].

Protege os pulmões e as células imunitárias em caso de cancro do pulmão

A timosina-α1 (Tα1) pode reduzir os danos pulmonares relacionados com o tratamento e proteger as células imunitárias durante a quimioterapia e a radioterapia combinadas. Liu et al (2022) realizaram um estudo de fase II, GASTO-1043, que envolveu 69 doentes com cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado inoperável (LA-NSCLC), comparando-os com 69 controlos correspondentes. Os doentes receberam injecções semanais de Tα1, com início no primeiro dia de quimiorradioterapia concomitante (CCRT) e continuando durante dois meses após o tratamento. O regime de CCRT consistiu em docetaxel 25 mg/m² e nedaplatina 25 mg/m² semanais, com doses de radiação de 51 Gy em 17 fracções ou 40 Gy em 10 fracções, seguidas de uma dose de reforço de 15-24 Gy. A adição de Tα1 reduziu o risco de pneumonite por radiação moderada a grave (36,2% vs 53,6%, p = 0,040), evitou cicatrizes pulmonares ligeiras tardias (0% vs 3,7%) e reduziu a linfopenia grave de 62,1% para 19,1% (p < 0,001). É importante ressaltar que a contagem mais baixa de linfócitos permaneceu mais alta para Tα1 (0,51 vs 0,30 k/µL, p < 0,001) e níveis perigosamente altos de proteína C reativa (CRP ≥100 mg/L) foram menos comuns (13,8% vs 29,7%, p = 0,029). Os perfis da microflora intestinal mantiveram-se estáveis. Em conclusão, os resultados deste estudo mostram que o Tα1 reduz com segurança a inflamação pulmonar e preserva a força imunitária durante a quimiorradioterapia intensiva [6].

Retarda a pneumonia associada à ventilação mecânica e acelera a recuperação na unidade de cuidados intensivos

Os tratamentos diários curtos com timosina-α1 (Tα1) podem ajudar os doentes em estado crítico a recuperar mais rapidamente, reduzindo simultaneamente o risco de complicações precoces. Zhang et al (2015) realizaram um ensaio aleatório que envolveu 52 doentes ligados a ventiladores, comparando os cuidados padrão com e sem Tα1 (1,6 mg por via subcutânea uma vez por dia durante sete dias). Embora o número total de casos de pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) tenha sido semelhante em ambos os grupos, a pneumonia desenvolveu-se mais tarde nos doentes tratados com Tα1 (p < 0,05). Além disso, estes doentes passaram menos dias em ventilação mecânica e na unidade de cuidados intensivos (ambos p < 0,05). Aos três e sete dias, os seus sistemas imunitários mostraram uma recuperação mais rápida, com números mais elevados de células de combate à infeção (CD3⁺ e CD4⁺), um equilíbrio CD4⁺/CD8⁺ mais saudável, uma atividade mais forte dos monócitos (HLA-DR) e níveis mais baixos de procalcitonina (todos p < 0,05). Em conclusão, isto significa que, mesmo sem uma redução no número total de casos de pneumonia, o Tα1 ajudou os doentes a recuperar a função imunitária e a sair mais rapidamente da unidade de cuidados intensivos [7].

Melhora a respiração e alivia a inflamação das vias respiratórias na DPOC

A adição de timosina-α1 (Tα1) ao tratamento padrão pode ajudar as pessoas com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) a recuperar melhor durante as exacerbações. Jia et al (2015) realizaram um ensaio aleatório que envolveu 84 doentes hospitalizados por exacerbações agudas da DPOC (AECOPD). Os participantes receberam Tα1 subcutâneo durante quatro semanas ou placebo juntamente com a terapêutica de rotina. Os doentes tratados com Tα1 apresentaram melhores níveis de oxigénio no sangue (PaO₂) e de dióxido de carbono (PaCO₂) (ambos p < 0,01) e melhor função pulmonar na espirometria em comparação com a linha de base e o placebo. Os estudos imunológicos também mostraram níveis mais elevados de células CD4⁺, melhor equilíbrio CD4⁺/CD8⁺ e maior IFN-γ, enquanto os sinais imunes prejudiciais, como IL-4, IL-8 e leucotrieno B4, diminuíram (todos p < 0,05-0,01). Estes resultados sugerem que o Tα1 pode aliviar a inflamação das vias aéreas, melhorar a função imunitária e melhorar a respiração durante as exacerbações da DPOC [8].

