Meldonium - materi pendidikan

Meldonium, juga dikenal dengan nama dagang Mildronate, adalah senyawa sintetis yang pertama kali dikembangkan di Latvia selama era Soviet [1]. Awalnya dibuat di Institute of Organic Synthesis di Riga (SSR Latvia) oleh Profesor Ivars Kalviņš dan diperkenalkan sebagai produk farmasi pada tahun 1980-an oleh perusahaan farmasi Latvia, Grindex. Awalnya digunakan dalam kedokteran hewan untuk meningkatkan pertumbuhan hewan dan kemudian digunakan kembali untuk digunakan pada manusia untuk mengobati berbagai penyakit kardiovaskular dan metabolisme.

Pengembangan meldonium didorong oleh upaya penelitian di Uni Soviet untuk meningkatkan penggunaan energi dan daya tahan tubuh, baik pada hewan maupun manusia. Selama periode akhir Soviet dan setelah runtuhnya Uni Soviet, meldonium mendapatkan popularitas sebagai obat kardioprotektif di berbagai negara Eropa Timur. Ini digunakan untuk mengobati kondisi seperti angina pektoris, gagal jantung dan rehabilitasi setelah operasi jantung. Meskipun terkenal di Eropa Timur dan negara-negara pasca-Soviet, meldonium tidak mendapatkan perhatian internasional yang signifikan hingga sekitar tahun 2016, ketika Badan Anti-Doping Dunia (WADA) melarang penggunaannya dalam olahraga profesional karena adanya bukti bahwa meldonium dapat meningkatkan kinerja atletik. Hal ini menyebabkan peningkatan kesadaran global akan senyawa dan khasiatnya.

Komposisi dan sifat kimiawi: Nama kimia meldonium adalah 3-(2,2,2-trimetilhidrazin) propionat dihidrat. Secara struktural, ini adalah molekul organik kecil yang mengandung gugus hidrazin. Struktur unik ini memungkinkan meldonium untuk memengaruhi metabolisme karnitin, nutrisi yang terlibat dalam pengangkutan asam lemak ke mitokondria untuk produksi energi.

Formulasi yang tersedia: Meldonium biasanya dijual dalam bentuk kapsul, larutan untuk injeksi, dan bentuk oral lainnya. Di fasilitas medis yang menyetujui penggunaan meldonium, umumnya diperlukan resep dokter.

Meldonium sebagai agen pelindung jantung

Meldonium, yang awalnya dikembangkan untuk membantu tubuh dalam kondisi oksigen rendah, sedang dipelajari secara luas sebagai obat pelindung jantung. Meldonium membantu jantung bekerja lebih baik setelah serangan jantung yang parah, mengurangi kadar zat berbahaya yang terkait dengan penyakit jantung dan meningkatkan kualitas hidup dalam kondisi cuaca yang sangat panas atau dingin. Sebagai contoh, Mikhin et al (2014) mempelajari 140 pasien (usia rata-rata sekitar 55 tahun) dengan jenis serangan jantung yang parah yang dikenal sebagai infark miokard gelombang Q [2]. Pasien menerima meldonium dengan dosis 1 g / hari secara intravena selama 2 minggu, diikuti dengan meldonium oral hingga 1,5 bulan. Dibandingkan dengan mereka yang menerima terapi standar saja, pasien yang menerima meldonium memulihkan kapasitas pengisian jantung mereka lebih cepat. Hal ini terbukti dengan tingkat NT-proBNP yang lebih rendah, penanda stres jantung dalam darah. Kelompok yang menggunakan meldonium juga memiliki lebih sedikit masalah irama jantung yang berbahaya segera setelah perawatan dekongestan arteri. Selain itu, mereka menunjukkan lebih sedikit tanda-tanda stres oksidatif, yang dapat merusak jantung. Hasil ini menunjukkan bahwa memulai pengobatan meldonium di awal serangan jantung dapat mengurangi risiko masalah irama jantung yang fatal dan meningkatkan hasil keseluruhan pasien.

Dalam penelitian lain, Dambrova et al (2013) berfokus pada efek meldonium pada trimetilamina N-oksida (TMAO), zat yang terkait dengan penyumbatan arteri atau aterosklerosis [3]. Delapan sukarelawan sehat mengonsumsi meldonium (500 mg dua kali sehari) setelah makan makanan yang kaya TMA. Dengan meldonium, kadar TMAO darah mereka secara signifikan lebih rendah dan lebih banyak TMAO yang keluar dari tubuh melalui urin. Dengan mengurangi kadar TMAO, meldonium dapat mencegah kerusakan arteri dan menurunkan risiko penyakit jantung.

Meldonium juga menunjukkan manfaat dalam kondisi cuaca yang buruk. Dalam kondisi musim panas, Smirnova et al (2014) memberikan meldonium (500 mg/hari) kepada orang-orang yang memiliki masalah jantung [4]. Dibandingkan dengan mereka yang tidak mengonsumsi meldonium, pasien-pasien ini memiliki tekanan darah dan detak jantung yang lebih stabil, serta kadar natrium yang lebih tinggi. Mereka juga merasa lebih baik secara keseluruhan, sebagaimana dibuktikan dengan skor kualitas hidup yang lebih baik. Yang terpenting, meldonium membantu mengendalikan stres oksidatif berbahaya yang terkait dengan panas. Demikian pula, selama musim dingin, Smirnova et al (2014) mempelajari pasien CVD yang mengonsumsi meldonium (1000 mg / hari) bersama dengan pengobatan rutin mereka [5]. Pasien-pasien ini mempertahankan kadar gula darah dan kolesterol yang stabil, sedangkan kadar ini memburuk pada mereka yang tidak mengonsumsi meldonium. Pengguna meldonium juga melaporkan merasa lebih baik selama bulan-bulan terdingin, menunjukkan bahwa meldonium membantu tubuh beradaptasi dengan kondisi cuaca yang keras dan tetap sehat.

Meldonium dapat meningkatkan fungsi jantung, mengurangi nyeri dada, menstabilkan irama jantung dan meningkatkan respons stres tubuh selama pemulihan dari infark miokard. Dalam sebuah penelitian oleh Statsenko et al (2014), mereka meneliti 60 pasien berusia 45-75 tahun yang baru saja pulih dari infark miokard [6]. Sekitar tiga hingga empat minggu setelah infark miokard, pasien-pasien ini mengalami gejala gagal jantung kronis. Setengah dari mereka menerima meldonium 1000 mg/hari secara intravena selama 10-14 hari bersama dengan terapi biasa mereka, sementara setengah lainnya hanya menerima pengobatan standar. Dibandingkan dengan kelompok standar, mereka yang menerima meldonium melaporkan lebih sedikit serangan angina (nyeri dada), lebih jarang mengandalkan nitrogliserin dan mengalami lebih sedikit aritmia. Mereka juga menunjukkan peningkatan dalam variabilitas denyut jantung (HRV), sebuah indikasi bahwa sistem kontrol jantung mereka lebih stabil. Kualitas hidup mereka meningkat lebih banyak daripada kelompok tanpa meldonium. Dengan demikian, penggunaan meldonium jangka pendek membantu pasien-pasien ini pulih lebih cepat dan merasa lebih baik setelah serangan jantung.