Reduz as infecções pulmonares e a inflamação após a traqueotomia

A administração diária de timosina-α1 (Tα1) pode ajudar a controlar a infeção pulmonar e a reduzir a inflamação em doentes de alto risco na unidade de cuidados intensivos após traqueotomia. Huang et al (2006) distribuíram aleatoriamente 42 doentes em estado crítico que tinham sido submetidos a traqueotomia por um grupo que recebeu 1,6 mg de Tα1 por via subcutânea uma vez por dia durante sete dias ou por um grupo que recebeu solução salina. Os que receberam Tα1 tiveram menos infecções pulmonares e níveis significativamente mais baixos de glóbulos brancos, proteína C-reactiva (PCR), TNF-α e IL-6 (todos p < 0,05). Estes resultados indicam que o Tα1 ajuda a regular as respostas imunitárias e a proteger contra infecções graves neste grupo vulnerável [9].

Reforça o controlo da infeção e acelera a recuperação em casos de pneumonia grave com septicemia

A adição de timosina-α1 (Tα1) ao tratamento precoce pode ajudar os doentes com pneumonia grave e sépsis a recuperar mais rapidamente e a combater melhor a infeção. Chen et al (2022) estudaram 81 pacientes que receberam tratamento precoce padrão e extrato de ervas Xuebijing intravenoso. Eles compararam Xuebijing sozinho com Xuebijing em combinação com Tα1 (injeções subcutâneas; o cronograma exato não foi totalmente descrito). Os doentes que receberam Tα1 apresentaram uma melhoria mais rápida dos sinais vitais, como a temperatura corporal, a frequência respiratória, a frequência cardíaca e a contagem de glóbulos brancos (todos p < 0,05). Além disso, os resultados da gasometria sanguínea melhoraram, foram registados níveis mais baixos de dióxido de carbono (PaCO₂) e um melhor equilíbrio ácido-base. Os marcadores de inflamação, incluindo IL-6, TNF-α e CRP, diminuíram mais acentuadamente, enquanto a eliminação bacteriana e a resposta global ao tratamento foram mais elevadas (ambos p < 0,05). Estes resultados sugerem que a adição de Tα1 pode acelerar a recuperação e melhorar o controlo da infeção na pneumonia grave com sépsis [10].

Timosina-α1 (Tα1) em modelos experimentais de doença pulmonar

Estudos pré-clínicos utilizando uma vasta gama de modelos animais demonstraram que a timosina-α1 (Tα1) pode modular as respostas imunitárias, reduzir a inflamação e proteger a estrutura e a função pulmonar. Estes estudos destacam o seu potencial para prevenir ou reduzir os danos nos tecidos, promover a reparação e restaurar a função respiratória numa variedade de doenças pulmonares. Pode ajudar o sistema imunitário a combater o cancro depois de este ter sido enfraquecido pela quimioterapia. Garaci et al (1990) testaram uma abordagem em três fases em ratinhos: uma dose única elevada de ciclofosfamida (200 mg/kg) para inibir os mecanismos de defesa do tumor, seguida de Tα1 (200 µg/kg diariamente durante quatro dias) e dois dias depois interferão-α/β (3 × 10⁴ UI/rato). Esta sequência levou a um encolhimento quase completo do tumor, a uma sobrevivência significativamente mais longa e a uma forte reativação das células natural killer (NK), que são as principais células imunitárias que matam os tumores. Os tumores tornaram-se densamente povoados de células imunitárias e, quando as células NK foram bloqueadas, os benefícios desapareceram. Estes resultados mostram que o Tα1 pode restaurar uma forte imunidade anti-tumoral após a quimioterapia [11]. Além disso, Mao (2023) resumiu as provas clínicas que demonstram que o Tα1 pode melhorar a sobrevivência após a cirurgia do cancro do pulmão e do fígado, proteger o sistema imunitário durante a quimiorradioterapia no cancro do pulmão avançado e, possivelmente, aumentar o efeito das imunoterapias modernas, como os inibidores do ponto de controlo, reduzindo simultaneamente os efeitos secundários relacionados com o intestino. É importante notar que o Tα1 funciona convertendo as células imunitárias de apoio ao tumor em combatentes activos, transformando os tumores "frios" em alvos mais sensíveis ao sistema imunitário e aumentando as respostas anti-tumorais induzidas pelas células T [12].

Além disso, pode ajudar os doentes a manterem-se saudáveis e a tolerar melhor a terapia contra o cancro, protegendo vários órgãos. Bellet et al (2021) demonstraram em modelos de doença que o Tα1 repara a barreira intestinal, equilibra a imunidade intestinal e sistémica, protege o fígado e o pâncreas e melhora a saúde metabólica. Embora não seja um estudo direto sobre o cancro, estes efeitos podem ajudar as pessoas submetidas a uma terapia contra o cancro a evitar complicações e a manter a força do tratamento [13]. Noutro estudo, Kharazmi-Khorassani e Asoodeh (2019) trataram células de cancro do pulmão (A549) com timosina-α1 (Tα1) a uma concentração de 3-48 µg/ml durante 24 horas. Isto abrandou o seu crescimento e movimento, reduziu os níveis de moléculas oxidativas nocivas e aumentou as enzimas antioxidantes naturais (catalase, SOD e GPx) sem induzir a morte celular. Estes resultados sugerem que o Tα1 pode reduzir a agressividade das células cancerosas, ajudando-as a lidar mais eficazmente com o stress oxidativo [14].

Os ensaios clínicos confirmam que a timosina-α1 (Tα1) é um adjuvante seguro e útil dos tratamentos padrão do cancro do pulmão. Liu e Lu (2023) descobriram que a adição de Tα1 à quimioterapia ou quimiorradioterapia melhora a sobrevivência global e reduz o risco de infeção. Quando utilizado após a cirurgia, acelera a regeneração do sistema imunitário e prolonga o tempo até à recorrência do tumor. O Tα1 consegue este objetivo através do reforço da imunidade anti-tumoral, aumentando o número de células T que matam as células tumorais e tornando os tumores mais sensíveis ao ataque imunitário. Pode também reduzir os efeitos secundários relacionados com o tratamento, ajudando os doentes a continuar a terapêutica e a beneficiar mais dos medicamentos modernos, como os inibidores do ponto de controlo imunitário [15]. Além disso, pode ajudar a reduzir os danos pulmonares causados pela irradiação torácica sem aumentar o risco de morte. Yu et al (2011) realizaram um estudo de 24 semanas em ratinhos, comparando três grupos: sem irradiação, apenas irradiação e irradiação mais Tα1. Os ratinhos do grupo Tα1 receberam 1,6 mg/kg uma vez por dia por via subcutânea. As taxas de mortalidade permaneceram semelhantes no grupo que recebeu apenas radioterapia e no grupo que recebeu radioterapia em combinação com Tα1 (2/10 versus 3/14 nas semanas 23-24). No entanto, verificou-se uma acumulação de fluido à volta dos pulmões (derrame pleural) no grupo que recebeu apenas radioterapia, o que não se verificou no grupo tratado com Tα1. Nas semanas 8 e 24, o Tα1 reduziu a fuga de proteínas pulmonares, a infiltração total de células imunitárias e a acumulação de neutrófilos em comparação com a radioterapia isolada. Além disso, o Tα1 aumentou a presença de macrófagos na semana 8 e diminuiu as pontuações de fibrose pulmonar mais tarde no estudo. Estes resultados sugerem que o Tα1 pode atenuar a inflamação e reduzir a formação de cicatrizes após radioterapia torácica sem afetar a sobrevivência [16].