Dalam sebuah uji klinis, Statsenko et al (2014) menguji ulang meldonium dengan dosis 1000 mg / hari secara intravena selama 10-14 hari pada pasien dengan gagal jantung yang berada pada tahap awal setelah infark miokard [7]. Dibandingkan dengan mereka yang menjalani pengobatan standar, pasien yang diobati dengan meldonium memiliki lebih sedikit episode nyeri dada, lebih sedikit detak jantung yang tidak teratur, dan lebih sedikit tanda-tanda ketegangan jantung. Struktur dan fungsi jantung mereka terlihat lebih baik pada tes, dan nilai HRV mereka meningkat. Hasil ini mendukung potensi meldonium untuk membantu pasien pulih pada minggu-minggu pertama setelah serangan jantung.

Meldonium juga membantu pasien diabetes. Belikova et al (2019) mengamati pasien dengan aterosklerosis pasca miokard (jaringan parut serangan jantung) dan diabetes tipe 2 [8]. Pasien-pasien ini mengonsumsi meldonium dan taurin bersama selama 12 minggu. Dibandingkan dengan kelompok yang tidak mengonsumsi meldonium, mereka memiliki hasil HRV yang lebih baik. HRV yang lebih baik berarti jantung beradaptasi lebih baik dan tetap lebih stabil di bawah tekanan. Dengan mengurangi stres oksidatif yang berbahaya dan meningkatkan kontrol irama jantung, meldonium yang dikombinasikan dengan taurin dapat meningkatkan kesehatan jantung yang lebih baik pada pasien diabetes.

Demikian pula, Nechaeva dan Zheltikova (2015) mempelajari 67 pasien tak lama setelah infark miokard [9]. Selama 12 minggu, satu kelompok menerima pengobatan standar untuk penyakit jantung iskemik, sementara kelompok lainnya mengonsumsi meldonium bersama dengan perawatan standar. Kelompok yang mengonsumsi meldonium memiliki lebih sedikit episode angina, lebih sedikit irama jantung yang tidak normal, dan tekanan darah yang lebih rendah. Mereka juga merasa lebih baik dan melaporkan lebih sedikit kecemasan. Perbaikan ini menunjukkan bahwa meldonium membantu memulihkan keseimbangan energi jantung dan mengurangi produk sampingan berbahaya yang dapat terbentuk setelah serangan jantung.

Mildronium menawarkan kemanjuran yang serupa dengan obat standar dalam pengobatan stroke dan juga dapat membantu meningkatkan fungsi jantung, mengurangi beban kerja jantung, serta meningkatkan pembuluh darah dan sirkulasi yang sehat. Dalam sebuah penelitian oleh Zhu et al (2013), mildronate dibandingkan dengan cinepazide dalam sebuah penelitian terhadap 227 pasien stroke iskemik akut [10]. Kedua kelompok juga menerima aspirin. Setelah dua minggu dan sekali lagi setelah tiga bulan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua terapi tersebut. Pasien yang menerima mildronate pulih dengan kecepatan yang sama dan tidak memiliki efek samping yang lebih serius daripada pasien yang menerima cinepazide. Hal ini menunjukkan bahwa mildronate sama amannya dan sama efektifnya dengan pengobatan stroke standar.

Liepinsh et al (2011) meneliti sukarelawan sehat yang mengonsumsi mildronate (500 mg dua kali sehari) selama empat minggu [11]. Mereka menemukan bahwa mildronate mengurangi kadar zat yang disebut l-karnitin dalam darah, sementara meningkatkan kadar zat lain, γ-butyrobetaine. Hal ini juga menyebabkan ekskresi zat-zat ini melalui urin yang lebih besar. Mengubah kadar ini dapat membantu orang dengan penyakit metabolik dan penyakit jantung tertentu. Meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan, efek mildronate pada zat-zat ini berpotensi mendukung kesehatan jantung dan penggunaan energi yang lebih baik di dalam tubuh.

Meldonium juga dapat membantu pasien setelah infark miokard, terutama mereka yang menderita diabetes. Statsenko et al (2007) mempelajari pasien yang berusia 3-4 minggu pasca-MI dan memiliki gagal jantung kronis (CHF) dan diabetes tipe 2 [12]. Mereka yang mengonsumsi mildronate (1 g/hari) bersama dengan terapi standar menunjukkan kapasitas pemompaan jantung yang lebih baik, toleransi olahraga yang lebih baik, dan fungsi ginjal yang lebih baik daripada mereka yang menerima pengobatan standar saja. Mereka juga memiliki kadar kolesterol dan kontrol gula darah yang lebih sehat. Secara keseluruhan, pasien-pasien ini merasa lebih baik dan lebih stabil selama masa pemulihan.

Selain itu, mildronate tampaknya membantu pasien yang lebih tua dengan penyakit jantung koroner (PJK). Shabalin et al (2006) mempelajari efeknya pada pasien usia lanjut dengan PJK dan gagal jantung [13]. Mereka yang mengonsumsi mildronate (500 mg/hari) selama 12 minggu menunjukkan oksidasi LDL (kolesterol 'jahat') yang lebih sedikit dan peningkatan oksida nitrat, suatu zat yang membantu merelaksasi pembuluh darah. Perubahan ini dapat mendukung sirkulasi yang lebih baik dan melindungi jantung dalam jangka panjang. Lebih lanjut, Nevzorov dan Markevich (2013) mempelajari pasien dengan masalah aliran darah yang tiba-tiba (akut) dan jangka panjang (kronis) di otak. Pasien diberi dosis tunggal 1000 mg meldonium secara intravena [14]. Mereka menunjukkan peningkatan yang signifikan setelah perawatan. Hasil ini menunjukkan bahwa meldonium dapat membantu pasien menangani iskemia serebral baik dalam keadaan darurat maupun perawatan rutin, menjadikannya pilihan terapi yang berpotensi efektif.

Dalam penelitian lain, Statsenko et al (2008) mengamati pasien dengan diabetes tipe 2 dan kerusakan saraf (neuropati sensorimotor) [15]. Setengahnya menerima pengobatan standar ditambah asam alfa-lipoat dan meldonium (1 g / hari) selama tiga bulan, sementara yang lain tidak menerima meldonium. Mereka yang mengonsumsi meldonium lebih baik secara keseluruhan. Mereka memiliki tes saraf yang lebih baik, oksigenasi jaringan yang lebih baik, dan lebih sedikit stres oksidatif. Ini berarti meldonium dapat melindungi saraf dan mengurangi kerusakan yang disebabkan oleh molekul yang tidak stabil yang disebut radikal bebas. Lebih lanjut, Tanashyan et al (2020) menguji meldonium (1000 mg / hari) pada pasien dengan masalah aliran darah otak kronis yang disebabkan oleh tekanan darah tinggi dan penyakit arteri [16]. Dibandingkan dengan mereka yang menjalani pengobatan standar, pasien yang mengonsumsi meldonium berpikir lebih jernih dan cepat. Mereka juga merasa lebih tenang, memiliki lebih sedikit gejala kecemasan dan kualitas hidup mereka meningkat. Meldonium juga membantu pembuluh darah bekerja lebih baik, menurunkan beberapa penanda berbahaya. Hal ini menunjukkan bahwa meldonium dapat membantu meningkatkan fungsi mental, suasana hati, dan kesehatan pembuluh darah pada orang dengan masalah sirkulasi otak yang sedang berlangsung.

Manfaat antioksidan dari meldonium juga dicatat oleh Suslin et al (2003) [17]. Mereka mempelajari pasien dengan stroke ringan dan masalah aliran darah yang mengonsumsi mildronate (500 mg/hari) atau L-karnitin. Keduanya mengurangi oksidasi lemak berbahaya dalam darah, dan L-karnitin juga membantu mengontrol kadar gula darah dan meningkatkan kemampuan berpikir dan daya ingat. Temuan ini mendukung peran meldonium dalam melindungi otak dan pembuluh darah dari kerusakan. Ol'binskaia dan Golokolenova (1990) juga menemukan bahwa meldonium membantu mengurangi jenis detak jantung abnormal tertentu pada penderita penyakit jantung [18]. Ketika diberikan secara intravena, meldonium juga meningkatkan kekuatan jantung dan pasien dapat menoleransinya dengan baik tanpa efek samping yang dilaporkan.

Meldonium tampaknya meningkatkan penyembuhan jantung setelah serangan jantung, meningkatkan aliran darah, mengurangi nyeri dada dan mengurangi risiko komplikasi. Ini mungkin berguna sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lain. Studi menunjukkan bahwa meldonium, sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lain, dapat mempercepat pemulihan setelah serangan jantung dan membantu mengatasi nyeri dada dan gejala gagal jantung. Dalam sebuah uji klinis, Teplyakov et al (2003) mempelajari 47 pasien dengan kerusakan jantung setelah serangan jantung [19]. Satu kelompok mengalami gagal jantung ringan dan mengonsumsi meldonium saja (0,75-1 g/hari). Kelompok lain mengalami gagal jantung yang lebih parah dan mengonsumsi meldonium bersama dengan atenolol (25-50 mg / hari) selama tiga minggu. Pada kedua kelompok, meldonium membantu mengurangi kebutuhan oksigen jantung dan meredakan nyeri dada. Pada kelompok dengan gagal jantung berat, kombinasi meldonium dengan atenolol memberikan perlindungan yang lebih besar tanpa merusak aliran darah. Hanya beberapa pasien (4,2%) yang mengalami efek samping ringan. Hal ini menunjukkan bahwa meldonium, sendiri atau dengan atenolol, dapat dengan aman mendukung kesehatan jantung pada orang yang telah mengalami serangan jantung.

Penelitian lain oleh Savchuk dkk. (1991) mengamati efek meldonium pada aliran darah ke jantung [20]. Pada hewan, meldonium membuka pembuluh darah jantung, meningkatkan aliran darah dan melindungi jantung dalam kondisi oksigen rendah. Hasil serupa diamati pada orang dengan nyeri dada (angina), di mana meldonium meningkatkan aliran darah yang lebih baik melalui arteri koroner, membantu mengurangi stres jantung. Selain itu, Svanidze et al (2006) menggabungkan meldonium dengan dua terapi lain (larutan glukosa-insulin-kalium dosis tinggi dan MR preduktal) pada 20 pasien yang baru saja mengalami infark miokard [21]. Dibandingkan dengan 20 pasien yang menerima terapi standar, pasien yang menggunakan 'triad metabolik' ini memiliki lebih sedikit irama jantung yang tidak normal dan sembuh lebih cepat, sebagaimana dibuktikan dengan normalisasi perubahan EKG yang lebih cepat. Hal ini menunjukkan bahwa menambahkan meldonium ke dalam rencana perawatan dapat membantu jantung untuk sembuh lebih efektif setelah serangan jantung.

Penelitian juga menunjukkan bahwa meldonium dapat meredakan nyeri dada, meningkatkan daya tahan fisik dan mendukung orang dengan gagal jantung yang lebih lanjut ketika digunakan bersamaan dengan terapi standar. Dudko et al (1989) mempelajari 50 pasien dengan angina yang diinduksi oleh aktivitas [22]. Mereka membandingkan mildronate saja dengan plasebo dan menggunakan tes olahraga pada sepeda statis untuk mengukur kemajuan pasien. Mereka yang menggunakan mildronate mengalami lebih sedikit serangan angina dan mampu berolahraga lebih lama sebelum timbulnya gejala. Ini berarti bahwa mildronate dapat membantu mengurangi nyeri dada dan meningkatkan kinerja fisik pada orang yang anginanya diperburuk oleh olahraga.

Penelitian lain oleh Chumburidze et al (2005) mengamati pasien dengan gagal jantung kronis (CHF) berat, yang diklasifikasikan sebagai NYHA kelas III-IV [23]. Pasien-pasien ini sudah menjalani pengobatan standar seperti diuretik, ACE inhibitor, beta-blocker dan digoxin. Setelah menambahkan mildronate, para pasien menunjukkan peningkatan yang nyata. Mereka dapat berjalan lebih jauh selama tes 6 menit, fungsi jantung mereka membaik pada USG, dan mereka berkembang ke kelas gagal jantung yang lebih baik, yang berarti mereka merasa tidak terlalu dibatasi oleh gejala-gejala mereka. Hal ini menunjukkan bahwa penambahan mildronate dapat membantu jantung bekerja lebih efisien, sehingga memberikan kualitas hidup yang lebih baik bagi pasien gagal jantung berat.