Além disso, pode aumentar significativamente a eficácia da quimioterapia e da imunoterapia quando utilizada sequencialmente. Mastino et al (1992) testaram uma abordagem combinada em ratos com cancro do pulmão de Lewis. Os animais receberam uma dose única elevada de ciclofosfamida (200 mg/kg), seguida de timosina-α1 (Tα1) (200 µg/kg por dia durante quatro dias) e, dois dias depois, interleucina-2 (IL-2). Nem o Tα1 nem a IL-2 utilizados isoladamente, ou mesmo em combinação com a quimioterapia, produziram os mesmos resultados que a administração de ambos os medicamentos após a quimioterapia. A sequência completa removeu completamente os tumores em muitos ratinhos, prolongou a sobrevivência e induziu uma forte resposta imunitária destruidora de tumores com uma intensa infiltração de linfócitos no interior dos tumores. A remoção de células CD4, CD8 ou natural killer (NK) ou a supressão imunitária completa eliminou o benefício, mostrando que estas células imunitárias eram essenciais para o sucesso [17].

Na infeção por SARS-CoV-2, a timosina-α1 (Tα1) pode afetar a forma como o SARS-CoV-2 entra nas células das vias respiratórias. Zhang et al (2022) utilizaram modelos de células das vias respiratórias humanas e descobriram que a Tα1 reduziu a proteína ACE2, um importante recetor de entrada para vírus como o SARS-CoV-2, de forma dependente da dose (p < 0,001). Também reduziu os níveis de angiotensina (1-7), mantendo estáveis os níveis de outras proteínas relacionadas com a ECA, mas a atividade global da ECA foi reduzida. Estes resultados sugerem que o Tα1 pode ajudar a limitar a entrada viral no sistema respiratório através da modulação da via ACE/ACE2 [18]. Além disso, mostra potencial para inibir a formação e a propagação do cancro. Moody (2007) testou a administração diária de Tα1 (0,4 mg/kg por via subcutânea) em vários modelos de cancro. Em ratinhos A/J expostos a um cancro do pulmão induzido por uretano químico, o Tα1 reduziu o número de tumores do pulmão em 15-45% e abrandou o crescimento das células tumorais em experiências laboratoriais. Em modelos de cancro da mama, incluindo ratos expostos a NMU e ratinhos transgénicos com tumores induzidos por SV40, a administração diária de Tα1 melhorou a sobrevivência e reduziu a carga tumoral em cancros dependentes e independentes de hormonas. Estes resultados indicam que o Tα1 pode atuar tanto diretamente nas células tumorais, retardando o seu crescimento, como indiretamente, reforçando a imunidade imunitária para evitar a formação e o crescimento de tumores [19].

A timosina-α1 (Tα1) proporciona benefícios a longo prazo na prevenção do cancro. Moody et al (2000) realizaram outro estudo a longo prazo em ratinhos A/J utilizando uretano (400 mg/kg por injeção) para induzir tumores pulmonares, seguido da administração diária de Tα1 (0,4 mg/kg). O número de tumores diminuiu em cerca de 45% após 2,5 meses, 40% após 3 meses e 17% após 4 meses, em comparação com o grupo de controlo. O Tα1 também aumentou os níveis de glóbulos brancos, o que sugere uma resposta imunitária mais forte. Curiosamente, foram detectados péptidos naturais semelhantes ao Tα1 tanto no tecido pulmonar normal como no tumoral, o que sugere a existência de um sistema de defesa inato no pulmão. Em conjunto, estes resultados mostram que o Tα1 pode proporcionar uma prevenção do cancro a longo prazo, reforçando a imunidade e actuando diretamente no ambiente pulmonar [20].

Timosina-α1 (Tα1) no tratamento da COVID-19

A timosina-α1 (Tα1) parece reequilibrar a resposta imunitária excessiva observada na COVID-19, ajudando os doentes a recuperar mais rapidamente e a evitar a progressão grave da doença. Matteucci et al (2020) estudaram as células sanguíneas de pessoas com COVID-19 confirmada para compreender como o Tα1 afeta a ativação imunitária. Concentraram-se nas células T CD8⁺, que na COVID-19 apresentaram uma forte sobreexpressão de genes relacionados com a inflamação, criando um padrão de "tempestade de citocinas". Quando essas células foram tratadas com Tα1 em laboratório, a expressão de genes inflamatórios diminuiu e a hiperatividade de um subconjunto de células CD8⁺ do tipo " " diminuiu. Isto sugere que o Tα1 pode restaurar um equilíbrio imunitário mais saudável sob o stress inflamatório extremo observado com a COVID-19 [21]. Com base nesse efeito imunomodulador, estudos clínicos mostraram que o Tα1 pode melhorar os resultados para pacientes hospitalizados. Wang et al (2023) efectuaram uma análise retrospetiva de 338 doentes com pneumonia moderada por COVID-19, alguns dos quais receberam apenas cuidados padrão, enquanto outros receberam timalfascina (Tα1 sintético) juntamente com o tratamento padrão. Os que receberam Tα1 tiveram uma estadia hospitalar mais curta (p < 0,01), um alívio mais rápido da febre e da fadiga e áreas mais pequenas de pneumonia nas tomografias computorizadas (p < 0,05). Além disso, as análises ao sangue mostraram marcadores inflamatórios mais baixos (PCR e PCT). A análise multivariada confirmou que a timalfascina reduziu de forma independente o risco de progressão da doença para pneumonia grave e ajudou os doentes a eliminar o vírus mais rapidamente, especialmente os adultos mais jovens [22].

Também mostra benefícios para os doentes que sofrem das formas mais graves de COVID-19. Wu et al (2020) estudaram 334 doentes em estado crítico em oito hospitais na China. Os participantes receberam Tα1 numa dose de 1,6 mg por via subcutânea uma vez por dia ou a cada 12 horas durante mais de cinco dias, juntamente com os cuidados padrão. É importante salientar que a mortalidade aos 28 dias foi significativamente mais baixa com o Tα1 (P = 0,016), enquanto a mortalidade aos 60 dias se manteve inalterada. Os doentes do grupo de risco mais elevado, como os que tinham mais de 64 anos de idade ou os que apresentavam indicadores fracos, como contagens de linfócitos muito baixas ( 3, APACHE II > 7), foram os que mais beneficiaram. Nestes grupos, o Tα1 reduziu o risco de morte aos 28 dias (HR 0,11, p = 0,013) e melhorou a oxigenação (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). Os sobreviventes tenderam a permanecer mais tempo no hospital, refletindo uma melhor sobrevivência na fase crítica [23]. Da mesma forma, Liu et al (2020) avaliaram 76 pacientes com COVID-19 grave em dois hospitais em Wuhan e descobriram que Tα1 reduziu a mortalidade (11.11% vs 30.00%, p = 0.044). Também restaurou os níveis de linfócitos, especialmente em doentes idosos e naqueles com contagens de linfócitos muito baixas na linha de base. O Tα1 aumentou o número de células T CD8⁺ e CD4⁺, diminuiu os níveis de marcadores de depleção (PD-1 e Tim-3) nas células CD8⁺ e aumentou o número de círculos de excisão do recetor de células T (TRECs), um sinal de produção de novas células T no timo. As pessoas com contagens muito baixas de células CD8⁺ (<400/µl) ou CD4⁺ (<650/µl) foram as que mais beneficiaram. Em conjunto, estes resultados sugerem que o Tα1 não só alivia a inflamação perigosa, como também ajuda a reconstruir as células de combate à infeção, melhorando a sobrevivência e a recuperação em casos graves e críticos de COVID-19 [24].