Penelitian pada manusia tentang meldonium menunjukkan bahwa meldonium dapat memainkan peran penting sebagai agen pelindung jantung. Penelitian telah menunjukkan bahwa meldonium membantu meningkatkan fungsi jantung setelah serangan jantung yang parah, meningkatkan kapasitas olahraga, menstabilkan irama jantung dan mengurangi nyeri dada. Ini membantu pemulihan dengan mempromosikan pemanfaatan energi jantung yang lebih baik, mengurangi produk sampingan metabolisme yang berbahaya dan melindungi jantung dalam kondisi yang keras seperti suhu ekstrim dan lingkungan rendah oksigen. Meldonium juga menunjukkan manfaat potensial pada pasien diabetes, gagal jantung dan faktor risiko kardiovaskular lainnya. Meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya memahami mekanismenya dan menetapkan protokol pengobatan standar, bukti yang ada menunjukkan bahwa meldonium mungkin merupakan tambahan yang aman dan efektif untuk terapi untuk meningkatkan kesehatan jantung dan hasil pasien.

Meldonium untuk daya tahan dan performa olahraga

Meldonium (mildronate) telah menunjukkan potensi yang besar untuk meningkatkan daya tahan, kapasitas olahraga dan kebugaran secara keseluruhan pada orang dengan berbagai kondisi jantung. Ketika ditambahkan ke dalam pengobatan standar, tampaknya membantu pasien berolahraga lebih lama, mengalami lebih sedikit gejala, dan meningkatkan kualitas hidup mereka. Dalam sebuah uji klinis, Liamina et al (2014) mempelajari 35 pasien dengan penyakit jantung yang menjalani prosedur yang disebut intervensi koroner perkutan (PCI) [24]. Semua pasien berpartisipasi dalam 10 sesi latihan fisik terkontrol dengan intensitas sekitar 80% selama dua minggu. Satu kelompok juga menerima meldonium (1000 mg/hari). Dibandingkan dengan mereka yang berlatih tanpa meldonium, kelompok meldonium berolahraga lebih lama secara signifikan dan menunjukkan peningkatan konsumsi oksigen dan hasil tes jantung. Mereka juga memiliki penanda darah yang lebih sehat yang berhubungan dengan stres jantung. Singkatnya, meldonium membantu para pasien ini mendapatkan hasil yang lebih banyak dari sesi latihan mereka dengan meningkatkan durasi latihan dan kekuatan yang dapat mereka dorong.

Dalam penelitian lain, Gureev et al (2021) mengamati tikus yang melakukan sesi renang yang intens [25]. Olahraga berat ini menyebabkan stres oksidatif, merusak bagian jantung yang memproduksi energi. Ketika tikus diberi meldonium, jantung mereka terlindungi dengan lebih baik, bahkan di bawah tekanan fisik yang berat. Dengan meningkatkan keseimbangan energi dan mengurangi efek berbahaya, meldonium membantu mempertahankan kapasitas latihan mereka dan melindungi jantung mereka dari kerusakan akibat stres. Selain itu, Dzerve et al (2011) menguji dosis meldonium yang berbeda pada lebih dari 500 pasien dengan angina stabil, sejenis nyeri dada yang terjadi saat berolahraga [26]. Setelah 12 minggu, mereka yang mengonsumsi total 1000 mg meldonium setiap hari (dibagi menjadi dua dosis 500 mg) mengalami peningkatan terbesar dalam durasi latihan sebelum mengalami nyeri dada. Dosis yang lebih rendah tidak banyak membantu dan dosis yang lebih tinggi juga tidak seefektif itu. Dosis meldonium yang tepat memungkinkan pasien-pasien ini berolahraga lebih lama dan lebih keras dengan lebih sedikit ketidaknyamanan.

Selain itu, Grigoryan et al (2019) mempelajari 147 pasien dengan penyakit jantung iskemik (IHD) dan irama jantung yang berbahaya [27]. Setengah dari mereka mengonsumsi meldonium bersama dengan obat yang biasa mereka konsumsi selama dua bulan. Pasien-pasien ini tidak hanya mengalami lebih sedikit episode nyeri dada dan detak jantung yang tidak normal, tetapi juga meningkatkan kemampuan mereka untuk berolahraga. Meldonium membantu jantung untuk bekerja lebih efisien, memungkinkan pasien untuk lebih aktif dan bertahan dalam olahraga dengan lebih sedikit ketidaknyamanan. Dalam penelitian lain, Nechaeva et al (2014) mengamati pasien dengan displasia jaringan ikat [28]. Setelah mengonsumsi mildronate secara intravena selama 10 hari dan kemudian secara oral selama empat bulan, pasien-pasien ini menunjukkan fungsi jantung yang lebih baik dan mampu mengatasi aktivitas fisik dengan lebih mudah. Mereka melaporkan merasa lebih kuat, tidak terlalu lelah dan menikmati kesehatan yang lebih baik secara keseluruhan. Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan, yang menunjukkan bahwa mildronate dapat dengan aman mendukung peningkatan kinerja olahraga pada kelompok ini.

Lebih lanjut, Kalvinsh et al (2006) berfokus pada pasien yang lebih tua dengan gagal jantung kronis, suatu kondisi yang sering membatasi aktivitas karena kelelahan dan sesak napas [29]. Mereka yang menambahkan mildronate (750 mg/hari) pada pengobatan rutin mereka selama satu bulan mengalami lebih sedikit serangan angina, merasa lebih nyaman dalam melakukan tugas sehari-hari, dan tampil lebih baik dalam tes berjalan. Hal ini menunjukkan bahwa, bahkan pada orang tua dengan penyakit jantung yang serius, mildronate dapat meningkatkan kemampuan mereka untuk aktif dan meningkatkan daya tahan tubuh sehari-hari. Selain itu, Lyamina et al (2016) mempelajari pasien yang baru pulih dari prosedur revaskularisasi parsial yang dikenal sebagai PCI. Semua peserta terlibat dalam program rehabilitasi olahraga terstruktur yang mencakup sesi di atas treadmill dengan intensitas yang meningkat [30]. Satu kelompok juga menerima meldonium (1000 mg/hari secara intravena), sementara kelompok lainnya tidak, dan kelompok ketiga tidak mengikuti program latihan. Setelah 2,5 bulan, mereka yang menggabungkan meldonium dengan latihan olahraga mencapai peningkatan terbesar. Mereka meningkatkan durasi latihan mereka hampir 44% dan meningkatkan level MET (metabolic equivalent) mereka lebih dari 42%. Sebagai perbandingan, pasien yang berolahraga tanpa meldonium mengalami peningkatan yang lebih sedikit dan mereka yang tidak berolahraga hanya mengalami sedikit peningkatan. Hal ini menunjukkan potensi meldonium untuk meningkatkan manfaat rehabilitasi olahraga, menjadikannya sebagai tambahan yang hemat biaya untuk perawatan pasca-PCI.