Além disso, pode ajudar os doentes com um curso ligeiro de COVID-19 a libertarem-se do vírus mais rapidamente e a deixarem o hospital, mesmo que não pareça impedir o agravamento da doença ou a morte. Huang et al (2021) analisaram 1388 doentes com uma evolução não grave da COVID-19, dos quais 232 (16,7%) receberam timosina-α1 (Tα1) juntamente com os cuidados padrão e 1156 (83,3%) receberam apenas os cuidados padrão. Após o ajuste para os factores de risco de base, não se verificaram diferenças significativas entre os grupos em termos de progressão para doença grave (2,17% vs 2,71%) e morte (0,54% vs 0%). No entanto, os doentes tratados com Tα1 libertaram o vírus durante menos tempo (mediana 13 vs 16 dias, p = 0,025) e tiveram um internamento hospitalar mais curto (14 vs 18 dias, p < 0,001). Em contrapartida, a duração dos sintomas e a utilização de antibióticos não apresentaram diferenças significativas. Estes resultados sugerem que, embora o Tα1 não evite o agravamento da evolução ligeira da COVID-19 nem reduza a mortalidade, pode acelerar a erradicação viral e a alta hospitalar, reduzindo potencialmente os encargos para os sistemas de saúde [25]. Pode ajudar a diminuir o risco de morte precoce e a reduzir a inflamação em doentes hospitalizados com COVID-19. Wang et al (2022) estudaram 95 doentes internados no Wuhan Third Hospital entre 31 de janeiro e 4 de março de 2020. Destes, 31 receberam Tα1 após a admissão e 64 não receberam. Ao 28.º dia, a taxa de mortalidade foi de 35,5% no grupo Tα1 em comparação com 28,1% no grupo de controlo. Embora as curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier iniciais mostrassem apenas uma tendência para a melhoria, a análise multivariada de Cox mostrou uma vantagem de sobrevivência significativa para o Tα1 (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004) e uma análise ponderada adicional confirmou a melhoria da sobrevivência aos 28 dias (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). Os factores associados a um maior risco de morte incluíram a idade mais avançada, a doença renal crónica, a contagem baixa de linfócitos na linha de base e a utilização de metilprednisolona. Para outros resultados, o número de dias sem ventilação mecânica e a recuperação de linfócitos foram semelhantes, mas os níveis de proteína C-reactiva (PCR) diminuíram mais com Tα1, demonstrando um efeito anti-inflamatório. O regime de dosagem não foi descrito em pormenor. Em conclusão, estes resultados sugerem que o Tα1 pode melhorar a sobrevivência precoce e reduzir a inflamação em doentes hospitalizados com COVID-19, mesmo que não reduza o tempo de ventilação mecânica ou acelere a recuperação dos linfócitos [26].