Dalam penelitian lain, Baulin et al (2015) menguji kombinasi obat yang berbeda pada tikus yang melakukan tes berenang paksa [31]. Tes ini mengukur berapa lama hewan dapat berenang sebelum kelelahan, yang mencerminkan ketahanan fisik mereka. Para peneliti menemukan bahwa kombinasi asparcam, mildronate (meldonium) dan metaprote memberikan hasil terbaik, memungkinkan tikus untuk berenang lebih lama tanpa efek samping yang berbahaya. Hal ini menunjukkan bahwa meldonium dapat menjadi bagian dari formula yang aman dan efektif untuk meningkatkan kinerja fisik.

Studi-studi ini secara konsisten menunjukkan bahwa meldonium meningkatkan toleransi olahraga, daya tahan, dan kinerja fisik secara keseluruhan - baik pada pasien dengan penyakit jantung setelah operasi jantung maupun pada model hewan yang menjalani olahraga berat. Ketika dikombinasikan dengan terapi standar dan program olahraga, meldonium tampaknya membantu individu berolahraga lebih lama, mengalami lebih sedikit gejala, dan meningkatkan kualitas hidup, seringkali tanpa efek samping yang signifikan. Dosis optimal, terutama sekitar 1.000 mg / hari, tampaknya menjadi kunci untuk mencapai hasil terbaik. Meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya memahami mekanismenya dan memastikan manfaatnya pada populasi yang lebih luas, meldonium merupakan tambahan yang menjanjikan untuk strategi yang bertujuan meningkatkan kapasitas latihan dan mendukung rehabilitasi setelah intervensi jantung.

Efek potensial lain dari meldonium

Meldonium juga sedang diselidiki dalam berbagai model penelitian untuk manfaat kesehatan dan kinerja lainnya di luar penggunaan tradisionalnya dalam mendukung fungsi jantung [32]. Studi yang melibatkan berbagai model - mulai dari kondisi ketinggian dan skenario stroke hingga penyakit neurodegeneratif dan gangguan kognitif - menunjukkan bahwa meldonium dapat membantu melindungi sel, meningkatkan metabolisme, dan meningkatkan fungsi otak, paru-paru, dan sistem reproduksi secara keseluruhan. Meldonium mendukung produksi energi yang lebih baik dalam kondisi oksigen rendah, melindungi neuron dari kerusakan, meningkatkan daya ingat dan pembelajaran, atau meningkatkan kualitas air mani dan kadar testosteron pada ternak.

Perlindungan terhadap kerusakan paru-paru yang disebabkan oleh hipoksia

Dalam sebuah penelitian yang mensimulasikan cedera paru-paru pada ketinggian tinggi, tikus Swiss dan sel paru-paru ditempatkan dalam kondisi rendah oksigen [33]. Meldonium membantu menjaga paru-paru tetap sehat dengan mengontrol bagaimana sel menggunakan energi dan mengurangi stres oksidatif yang berbahaya. Hal ini dilakukan dengan mempengaruhi enzim kunci yang disebut PFKP dan mengaktifkan Nrf2, protein yang meningkatkan mekanisme pertahanan alami tubuh. Efeknya, hal ini melindungi pabrik energi sel (mitokondria) dan menyarankan cara baru untuk mencegah atau mengurangi kerusakan paru-paru yang disebabkan oleh lingkungan rendah oksigen.

Perlindungan saraf pada iskemia serebral dan reperfusi

Dalam sebuah studi model stroke, tikus menjalani prosedur untuk memblokir arteri utama ke otak, dan sel-sel saraf kekurangan oksigen dan nutrisi di laboratorium [34]. Perawatan meldonium menyebabkan berkurangnya area kerusakan otak, gerakan yang lebih baik, dan peningkatan kesehatan otak secara keseluruhan. Itu membuat sel-sel saraf tetap hidup dengan menjaga bentuk dan fungsi pabrik energi mereka (mitokondria), meningkatkan pertahanan antioksidan alami dan memastikan produksi energi (ATP) yang berkelanjutan. Selain itu, meldonium membantu memperbaiki proses mitokondria yang rusak dan memicu sinyal (melalui jalur Akt/GSK-3β) yang melindungi sel-sel saraf dari kematian.

Meldonium pada penyakit Huntington

Para peneliti mempelajari efek meldonium pada penggunaan energi seluler di laboratorium dan model hewan penyakit Huntington (HD) [35]. Dengan meningkatkan cara sel menggunakan energi, meldonium mengurangi penggumpalan protein yang berbahaya, meningkatkan aktivitas PGC-1α (pengatur energi utama) dan meningkatkan produksi mitokondria yang sehat. Pada model lalat dengan gejala mirip HD, meldonium meningkatkan pergerakan dan membantu lalat hidup lebih lama. Hasil ini menunjukkan bahwa meldonium dapat melindungi sel-sel otak pada HD dengan meningkatkan penggunaan energi yang optimal.

Meldonium untuk cedera otak akut yang disebabkan oleh hipoksia hipobarik

Dalam sebuah penelitian yang mensimulasikan kondisi oksigen rendah yang terjadi di ketinggian, pretreatment dengan meldonium melindungi otak tikus dan sel-sel saraf dari kerusakan [36]. Hal ini dilakukan dengan meningkatkan produksi energi, mengurangi stres oksidatif, dan menjaga aliran darah otak. Meldonium bekerja dengan berinteraksi dengan protein yang berhubungan dengan energi (PGK1), yang pada gilirannya membantu meningkatkan fungsi mitokondria, pembangkit listrik sel. Efek perlindungan ini membuat meldonium menjadi cara yang menjanjikan untuk membantu otak mengatasi penurunan kadar oksigen yang tiba-tiba dan parah.

Mildronate meningkatkan fungsi kognitif dan mengurangi patologi amiloid

Pada model tikus penyakit Alzheimer, suntikan mildronate setiap hari meningkatkan daya ingat dan kemampuan belajar [37]. Tikus yang diobati dengan mildronate memiliki lebih sedikit endapan amiloid berbahaya di otak dan menunjukkan tanda-tanda bahwa sel-sel kekebalan otak mereka lebih aktif. Mildronate juga mengurangi aktivitas asetilkolinesterase, enzim yang memengaruhi komunikasi antara sel-sel saraf. Meskipun tidak mengubah beberapa penanda kesehatan sinapsis, perbaikan secara keseluruhan menunjukkan bahwa mildronate dapat membantu memperlambat atau mengurangi efek berbahaya dari penyakit Alzheimer.

Mildronate meningkatkan pemulihan fungsional

Dalam model tikus stroke, para peneliti menguji mildronate yang diberikan setelah penyumbatan sementara pada arteri serebral utama [38]. Meskipun mildronate tidak mengurangi area kerusakan otak, tikus yang menerima dosis harian (100 atau 200 mg/kg) selama 14 hari menunjukkan fungsi motorik dan keseimbangan yang lebih baik daripada tikus yang tidak diobati. Efeknya adalah mengubah cara otak menggunakan nutrisi tertentu, menurunkan kadar l-karnitin dan meningkatkan kadar GBB. Hal ini menunjukkan bahwa mildronate dapat membantu meningkatkan kemampuan fisik setelah stroke, meskipun tidak secara langsung mengurangi area yang rusak di otak.