Além disso, a timosina-α1 (Tα1) parece regular com precisão a resposta imunitária ao SARS-CoV-2 sem reduzir a atividade das células T, e o seu efeito é consistente em todos os grupos etários. Espinar-Buitrago et al (2023) realizaram um estudo in vitro utilizando células imunitárias de dadores idosos (60-90 anos) e jovens. Verificaram que α1Thy (Tα1) aumentava os marcadores de ativação (CD40, CD80, TIM-3) e estimulava a produção de TNF-α nas células dendríticas plasmocitóides (pDCs). Em culturas mistas, nas quais as células dendríticas activaram as células T com péptidos virais, o α1Thy reduziu a produção global de citocinas inflamatórias, mas preservou a função das células T e as respostas de múltiplas citocinas. Também diminuiu os níveis de CD40L nas células T CD8⁺ e aumentou os níveis de PD-1 nas células T CD4⁺, ajudando a ajustar os níveis de ativação. É importante salientar que estes efeitos foram semelhantes em dadores mais velhos e mais jovens, demonstrando que a idade não limitou a capacidade do Tα1 para restaurar o equilíbrio imunitário. Estes resultados confirmam que o Tα1 pode ser uma opção terapêutica potencial ou um potenciador de vacinas na COVID-19, incluindo nos idosos [27]. Além disso, pode ajudar a reparar os danos imunitários a longo prazo observados nas sequelas agudas da SARS-CoV-2 (PASC ou COVID a longo prazo). Minutolo et al (2023) analisaram células sanguíneas de indivíduos com COVID-19 de longa duração, uma doença caracterizada pela perda de células T e B naïves, pela expansão de células T de memória e pela ativação contínua do sistema imunitário. Quando estas células foram tratadas com Tα1 ex vivo, o pool de linfócitos naïve foi restaurado e o crescimento excessivo de células T de memória foi reduzido. Estes efeitos foram mais fortes em indivíduos que tinham COVID-19 aguda grave e necessitavam de suporte respiratório. As observações clínicas associaram estas alterações imunológicas a melhorias nos sintomas sistémicos e psiquiátricos da COVID-19 a longo prazo. Além disso, estes resultados são consistentes com os relatos de que o Tα1 reduz a mortalidade e o tempo de hospitalização na COVID-19 aguda através da restauração da imunidade das células T. Em conclusão, os resultados sugerem que o Tα1 pode ajudar a corrigir a desregulação imunitária a longo prazo na COVID-19 e pode ser útil como terapia para além da fase aguda da infeção [28].

Parece também acelerar a reconstituição imunitária e pode melhorar os resultados dos doentes com COVID-19 grave e contagens reduzidas de linfócitos. Shehadeh et al (2023) realizaram um estudo piloto prospetivo, aberto e aleatório que envolveu 49 doentes hospitalizados com COVID-19 com hipoxemia e linfocitopenia. Os participantes foram aleatoriamente designados para receber apenas cuidados padrão ou cuidados padrão combinados com timalfascina (Tα1 sintético). Embora a taxa de recuperação clínica global não tenha sido estatisticamente significativa, as tendências foram a favor do Tα1: entre os que necessitavam de oxigénio de baixo fluxo na linha de base, o rácio de risco de subdistribuição (sHR) para a recuperação clínica foi de 1,48 (95% CI 0,68-3,25), e entre os que receberam oxigénio de alto fluxo foi de 1,28 (95% CI 0,35-4,63). É importante salientar que os doentes que receberam oxigénio de baixo fluxo e foram tratados com Tα1 tiveram um aumento de 3,84 vezes na contagem de células T CD4⁺ do dia 1 ao dia 5 em comparação com o grupo de controlo (p = 0,01), indicando um retorno mais rápido da imunidade. Registaram-se nove eventos adversos graves no grupo Tα1, mas nenhum deles estava relacionado com o medicamento. Assim, embora estes resultados sejam exploratórios e de pequena escala, sugerem que o Tα1 pode promover com segurança a regeneração das células T e contribuir para melhores resultados clínicos em doentes hipoxémicos e imunocomprometidos com COVID-19, o que requer confirmação em estudos de maior dimensão [29].