Perbandingan efek perlindungan saraf dari mildronate dan L-karnitin

Para peneliti menyelidiki bagaimana mildronate dan l-karnitin dapat melindungi otak pada tikus dengan masalah memori yang berkaitan dengan usia atau penurunan mental yang disebabkan oleh peradangan [39]. L-karnitin membantu meningkatkan daya ingat pada tikus yang mengalami peradangan dan melindungi sel-sel otaknya dengan mengaktifkan sistem pertahanan alami (Nrf2). Namun, mildronate bekerja paling baik pada tikus yang lebih tua, di mana kehilangan memori lebih sulit untuk dipulihkan. Ini mengurangi stres berbahaya di otak dan meningkatkan keseimbangan energi tanpa bergantung pada Nrf2. Bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa l-karnitin mungkin lebih baik untuk masalah terkait peradangan jangka pendek, sementara mildronate dapat membantu dengan penurunan kognitif yang lebih persisten dan berkaitan dengan usia.

Mildronate meningkatkan pembelajaran, memori, dan plastisitas saraf

Dalam penelitian yang menggunakan tikus yang dilatih dalam tugas-tugas yang menguji pembelajaran dan memori, mildronate meningkatkan kinerja mereka, membuatnya lebih mudah untuk mengingat dan mempelajari informasi baru [40]. Ketika para peneliti melihat lebih dekat, mereka menemukan bahwa mildronate merangsang pertumbuhan sel-sel saraf baru di pusat memori otak (hippocampus) dan mengatur protein penting yang terkait dengan pembelajaran dan komunikasi antara sel-sel otak. Dengan meningkatkan penanda seperti GAP-43 (terkait dengan pertumbuhan saraf) dan mengatur sistem neurotransmitter utama, mildronate membantu mendukung kemampuan otak untuk beradaptasi dan menciptakan ingatan baru. Temuan ini menunjukkan bahwa mildronate mungkin berguna dalam mengobati masalah memori, termasuk yang terlihat dalam kondisi seperti demensia.

Mildronate melindungi dari gangguan memori dan disregulasi saraf

Tikus yang terpapar pada kondisi stres atau diobati dengan haloperidol menunjukkan masalah memori dan perubahan protein otak yang terkait dengan pembelajaran dan fungsi normal sel saraf [41]. Pengobatan dengan mildronate mencegah masalah ini. Di bawah tekanan, ini membantu mempertahankan tingkat normal protein penting seperti BDNF, yang mendukung pertumbuhan dan kelangsungan hidup saraf, dan memulihkan kinerja memori. Untuk masalah memori yang diinduksi haloperidol, mildronate mengembalikan tingkat normal BDNF dan AChE, melindungi sistem komunikasi otak. Dengan menormalkan sinyal otak ini, mildronate membantu tikus berpikir dan mengingat dengan lebih baik, menunjukkan bahwa hal itu dapat membantu melindungi otak dari obat-obatan tertentu atau situasi stres yang merusak memori.

Meldonium untuk kesehatan seksual

Dalam sebuah penelitian yang mengevaluasi efek meldonium pada kesehatan reproduksi pria, para peneliti memberikan 2,0 g meldonium per hari pada babi hutan selama 90 hari [42]. Dibandingkan dengan babi hutan yang tidak diobati, mereka yang menerima meldonium menunjukkan perilaku seksual yang lebih baik, yang dibuktikan dengan waktu reaksi yang lebih pendek sebelum ejakulasi. Selain itu, sperma mereka menunjukkan motilitas progresif yang lebih baik, yang menunjukkan kualitas air mani yang lebih baik. Penelitian lebih lanjut menunjukkan perubahan positif pada testis. Babi jantan yang dirawat memiliki epitel spermatogenik yang lebih tebal - yang menunjukkan jaringan penghasil sperma yang lebih sehat - dan peningkatan jumlah sel Leydig, yang menghasilkan testosteron. Sejalan dengan itu, tes darah mengonfirmasi kadar testosteron yang lebih tinggi pada babi hutan yang diobati dengan meldonium. Yang penting, meldonium tidak memiliki efek negatif pada penanda kimia darah umum seperti kreatinin, bilirubin, kolesterol, glukosa, AST, dan ALT, yang menunjukkan bahwa meldonium dapat ditoleransi dengan baik dalam jangka panjang. Hasil ini menunjukkan bahwa penggunaan meldonium dalam jangka panjang dapat meningkatkan kinerja seksual, kualitas semen dan kadar testosteron pada babi hutan tanpa mengorbankan kesehatan biokimiawi secara keseluruhan. Penelitian lebih lanjut dapat membantu untuk menentukan apakah meldonium dapat berfungsi sebagai agen yang berguna untuk meningkatkan kualitas air mani pada ternak.

Mulai dari meningkatkan kesehatan otak dan daya ingat hingga mendukung fungsi paru-paru di dataran tinggi dan bahkan meningkatkan kinerja reproduksi, meldonium menunjukkan potensi yang luas. Meskipun penelitian tambahan diperlukan untuk sepenuhnya memahami mekanismenya dan memastikan keamanan dan kemanjuran jangka panjangnya, temuan ini menyoroti kemampuan meldonium untuk memengaruhi proses biologis utama dan menawarkan peluang baru untuk meningkatkan kesehatan dan kinerja pada manusia dan hewan.

Profil farmakokinetik, keamanan, dan tolerabilitas meldonium

Meldonium (mildronate) telah menunjukkan profil farmakokinetik, keamanan, dan tolerabilitas yang secara umum baik pada sukarelawan sehat dan populasi pasien dalam berbagai penelitian [43, 44]. Penilaian farmakokinetik (PK) pada subjek yang sehat memberikan wawasan tentang penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya, sementara studi klinis pada pasien menunjukkan batas keamanannya yang baik ketika digunakan sebagai terapi tambahan untuk berbagai kondisi kardiovaskular dan metabolisme. Baik bentuk oral maupun intravena menunjukkan toleransi yang baik pada subjek yang sehat, dan studi pada pasien menunjukkan profil keamanan yang serupa dalam pengaturan terapi dunia nyata.