Outros estudos demonstraram que a timosina-α1 (Tα1) pode reduzir o risco de morte na COVID-19 moderada a grave, embora o seu efeito na ventilação e no tempo de internamento hospitalar permaneça pouco claro. Soeroto et al (2023) realizaram uma revisão sistemática e meta-análise de oito estudos em pessoas com COVID-19 moderada a grave ou crítica. Os dados agrupados mostraram menor mortalidade com Tα1 em comparação com o tratamento padrão (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02), apesar da alta variabilidade entre os estudos (I² = 84%). Em contraste, o Tα1 não reduziu significativamente a necessidade de ventilação mecânica (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51) ou encurtou o tempo de internamento hospitalar (diferença média +2,32 dias; não estatisticamente significativa). Uma análise mais aprofundada sugeriu que o benefício em termos de mortalidade pode depender de factores como a dimensão do estudo e o sexo do doente. A dosagem e os horários variaram significativamente entre os estudos. Em geral, estes resultados sugerem que o Tα1 está associado a menos mortes, mas apresenta resultados inconsistentes em termos de utilização de ventilação e duração do internamento hospitalar, salientando a necessidade de ensaios aleatórios de grande dimensão e de alta qualidade para esclarecer o seu papel e a dosagem ideal [30]. Além disso, mostra-se promissora como opção profiláctica para os doentes em hemodiálise de longa duração, que constituem um grupo de risco particular de COVID-19 grave. Tuthill et al. (2023) realizaram um estudo-piloto aleatório que envolveu 194 doentes em diálise, distribuindo-os por um grupo que recebeu timalfascina (Tα1) numa dose de 1,6 mg por via subcutânea duas vezes por semana durante oito semanas ou por um grupo que não recebeu Tα1. Os participantes foram acompanhados durante quatro meses após o tratamento. Em julho de 2022, registaram-se três mortes no grupo Tα1, em comparação com sete no grupo de controlo, e as complicações graves da COVID-19 ocorreram com uma frequência ligeiramente inferior (cinco versus sete casos). A maioria dos participantes já estava vacinada (91 Tα1; 76 controlo). Os resultados preliminares sugeriram um potencial benefício de sobrevivência e uma menor gravidade da doença com Tα1, sem novas preocupações de segurança. No momento da redação deste artigo, aguardavam-se ainda resultados definitivos sobre a resposta dos anticorpos e os resultados a longo prazo. Em conclusão, estes dados preliminares sugerem que a utilização profiláctica de Tα1 é bem tolerada e pode ajudar a proteger os doentes em diálise de alto risco contra a COVID-19 grave [31].

Dosagem de timosina-α1 (Tα1) na doença pulmonar e COVID-19

Nos estudos da COVID-19 e da SARS-CoV-2 analisados, sempre que a dose clínica de timosina-α1 (Tα1) foi administrada, foi de 1,6 mg por injeção subcutânea (SC) e o esquema foi ajustado de acordo com as condições clínicas. Numa coorte multicêntrica de doentes em estado crítico com COVID-19, o Tα1 foi administrado a 1,6 mg SC uma vez por dia (q.d.) ou de 12 em 12 horas (q12h) durante cinco dias. Num estudo piloto aleatório de profilaxia em doentes em hemodiálise de longa duração, o regime de dosagem foi de 1,6 mg SC duas vezes por semana durante oito semanas. 

A dosagem de timosina-α1 (Tα1) na COVID-19 foi geralmente consistente com estudos publicados. A maioria dos protocolos de tratamento agudo utilizou uma dose de 1,6 mg administrada uma ou duas vezes por dia como parte de ciclos de tratamento curtos. Em contraste, os regimes profilácticos ou de manutenção para populações de alto risco, como os doentes em diálise de longa duração, utilizaram normalmente uma dose de 1,6 mg duas vezes por semana durante várias semanas. Este regime reflecte a forma como o Tα1 é adaptado às diferentes necessidades clínicas, com uma frequência mais elevada na doença aguda e uma dose fixa mais baixa na profilaxia ou no suporte imunitário.

Declaração de exoneração de responsabilidade

Este artigo foi escrito para fins educativos e tem como objetivo aumentar a sensibilização para a substância em questão. É importante notar que o artigo é sobre a substância em geral - não é uma descrição de um produto específico (reagente químico). Não estamos a sugerir a utilização de reagentes químicos em seres humanos - isso é proibido por lei, pois para um produto ser utilizado para tratamento tem de estar registado como medicamento. A informação contida no texto baseia-se em estudos científicos disponíveis e não pretende ser um conselho médico ou promover a auto-medicação. O leitor deve consultar um profissional de saúde qualificado para todas as decisões de saúde e tratamento.

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