Farmakokinetik

Studi pada sukarelawan sehat menunjukkan bahwa farmakokinetik meldonium mungkin bergantung pada dosis dan menunjukkan sifat non-linear pada dosis tertentu. Zhang et al (2013) mempelajari dosis oral tunggal 250 hingga 1.500 mg mildronium dan melaporkan peningkatan yang bergantung pada dosis pada area di bawah kurva (AUC) dan konsentrasi plasma puncak (Cmax) [43]. Namun, waktu paruh (t1/2) dan volume distribusi (Vd/f) tampaknya bervariasi dengan dosis, yang menunjukkan kinetika non-linear pada tingkat dosis yang lebih tinggi. Dosis berulang (500 mg tiga kali sehari selama 13 hari) menyebabkan akumulasi, yang mencerminkan perlunya pemilihan dan pemantauan dosis yang cermat selama terapi jangka panjang. Demikian pula, sebuah studi tentang mildronate intravena (Zhao et al., 2016) menunjukkan farmakokinetik linier pada rentang dosis 250-750 mg, akumulasi minimal dengan dosis berulang dan ekskresi ginjal primer. Tidak ada perbedaan terkait gender yang signifikan yang diamati [44].

Toleransi dan keamanan

Dalam semua penelitian, meldonium secara konsisten menunjukkan profil keamanan yang baik. Tidak ada efek samping serius yang terjadi pada sukarelawan Cina yang sehat yang menerima dosis oral 250 hingga 1.500 mg (Zhang et al., 2013), dan obat tersebut umumnya dapat ditoleransi dengan baik [43]. Dosis intravena 250, 500 dan 750 mg (Zhao et al., 2016) juga menunjukkan tolerabilitas yang baik, tanpa perubahan signifikan pada tanda-tanda vital, hasil laboratorium atau elektrokardiogram, dan tidak ada efek samping yang serius [44].

Studi pada populasi pasien [43, 44] - mulai dari mereka yang menderita penyakit jantung iskemik hingga mereka yang menjalani rehabilitasi jantung setelah PCI - juga menyoroti profil keamanan meldonium yang ringan. Meskipun penelitian ini terutama berfokus pada kemanjuran, toleransi latihan dan peningkatan fungsi jantung, mereka secara konsisten melaporkan insiden efek samping yang rendah, yang memperkuat tolerabilitas obat. Tidak ada masalah keamanan obat yang serius, efek samping yang serius atau intoleransi yang didokumentasikan, bahkan pada pasien lanjut usia atau mereka yang memiliki penyakit kronis.

Dosis meldonium

Dosis Meldonium (mildronate) bervariasi tergantung pada kondisi yang sedang dirawat, kesehatan umum pasien dan rute pemberian yang dipilih. Meskipun rejimen dosis yang tepat harus selalu ditentukan oleh ahli kesehatan yang berkualifikasi, beberapa studi klinis dan praktik umum dapat memberikan panduan umum:

• Penyakit kardiovaskular (misalnya penyakit jantung iskemik, angina pektoris): Dosis biasanya berkisar antara 500 mg hingga 1000 mg per hari, sering kali dibagi menjadi dua dosis yang diminum secara oral. Dalam beberapa uji klinis, dosis 1000 mg per hari terbukti lebih efektif daripada dosis yang lebih rendah dalam meningkatkan toleransi olahraga dan mengurangi gejala angina. Mildronate juga digunakan secara intravena dalam kondisi tertentu, biasanya dengan total dosis harian yang sama (sekitar 500-1000 mg / hari).
• Gagal jantung kronis atau pemulihan setelah infark miokard:
  Penelitian telah menggunakan dosis 500-1000 mg setiap hari, diberikan secara oral atau intravena, untuk mendukung fungsi jantung, meningkatkan kapasitas latihan dan memfasilitasi pemulihan. Pemberian intravena biasanya diberikan untuk periode awal yang singkat (misalnya 10-14 hari), diikuti dengan dosis oral.
• Neuropati diabetes dan penyakit metabolik lainnya: Dosis harian sekitar 1.000 mg digunakan dalam kombinasi dengan terapi lain untuk meningkatkan fungsi saraf, mengurangi stres oksidatif, dan meningkatkan kontrol metabolisme.
• Meningkatkan kinerja dalam program rehabilitasi: Untuk pasien yang menjalani rehabilitasi jantung setelah prosedur seperti intervensi koroner perkutan (PCI), dosis meldonium 1.000 mg/hari telah dikombinasikan dengan program latihan terstruktur untuk memperpanjang durasi latihan, meningkatkan penyerapan oksigen, dan mendukung pemulihan secara keseluruhan.
• Penyesuaian dosis: Mildronate menunjukkan beberapa farmakokinetik yang bergantung pada dosis. Pada dosis yang lebih tinggi, ini mungkin menunjukkan perilaku non-linear dan terakumulasi dari waktu ke waktu. Oleh karena itu, penyesuaian dosis mungkin diperlukan tergantung pada respons dan tolerabilitas, dan dosis di atas 1.000 mg / hari lebih jarang digunakan dalam praktik klinis rutin karena telah menunjukkan manfaat yang berkurang dalam beberapa penelitian.

Dosis meldonium yang tepat harus dioptimalkan sesuai dengan kondisi masing-masing pasien, tujuan pengobatan, dan penilaian dokter. Pasien harus mengikuti rekomendasi dan panduan yang diberikan oleh tenaga kesehatan profesional mereka.

Berapa lama meldonium bertahan?

Waktu yang dibutuhkan meldonium (mildronate) untuk menunjukkan efek yang nyata dapat bervariasi, tergantung pada kondisi yang sedang dirawat dan pasien individu. Secara umum, meldonium bukanlah obat yang memberikan bantuan langsung; sebaliknya, secara bertahap meningkatkan keseimbangan energi sel dan fungsi kardiovaskular dari waktu ke waktu. Banyak studi klinis dan laporan pasien menunjukkan bahwa manfaatnya sering kali terlihat dalam beberapa minggu setelah penggunaan yang konsisten.

Sebagai contoh, dalam rehabilitasi jantung, pasien yang menerima meldonium bersama dengan terapi olahraga dapat mulai mengalami peningkatan toleransi olahraga, mengurangi kelelahan atau meningkatkan respons detak jantung setelah sekitar dua hingga empat minggu. Pada kasus angina stabil atau gagal jantung kronis, peningkatan yang nyata dalam kapasitas olahraga dan kualitas hidup juga dapat terlihat dalam jangka waktu yang sama. Penting untuk diingat bahwa respons setiap orang dapat berbeda-beda. Beberapa pasien mungkin merasakan manfaat yang tidak kentara dengan lebih cepat, sementara pasien lain mungkin memerlukan waktu lebih lama sebelum melihat perubahan yang signifikan.

Apakah legal untuk membeli meldonium?

Legalitas pembelian meldonium sangat bergantung pada negara dan tujuan penggunaannya:

• Ketersediaan berdasarkan negara: Di banyak negara Eropa Timur (misalnya Latvia, Lituania, dan Rusia), meldonium (dikenal dengan nama dagang Mildronate) disetujui sebagai obat resep untuk pengobatan penyakit jantung tertentu. Di wilayah ini, obat ini dapat dibeli secara legal di apotek dengan resep dokter.

Di luar area ini, meldonium tidak disetujui oleh badan pengawas utama seperti Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) atau Badan Obat-obatan Eropa (EMA). Akibatnya, meldonium tidak tersedia secara legal untuk dijual sebagai resep atau obat bebas di negara-negara seperti AS, Kanada, dan sebagian besar Eropa Barat.

• Gunakan dalam olahraga: Dalam kompetisi atletik, meldonium dilarang oleh Badan Anti-Doping Dunia (WADA). Atlet yang membeli dan menggunakan meldonium berisiko melanggar peraturan anti-doping dan dapat diskors atau dihukum.

Penafian

Artikel ini ditulis untuk tujuan pendidikan dan dimaksudkan untuk meningkatkan kesadaran akan substansi yang dibahas. Penting untuk dicatat bahwa artikel ini membahas tentang substansi secara umum - ini bukan deskripsi produk tertentu (reagen kimia). Kami tidak menyarankan penggunaan reagen kimia pada manusia - hal ini dilarang oleh hukum. Agar suatu produk dapat digunakan untuk pengobatan, produk tersebut harus terdaftar sebagai obat. Informasi yang terkandung dalam teks ini didasarkan pada penelitian ilmiah yang tersedia dan tidak dimaksudkan sebagai saran medis atau untuk mempromosikan pengobatan sendiri. Pembaca harus berkonsultasi dengan ahli kesehatan yang berkualifikasi untuk semua keputusan kesehatan dan pengobatan.

Referensi

1. Berlato, D.G. dan Bairros, A.V.D., 2020. meldonium: Aspek farmakologis, toksikologis dan analitis. Penelitian dan Penerapan Toksikologi, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Kardiologi. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars. (2013). Meldonium mengurangi peningkatan kadar trimetilamina N-oksida dalam plasma akibat diet, metabolit yang terkait dengan aterosklerosis. Jurnal Farmakologi Klinis, 53(10), 1095-1098. doi: 10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Kardiologi. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Kardiologi. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Normalisasi variabilitas denyut jantung oleh taurin dan kompleks meldonium pada pasien pasca infark dengan diabetes melitus tipe 2. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Kardiologi. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, dkk. Khasiat dan keamanan mildronate pada stroke iskemik akut: studi multisenter fase II secara acak, buta ganda, dan terkontrol secara aktif. Investigasi Obat Klinis. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, dkk. Pengobatan dengan mildronate mengubah konsentrasi γ-butyrobetaine dan l-karnitin pada sukarelawan yang sehat. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Moskow). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya efektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Penyakit serebrovaskular kronis dan perlindungan saraf: kemanjuran klinis meldonium (Mildronat)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Aktivitas antioksidan mildronata dan L-karnitin dalam pengobatan pasien dengan penyakit serebrovaskular]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [Penggunaan mindronate pada gagal jantung pada pasien dengan penyakit jantung iskemik]. Klin Med (Moskow). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiya ingibitorom beta-okisleniya zhirnykh kislot mildronatom dengan video monoterapi dan soshetaniya beta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh postinfarktnoĭ disfunktsiĭ levogo zheludochka [Penggunaan asam lemak beta-sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan atenolol pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri setelah infark miokard]. Kardiologi. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Studi eksperimental dan klinis tentang sirkulasi koroner setelah pemberian mildronate]. Kardiologi. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Berita Kedokteran Georgia. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [Penggunaan mildronate pada pasien dengan stenokard]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Berita Kedokteran Georgia. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Kardiologi. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. Mildronate melindungi mtDNA jantung dari toksisitas stres oksidatif yang disebabkan oleh olahraga yang melelahkan. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; Kelompok Studi MILSS I. Peningkatan toleransi olahraga yang bergantung pada dosis pada pasien dengan angina stabil yang diobati dengan mildronate: uji klinis 'MILSS I'. Medicina (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Kardiologi. 2019;59(7):26-30. diterbitkan 2019 Jul 19. doi: 10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Cetak IV. Kardiologi. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Kardiologi. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Komposisi Farmasi untuk Meningkatkan Kapasitas Kerja Fisik. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W, dkk. Meldonium Memperbaiki Cedera Paru-Paru yang Diinduksi Hipoksia dan Stres Oksidatif dengan Mengatur Glikolisis yang Dimediasi oleh Fosfofruktokinase Jenis Trombosit. Front Pharmacol. 2022;13:863451. diterbitkan 2022 Apr 5. doi: 10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F, dkk. Meldonium, sebagai agen pelindung saraf potensial, meningkatkan kelangsungan hidup neuron dengan melindungi mitokondria pada cedera reperfusi iskemia serebral. J Transl Med. 2024;22(1):771. diterbitkan 2024 Agustus 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, dkk. Meldonium memperbaiki disfungsi mitokondria pada penyakit Huntington dengan mengembalikan ekspresi reseptor γ koaktivator yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom 1α. J Cell Physiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W, dkk. Pengoptimal energi baru, meldonium, dengan cepat memulihkan cedera otak akut yang diinduksi hipoksia hipobarik dengan menargetkan fosfogliserat kinase 1. Sinyal Komunikasi Sel. 2024;22(1):383. diterbitkan 2024 Jul 29. doi: 10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronate meningkatkan fungsi kognitif dan mengurangi patologi amiloid-β pada tikus transgenik dengan penyakit Alzheimer. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, dkk. Pengobatan mildronate meningkatkan pemulihan fungsional setelah oklusi arteri serebral tengah pada tikus. Behav Brain Res. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Efek pelindung saraf dari mildronate dan L-karnitin pada parameter kognitif tikus yang menua dan tikus dengan peradangan yang diinduksi LPS. Metab Brain Dis. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, dkk. Mildronate meningkatkan pembelajaran / memori dan mengubah ekspresi protein hipokampus pada tikus terlatih. Farmakol Biokimia Perilaku. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Carnitine congener mildronate melindungi dari gangguan memori dan ekspresi protein otak yang diinduksi oleh stres dan haloperidol pada tikus. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, dkk. Efek meldonium pada kinerja seksual, motilitas sperma, morfologi testis, dan penanda biokimia darah pada babi hutan. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Sifat farmakokinetik nonlinier dari kapsul mildronate: studi acak, label terbuka, dosis tunggal dan ganda pada sukarelawan sehat. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, dkk. Studi Farmakokinetik, Keamanan, dan Toleransi Dosis Tunggal dan Dosis Ganda Injeksi Mildronate pada Subjek Cina yang Sehat Farmakokinetik Injeksi Mildronate. Reserse Narkoba (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/